TNIK

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。药融云数据（www.pharnexcloud.com）监测显示：2024年3月27日，英矽智能 / InSilico Medicine  (简称“英矽智能”)向中国香港港交所递交招股书。截至2024年3月19日，英矽智能拥有涵盖纤维化、肿瘤学、免疫学及其他治疗领域的15款候选药物管线，其中六种已取得进行临床试验的IND批准。自主研发的核心产品ISM001-055是一种小分子候选药物，主要通过抑制TRAF2和NCK相互作用蛋白激酶(TNIK，一种新发现的抗纤维化靶点)来治疗纤维化相关适应症。（英矽智能Nature子刊发表论文，揭示创新TNIK抑制剂研发历程）药物发现,管线开发服务 和 软件解决方案服务 业绩分布2022年和2023年，英矽智能营业收入别3014.7万、5118.0万美元（约合3.69亿元人民币），相应的研发开支为7817.5万、9734.1万美元，净亏损分别为2.22亿、2.12亿美元，相应的经调整净亏损分别为7080.4万、6736.1万美元。（关联阅读：超5亿美元！英矽智能与美纳里尼达成临床前AI药物独家授权；达成合作里程碑，英矽智能与复星医药战略合作开发的抗肿瘤候选药物获批临床）附，英矽智能招股书PDF/PPT下载⬇️链接：https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106323/documents/sehk24032702891_c.pdf本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐版权声明：本文转自药融投资，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  8月 • NDC2024生物医药创新博览会  关键词：  抗体、多肽、核酸、核药，XDC、小分子、注册、临床、CMC（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

过去几年，人工智能（AI）技术日新月异，从轰动生物医药圈的AlphaFold、RoseTTAFold，到掀起生成式浪潮的ChatGPT、Sora，再到层出不穷的各类大模型……全球产业界掀起了前所未有的AI革命。火热的生成式AI技术在冲击着各行各业的同时，也在赋能千行百业。其中，生成式AI在创新药研发赛道的应用备受瞩目。近日，英矽智能在Nature Biotechnology（IF=46.9）发表了最新论文，首次揭秘了其首款由生成式AI发现和设计的TNIK抑制剂从人工智能算法开发到II期临床试验的研发历程，并披露了该候选药物在临床前实验和临床试验中的数据和表现。有意思的是，该论文附带了一款独有的论文解读工具PaperGPT，可以回答任何与论文相关的问题。PaperGPT：一款基于大模型的创新工具PaperGPT的概念源自于Alex Zhavoronkov（英矽智能创始人兼首席执行官）向审稿人展示论文的创新方法，即利用基于大语言模型的网络聊天工具，将论文正文、论文补充材料和其他相关论文作为回复的素材来源。在论文被接收后，英矽智能决定将PaperGPT工具向更广泛的学术界和产业界开放，使公众可以从不同角度出发更好地理解和探讨这篇论文。PaperGPT首页（来源：https://papers.insilicogpt.com/）PaperGPT建立在新一代大语言模型ChatGPT-4 Turbo和英矽智能专有大语言模型基础之上。虽然当前的PaperGPT以回答这篇论文相关问题为主，不过英矽智能正在使用既往发表的论文作为数据源来训练PaperGPT，使它能够更好地理解、总结并检索关键信息，回答与英矽智能所有发表刊物相关的问题。经过训练，PaperGPT可以回答包括上述论文在内的共200多篇同行评议论文，以及英矽智能Pharma.AI平台的相关问题。PaperGPT回答该论文的意义（来源：PaperGPT）据悉，论文上线后仅三个工作日，PaperGPT已经回答了250多个问题。来自用户的提问及反馈，也将帮助更进一步完善PaperGPT。揭秘首款first-in-class生成式AI药物研发历程如果说PaperGPT是这篇最新论文伴生的惊喜，那论文的重点——TNIK项目则是英矽智能给AI制药产业加码的“一份信心”。TNIK项目始于2019年，彼时英矽智能选择了与衰老密切相关的纤维化作为研究重心，并使用PandaOmics找到了一个潜在first-in-class靶点TNIK；2020-2021年，通过Chemistry42生成了一系列小分子化合物后，进行了体外活性测试、体内药效测试、临床前的安全性和毒理测试等实验，只用了18个月就完成了从靶点发现到确定临床候选化合物的过程；随后启动了0期临床试验，以观察其药代动力学（PK）属性；接下来分别在新西兰（2021年）和中国（2022年）启动了临床I期试验；2023年，启动中国和美国的临床II期试验，首次开启AI药物在患者群体中的关键临床验证。TNIK项目研发流程（来源：英矽智能）从衰老出发，选中潜在first-in-class靶点具体来看，项目之初，研究人员选择了与衰老密切相关的纤维化，使用组织纤维化相关组学和临床数据集训练其靶点发现引擎PandaOmics，通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建等过程，提名了潜在靶点列表。除组学数据外，PandaOmics还通过自然语言处理（NLP）模型分析了涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的数百万个文本文件，进一步评估潜在靶点的新颖性以及与疾病的关联性，最终确定TNIK为最有潜力的抗纤维化靶点。值得注意的是，先前研究曾揭示TNIK与多种纤维化驱动生物通路的间接关联，但从未提出将其作为特发性肺纤维化（IPF）治疗靶点，因此TNIK是一个潜在first-in-class靶点。图1. AI助力靶点发现（来源：Nature Biotechnology）生成化学引擎Chemistry42快速确定PCC研究人员利用生成化学引擎Chemistry42针对靶点蛋白质结构和相关分子结构进行分析，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略，生成了虚拟化合物库。在此基础上，Chemistry42平台根据化合物的合成难度、新颖性和药物化学性质等特征，辅助研究人员选择有潜力的化合物进行合成测试，再通过接收专业反馈优化生成结果，得到性质更优秀的候选化合物进行下一轮合成测试，如此反复。体外测试得到了一系列具有纳米级结合亲和力的TNIK抑制剂。接下来团队进一步优化先导化合物的溶解度、ADME特性等性质，在降低毒性的同时保留其强大的亲和力，最终得到了候选分子INS018_055（WO2022179528A1）。实验结果显示，INS018_055能减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化，且INS018_055减少了小鼠脂多糖诱导的肺部炎症。图2. 在小鼠肺部疾病模型中治疗作用（来源：Nature Biotechnology）与此同时，英矽智能还启动了INS018_055雾化吸入制剂的开发干预措施，通过直接靶向肺部（即特发性肺纤维化的病灶），实现降低起效剂量、减低毒副作用等效果。在大鼠博来霉素诱导的肺纤维化模型中，测试结果显示，INS018_055治疗显著抑制肺纤维化和炎症。基于上述研究结果，INS018_055于2021年2月被提名为临床前候选化合物。图3. INS018_055剂对大鼠肺纤维化模型的影响（来源：Nature Biotechnology）考虑到其他纤维化驱动器官病理的疾病中缺乏有效药物，研究人员又测试了INS018_055在肾纤维化中的作用。结果显示，INS018_055在近端肾小管细胞系HK-2中的CC50比其抑制α-SMA的IC50高300倍，表明其具有抗纤维化功能。体内实验中，使用INS018_055和ALK5抑制剂SB525334处理的动物与对照小鼠相比，纤维化程度降低。接下来，研究人员测试了其在正常的人真皮成纤维细胞（NHDF）细胞系中的活性，以及皮肤纤维化模型中的效果，结果显示INS018_055处理的动物胶原蛋白和羟脯氨酸水平显著降低。这一研究结果进一步验证了INS018_055靶向TNIK的泛纤维化抑制能力，为IPF之外的纤维化相关疾病提供了有潜力的新颖疗法选择。首个进入II期临床的生成式AI药物临床试验方面，研究人员首先在澳大利亚的健康受试者中开展了一项0期单微剂量研究，以评估INS018_055的PK性质，数据显示静脉给药100µg时具有良好的耐受性。随后又分别在新西兰（NCT05154240）和中国（CTR20221542）启动了I期临床试验，分别对78名和48名健康志愿者中INS018_055的安全性和耐受性（主要目标）以及PK性质（次要目标）进行评估。研究（NCT05154240）数据表明，INS018_055在健康受试者中表现出良好的PK特征，给药7天后未发现明显蓄积，与此前临床前模型的预测结果一致。此外，INS018_055显示出良好的安全性和耐受性，研究期间并未产生死亡或严重不良事件（SAE）报告，支持后续II期临床试验开展。图4. INS018_055临床I期试验的药代动力学分析（来源：Nature Biotechnology）目前INS018_055治疗IPF的两项随机、双盲、安慰剂对照IIa期临床试验正在中美两地同时进行，旨在评估候选药物的安全性、耐受性、药代动力学特征，还将评估其针对IPF患者肺功能的初步疗效。INS018_055的持续进展有望为全球500万罹患这种致命疾病的患者带来希望。对英矽智能来说，INS018_055是首个推到II期临床试验的药物，也是全球首个到达II期临床试验的、由AI赋能靶点发现和分子设计的在研药物。INS018_055项目不仅验证了Pharma.AI平台的药物研发能力，且开创了生成式AI加速发现创新药物的先例。全球范围来看，AI开发的新靶点/新化合物中，处于临床II期的INS018_055是进展最快的项目之一。一定程度上来讲，走在行业前沿的英矽智能已经成为了全球AI制药产业的风向标。INS018_055的数据显示出AI驱动的药物发现方法的降本增效优势，提振了市场对AI制药赛道的信心。生成式AI“超前布局者”作为全球第一家将生成式AI技术应用于药物研发领域的公司，英矽智能一直是生成式AI的超前布局者。2016年，Alex Zhavoronkov博士在同行评审期刊上全球范围内首次阐述了使用生成式AI设计新型分子的概念。之后，以生成张量增强学习（GENTRL）为核心，英矽智能基于生成式人工智能开发了多种周边算法，并提交了超过250项专利申请，均集成在可商业化的一体化人工智能药物发现平台Pharma.AI中。AI药物发现平台Pharma.AI（来源：英矽智能）作为先进的生成式AI工具，横跨生物学、化学和临床医学的Pharma.AI平台正在助力创新药研发的产业变革。除本次论文的重点INS018_055之外，在Pharma.AI的支持下，英矽智能已搭建涵盖30余条管线的多元化疗法组合，提名18款临床前候选化合物，并将其中6个领先项目推进到临床阶段。值得一提的是，除了针对纤维化、肿瘤、免疫、老龄化相关疾病等多个领域开发创新疗法，英矽智能还将AI技术的应用拓展到了再生农业、可持续化学等领域，先后与先正达集团（利用AI技术探索用于可持续再生农业的新型分子，开发创新、有效、无毒副作用的除草剂等农业植保解决方案）、沙特阿美（利用AI技术研发可持续化学试剂，用于升级碳捕获技术，支持沙特阿美碳中和目标）达成了合作。上周，英伟达创始人黄仁勋在GTC 2024大会发表了以《见证AI的变革时刻》为主题的演讲。短短几年，AI革命以前所未有的速度席卷包括生物医药在内的各行各业。各种创新应用和创业公司陆续诞生，一个全新的AI+时代已经来临。我们期待随着越来越诸如INS018_055的项目落地，AI技术将给全球制药产业带来更大的想象空间。参考资料：Feng Ren et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nature Biotechnology (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

最近，InSilico Medicine在nature biotechnology发表文章《A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models》，介绍其核心产品TNIK的抑制剂INS018_055的靶点发现、分子生成和临床1期试验结果。笔者此前已在《InSilico Medicine的核心产品ISM001-055长啥样？》介绍过类似的内容，重复的内容就不介绍了。本文主要介绍PandaOmics平台的靶点预测原理以及对INS018_055的分子来源分析。PandaOmics靶点发现平台纳入了源自IPF患者组织样本的多组学数据集列表，作为计算流程的基础。该pipeline结合了几种不同但互补的计算方法，所有这些方法在输出方面都很相似（基因的排名列表，按最有前途的靶标排序），但在输入数据方面有所不同。除了多组学数据集之外，还包括依赖于生物网络分析和来自科学文献的文本数据以及节点度偏差控制的方法。Insilico使用某个时间点之前发布的数据来训练计算模型，并通过模型预测该时间点之后成为热点靶标的能力来验证模型输出。为了生成纤维化的潜在靶标，将“蛋白质和受体激酶”场景应用于纤维化相关数据集，包括反映疾病机制的网络组成部分以及基于转录因子富集的因果推断的分数。在下游处理步骤中启用了蛋白质类别（仅限蛋白质和受体激酶）、新颖性和小分子成药性过滤器。TNIK在候选靶标中排名第一，具有相对较高的网络邻居、因果推理、通路、相互作用组群落、表达、异质图行走和矩阵分解得分值（图1）。TNIK与纤维化驱动途径相关，包括WNT、TGF-β、Hippo、 JNK和NF-κB信号传导。然而，TNIK尚未被研究作为IPF的治疗靶点。接下来对PandaOmics分数进行了透明度分析。相互作用组群透明度显示，TNIK抑制与已知对纤维化进展重要的多种生物过程有关，例如粘着斑信号传导、肌成纤维细胞分化和间充质细胞迁移。因果推理透明性表明，TNIK与IPF相关基因紧密相连，包括TGFB1、FGR、FLT1、KDR等。最后，使用AI驱动的从头通路重建工具，证明TNIK激活先前描述的与IPF相关的通路。这些基因集受到下游转录因子的调节，包括TCF-LEF、SMAD、NF-κB和TEAD家族。INS018_055怎么来的？笔者此前的文章《InSilico Medicine的核心产品ISM001-055长啥样？》介绍了INS018_055的潜在专利和结构，和文章公开的结果与笔者猜测的其中一个结构很接近（只相差了一个杂环氮原子）。Insilico在论文中提到了AI驱动的平台被配置为产生能够与TNIK铰链区的Cys108-NH形成氢键的小分子结构。除了活性位点之外，靶向不太保守的相邻变构袋（例如靠近gatekeeper的疏水后腔）可以实现更好的选择性。因此，应用额外的疏水药效团点来优先考虑具有疏水功能的结构，以深度占据由Met105、Leu73、Leu103、Ala52和Val104形成的后腔。结合模式显示，INS018_055的羧基氧与铰链区内的Cys108-NH形成氢键。酰胺NH和近端咪唑中的氮之间的分子内氢键稳定了平面构象。此外，该咪唑的NH可以与Met105的侧链形成氢键（NH和硫的距离约3.2 Å）。第二个咪唑将对氟苯基投射到后袋中，并将异丙基朝向Asn158和Gln157中。对氟苯基不仅正确地容纳在后腔内，而且与Met105的C-S-C共面（从S到环最近的C的距离为3.8 Å）。论文中还对比了已有共晶结构的TNIK抑制剂NCB-0846、compound 9和INS018_055的结合模式，可以明显发现INS018_055与TNIK的相互作用更强，试验测得的Kd值也证明了AI设计的成功。笔者对比了compound 9和INS018_055的结构，除了对氟苯基，其它片段显然对应着同一个药效团。这也算是解答了笔者心中的疑惑，因为此前笔者在文章《InSilico Medicine的核心产品ISM001-055长啥样？》中并没有在报道过的TNIK抑制剂中找到与INS018_055相似性较高的分子，现在有种恍然大悟的感觉。笔者相信这个级别的分子设计完全有可能是AI设计的，目前部分基于结构的分子生成模型是能达到这种效果的。