Rusfertide

对于铁（Fe）水平较高的个体，密切监测其症状并在必要时寻求医疗救治至关重要。本文综述简要但富有价值地概述了如何利用白介素（IL）管理炎症并激活免疫细胞，以及IL与血管紧张素转换酶2（ACE2）、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）和FURIN蛋白酶之间的相互作用。文章还探讨了药物作为抗COVID-19药物在铁过载患者中的治疗潜力，为有效治疗SARS-CoV-2提供了新途径。文献检索主要针对经同行评审的英文文献，包括临床试验和科学综述。研究汇编了1983年至2025年间发表的成果，来源包括参考文献列表及不同电子数据库。IL对控制炎症和激活免疫细胞至关重要，在协调机体对感染和疾病的免疫应答中发挥关键作用。在SARS-CoV-2感染患者中，通过药理学手段经由ACE2、TMPRSS2或FURIN调节铁水平，可能是控制该病毒的适宜治疗策略。细胞因子信号（IL-1至IL-6）、由铁调素–膜铁转运蛋白轴（hepcidin–ferroportin axis）调控的铁代谢、免疫检查点通路（PD-1/PD-L1）以及病毒进入因子（ACE2、TMPRSS2和FURIN）在COVID-19免疫病理学中错综复杂地相互作用，这为理解导致疾病进展的复杂机制及确定可能的治疗靶点提供了概念框架。## 主体内容总结**1 引言**研究提出假设：铁过载通过扰乱免疫应答（尤其是经IL介导的炎症增强）以及改变ACE2、TMPRSS2和FURIN蛋白酶等关键病毒进入蛋白的活性，加重COVID-19的严重程度。因此，治疗性调节铁稳态并靶向调控上述分子通路，可能减轻疾病严重程度、改善SARS-CoV-2患者的临床结局。新近证据表明，COVID-19免疫病理学源于炎性细胞因子、铁代谢、免疫检查点调控与病毒进入机制之间的复杂互作。感染期间免疫检查点分子上调导致T细胞活性下降和细胞因子谱改变，与细胞因子驱动的炎症及铁介导的氧化损伤共同影响疾病严重性。IL-1至IL-6等促炎细胞因子在激活免疫系统的同时，还经hepcidin–ferroportin轴调控铁稳态；PD-1/PD-L1则同时影响细胞因子应答与T细胞活性。在HIV、乙型肝炎和丙型肝炎等慢性病毒感染中，耗竭T细胞表达更多PD-1，损害效应功能并改变细胞因子产生。免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中成效显著，但其在病毒感染中的应用仍存争议且伴随风险：阻断检查点或可增强病毒清除并恢复抗病毒T细胞活性，但也可能加剧炎症和免疫介导的组织损伤。有证据提示，SARS-CoV-2感染中持续的PD-1/PD-L1信号可能与T细胞功能障碍及失衡的细胞因子环境相关，从而加重病情。阻断PD-1/PD-L1通路可通过调节细胞因子谱和恢复T细胞功能改善病毒清除。上述通路共同影响病毒进入受体ACE2、TMPRSS2和FURIN的表达与功能。该整合框架突出了理论、临床前或临床层面的建议治疗策略，为审视疾病进展提供了综合视角。**2 铁代谢在COVID-19发病机制中的作用**COVID-19被世界卫生组织（WHO）宣布为全球大流行病，其后三年间直接导致全球约七百万人死亡。症状轻重不一，铁水平正常者的症状可能与流感相似；而血色病等铁水平升高者的症状可能更严重、更持久。关注变异株可经污染表面、呼吸道飞沫和密切接触传播，常见症状包括咳嗽、发热、味觉丧失（ageusia）和嗅觉丧失（anosmia），较少见的有头痛、流涕、咽痛、肌肉酸痛、腹泻和眼部刺激。感染累及下呼吸道支气管与肺泡上皮时以咳嗽和发热为主，部分患者在症状出现约一周后出现肺炎和呼吸困难等严重表现。铁过载者因体内炎症和氧化应激增强，可能经历从轻到重的多种症状；高铁水平可通过诱发炎症加重COVID-19，铁失调亦被视为长期COVID的潜在 contributing 因素。铁过载的不良后果包括地中海贫血、贫血、癌症、神经系统疾病、糖尿病和长期COVID-19，以及铁代谢不良、铁死亡（ferroptosis）、活性氧（ROS）诱导的氧化损伤和COVID-19严重程度增加。肝、心和内分泌器官中过量铁沉积促进ROS产生，导致氧化应激、细胞损伤和渐进性器官功能障碍。重症COVID-19中，游离未结合铁可能是炎症和高凝状态的促进因素；凝血状态增强、血红蛋白损伤、细胞因子风暴以及铁过载和铁稳态失调均为其标志。冠状病毒含核衣壳、跨膜、包膜和刺突糖蛋白四种主要结构蛋白及非结构蛋白。病毒经两条途径入胞：pH非依赖途径为病毒包膜与宿主细胞膜融合并转移基因组；pH依赖途径经细胞内吞机制，在内体中酸性pH促进病毒颗粒与内体膜融合，释放基因组组分至胞质进行复制。维持适当铁水平对心血管健康和整体免疫功能至关重要。SARS-CoV-2感染早期铁水平及机体铁调节即被扰乱且恢复缓慢，尤见于后续出现长期COVID症状者。体内铁过载可源于膳食失衡、hepcidin通路激活或锌（Zn）缺乏。由于人类及哺乳动物无法直接排出过量铁，铁稳态在吸收、利用和回收环节受到调控；铁回收提供红细胞生成每日所需铁的90–95%，是重要铁来源，机体经汗液、胃肠分泌、毛发和皮肤脱屑丢失的铁极少（男性约每日1 mg，妊娠、哺乳或月经期女性略高）。hepcidin是铁从肠上皮细胞、巨噬细胞或肝细胞转运至循环的主要抑制物，通过与ferroportin胞外域结合使其内化降解，阻断铁外排，肠上皮细胞死亡后受阻的铁最终随粪便排出。此外，感染者多种铁循环通路发生改变并伴血清铁蛋白升高。铁过载者免疫功能可能受损，对重症SARS-CoV-2感染更易感；铁过载疾病可能因铁增强病毒复制和加剧炎症而与更差结局相关。细胞和组织高铁被认为源于锌缺乏，因铁与锌竞争吸收途径；有意识地调整食物、药物和膳食中的铁/锌比例可能有助于减轻铁的抑锌效应。锌为健康免疫所必需，缺乏者多种感染风险更高；逾300种酶需锌发挥功能，锌可维持蛋白稳定性和结构，锌耗竭则导致促炎细胞因子失调。pH 3–4为Fenton反应最适范围，可使铁形成不溶性氢氧化铁并产生有害ROS。SARS-CoV-2患者铁水平升高经促进氧化应激和炎症而增强IL，导致更严重的细胞因子风暴。此时胃肠去污或治疗性放血 unlikely 适用；相应地，铁升高可能促进SARS-CoV-2快速增殖，使重症监护患者多于铁水平正常者。相反，乳铁蛋白（lactoferrin）、去铁胺（deferoxamine）、地拉罗司（deferasirox）或去铁酮（deferiprone）等铁螯合剂可能作为SARS-CoV-2患者的高度有益治疗选择。乳铁蛋白通过直接细胞损伤和铁螯合两种主要机制抗微生物；去铁胺可螯合hemostasin、铁蛋白、非转铁蛋白结合铁（游离铁）及铁蛋白与转铁蛋白之间的转运铁（不稳定螯合铁池）；地拉罗司对三价铁（ferric）有强亲和力，以2:1比例结合形成稳定复合物经肾排出；去铁酮经铁螯合与过量三价铁形成稳定的中性3:1复合物，主要经尿排出。**3 COVID-19中的细胞因子信号通路**本部分仅讨论对炎症和免疫应答至关重要的IL-1至IL-6。IL-6和IL-1β已成为疾病严重程度和铁代谢失调的重要介质。重症COVID-19的细胞因子风暴主要由IL-6引起，其还促进急性期反应和全身炎症；肝脏合成铁稳态主调控因子hepcidin导致功能性铁过载和低铁血症，进而减少肠道铁吸收并将铁隔离于巨噬细胞内。IL-1β在SARS-CoV-2感染期间升高，参与炎症环境并可触发JAK/STAT3通路增强hepcidin产生。hepcidin升高通过阻止正常铁回收和促进网状内皮细胞铁潴留而加剧氧化应激和组织损伤。IL-6和IL-1β除介导过度炎症外，还可引起铁代谢改变，通过增加氧化损伤和调整免疫应答而恶化结局；理解其双重功能有助于发现同时减轻铁失调与细胞因子风暴的治疗靶点。针对特定细胞因子的靶向治疗可预防细胞因子风暴及其有害效应。疫情早期对抗病毒候选药物（HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦）的临床研究结果很不理想；氯喹和羟氯喹有害并增加死亡或心律失常风险。IL通过激活和动员免疫细胞对抗病毒，在SARS-CoV-2感染免疫应答中起关键作用；IL信号失调可导致过度炎症和组织损伤。过度IL活性可致严重炎症和组织损伤即细胞因子风暴。探索IL靶向药物与现有SARS-CoV-2治疗的潜在整合，可能是减轻细胞因子风暴相关效应的有前景策略，地塞米松（dexamethasone）在此方面可为重症病例提供更全面的治疗。ACE2活性升高与SARS-CoV-2易感性增加相关，可能解释部分患者症状更重。近期实验研究显示氧化应激通路和铁反应元件在调控ACE2表达中的关键作用，揭示了铁过载与SARS-CoV-2易感性之间的分子联系。铁过载引起的细胞内不稳定铁增加经Fenton化学催化ROS产生；ROS升高激活核因子κB（NF-κB）和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）等氧化还原敏感转录因子。多种转录因子直接或间接调控ACE2表达，例如铁蓄积所致氧化应激和细胞缺氧时HIF-1α可结合ACE2启动子区缺氧反应元件而增加转录；铁调节蛋白（IRP1和IRP2）结合mRNA上的铁反应元件（IREs）可影响铁代谢及ACE2调控相关转录本的稳定性和翻译。铁螯合或抗氧化处理降低ROS并下调ACE2表达的实验模型支持铁诱导氧化应激参与ACE2调控。该化学级联提示铁过量可能通过上调ACE2增加细胞对SARS-CoV-2的易感性，加剧病毒进入和疾病严重程度。抑制ACE2（SARS-CoV-2刺突蛋白的宿主细胞受体）可阻止病毒入胞；用小分子抑制剂或单克隆抗体等特异性阻断剂阻断刺突蛋白与ACE2受体互作亦可阻止入胞。此外，抑制病毒RNA聚合酶的核苷酸类似物瑞德西韦（remdesivir）可改变ACE2活性；鼻喷剂氮卓斯汀（azelastine）已显示可降低确诊患者病毒载量，可能通过干扰病毒过程及改变ACE2表达实现。法匹拉韦（favipiravir）疗效较低且副作用较多，瑞德西韦虽有潜在获益但死亡率高于对照组。因此瑞德西韦与氮卓斯汀鼻喷剂或可通过改变ACE2活性提供靶向治疗潜力。目前关于铁直接调控TMPRSS2和FURIN表达或活性的证据很少且相互矛盾；但铁过量已知可引起氧化应激及全身和细胞炎症，可能间接影响这些蛋白酶的调控。铁过量触发的促炎细胞因子和氧化应激相关信号通路可能改变对SARS-CoV-2刺突蛋白 priming 和病毒进入至关重要的TMPRSS2和FURIN的表达模式或酶活性。TMPRSS2活性增加与流感、冠状病毒等病毒感染易感性升高相关，使其成为抗病毒治疗的潜在靶点。表达TMPRSS2的细胞允许SARS-CoV-2快速进入，缺乏时病毒倾向于利用较慢的内体途径。临床前研究提示MM3122等新药及卡莫司他甲磺酸盐（camostat mesylate）等TMPRSS2抑制剂的新进展可降低病毒载量；阻断TMPRSS2可阻止病毒入胞。宿主酶furin切割刺突蛋白上的furin切割位点使SARS-CoV-2更易进入宿主细胞；FURIN活性升高与多种健康问题相关，该蛋白酶对激活肿瘤生长和侵袭相关蛋白至关重要。底物类似物furin抑制剂MI-1851通过抑制刺突蛋白切割而对病毒在宿主细胞内的复制产生强抗病毒效应，限制病毒感染新细胞和内部扩散的能力。Zaragoza-Huesca等发现的kukoamine A、zeaxanthin和Clexane等新型furin抑制剂可增强furin抑制剂decanoyl-RVKR-chloromethylketone（CMK）阻止S蛋白蛋白水解的效力，而后者对阻断SARS-CoV-2细胞感染至关重要。CMK不可逆抑制前蛋白转化酶（尤其furin），与活性位点共价结合并与丝氨酸残基形成半缩酮中间体，从而阻止病毒蛋白和Notch1等靶蛋白切割。hepcidin–ferroportin轴紧密调控铁稳态，hepcidin结合ferroportin致其内化和降解，减少细胞铁外排。细胞内铁升高可调节ACE2等重要SARS-CoV-2进入因子的表达，并增加氧化应激和炎症信号；近期研究显示铁过量经氧化还原敏感信号通路使肺上皮细胞ACE2表达增加；TMPRSS2和FURIN的活性可能受铁诱导氧化应激影响，但确切分子联系仍在阐明中。理解IL与ACE2、TMPRSS2和FURIN各自互作以调控免疫应答和炎症（尤其在铁升高时）对认识SARS-CoV-2等疾病十分必要。据此，研究提出连接细胞因子信号（IL-1至IL-6）、经hepcidin–ferroportin轴的铁代谢和免疫检查点通路（PD-1/PD-L1）的整合框架，以全面概述驱动SARS-CoV-2发病机制的免疫代谢互作并为治疗靶点和干预提供信息。**4 方法：系统性文献检索**为查找铁过载及其与COVID-19和相关炎症反应关联的相关研究，进行了全面文献综述。检索PubMed和Scopus电子数据库至既定截止日期；尽管SARS-CoV-2新近出现，仍纳入1983年以来的早期研究以提供炎症和铁代谢的基础知识。检索策略结合关键词和医学主题词（MeSH），如"Fe overload""COVID-19""SARS-CoV-2"和"inflammation"，并使用布尔运算符（AND、OR）。仅纳入英文文献。纳入标准为经同行评审的原创研究、综述和临床研究，且探讨铁代谢或铁过载与COVID-19或SARS-CoV-2感染及相关炎症过程的关系；排除标准包括非英文文献、无全文的会议摘要、社论及与指定主题无关的研究。筛选过程遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）标准，去除重复后由两名独立评审者核查标题和摘要，获取潜在合格研究的全文并依纳入排除标准评估，分歧经第三名评审者协商解决。采用标准化表格提取数据以记录重要研究特征和结论，并根据研究设计使用相应评估工具评价纳入研究质量。该方法学流程保证了现有知识综合的全面、透明与客观。**5 局限性讨论**本研究存在若干局限：纳入研究在研究本身、患者人口学、治疗方法和结局指标方面差异较大，可能影响结果的一致性和可推广性；其次，现有证据缺乏足够大规模随机临床研究以确证所讨论药物和疗法的安全性和有效性；需更多设计严谨、把握度充分的研究加以验证和拓展。**IL-1**IL-1是首个被发现的白介素，作为参与抗微生物先天免疫及感染和无菌条件下组织损伤的强效促炎多功能分子，在免疫调节中作用关键。IL-1通过激活免疫细胞和协调感染应答在炎症和病原防御中起核心作用，并可诱导肌动蛋白束抑制SARS-CoV-2诱导的膜融合，从而限制病毒传播。尽管曾尝试给患者施用IL-1以增强骨髓功能，但出现发热、食欲减退、乏力、肌肉关节痛、睡眠障碍、低血压和胃肠问题等严重副作用。欧洲药品管理局建议需要额外供氧且可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）≥6 ng/mL、存在严重呼吸衰竭风险的肺炎成人使用重组人IL-1受体拮抗剂anakinra治疗COVID-19。IL-1失调可致慢性炎症性疾病和自身免疫病，使其成为管理自身免疫病和慢性炎症性疾病的靶点。在SARS-CoV-2背景下，IL-1水平与过度免疫应答所致组织损伤和器官衰竭相关，是疾病严重程度的关键指标；监测IL-1水平有助于确定可从anakinra等靶向抗炎治疗中获益的重症患者。不良临床结局源于SARS-CoV-2感染引发不受控的核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin结构域包含3（NLRP3）炎症小体激活和IL-1β过量产生的恶性循环。因此，预期SARS-CoV-2感染期间IL-1与过度铁过载经NLRP3炎症小体的互作可致组织损伤和炎症加剧。病毒激活NF-κB信号通路，该通路已被证明是感染诱导大量促炎应答的主要途径。极重症患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平显著升高；高铁水平经TNF-α和IL-1激活NF-κB，产生促炎细胞因子。肝脏响应炎症和铁升高产生肽类激素hepcidin；意大利和中国发表的研究显示hepcidin水平与死亡率和疾病严重程度强相关。hepcidin过表达和铁过载与COVID-19感染相关，可能作为潜在治疗靶点。抗TNF生物制剂adalimumab和infliximab用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性疾病，因此可能提供针对SARS-CoV-2的靶向治疗可能。铁失调可致IκBα丢失，是COVID-19的复杂因素，其中hepcidin升高导致免疫应答可用铁减少；COVID-19已知可升高hepcidin、降低铁可用性，使NF-κB得以进入细胞核促进促炎细胞因子合成。与IκBα丢失相关的NF-κB通路可能为靶向治疗提供潜力，如蛋白酶体抑制剂或抗炎药（bortezomib、carfilzomib和epoxomycin）。bortezomib通过阻断细胞内降解多余蛋白的蛋白酶体复合物发挥作用；carfilzomib通过与20S蛋白酶体含N端苏氨酸的活性位点共价不可逆结合而阻止蛋白酶体介导的蛋白水解，导致多泛素化蛋白蓄积，引起细胞周期停滞、凋亡和抑制肿瘤生长；epoxomicin通过永久阻断蛋白酶体发挥作用。**IL-1与ACE2**ACE2（病毒进入相关受体）与IL-1的关系对COVID-19有重要意义。已确定SARS-CoV-2刺突蛋白第116–119位氨基酸对结合ACE2受体至关重要，这是病毒进入宿主细胞的关键步骤，该区域突变可能影响病毒在人体内感染和增殖能力。IL-1可经NF-κB通路激活ACE2表达，影响免疫应答和炎症；IL-1β诱导NF-κB转录ACE2所致的ACE2动态上调，是巨噬细胞对SARS-CoV-2感染易感性增加的重要机制。IL-1与ACE2协同通过促进细胞因子产生和炎症而增强SARS-CoV-2感染，导致疾病标志性症状，该互作还可影响COVID-19症状强度和潜在并发症。ACE2与IL-1互作及NF-κB通路可能构成有前景的治疗策略：增加ACE2表达或阻断IL-1信号通路（如使用重组ACE2蛋白或canakinumab）并抑制NF-κB激活。在SARS-CoV-2感染中，重组ACE2蛋白可纠正肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡并阻止病毒进入。由于过度铁过载引起hepcidin过表达，损害IL-1与ACE2的互作，加重SARS-CoV-2感染中的炎症；过量铁抑制ACE2与IL-1互作导致ROS产生增加，引起组织损伤和氧化应激。SARS-CoV-2抑制ACE2导致ROS生成增加，NF-κB和TNF-α水平升高启动炎症循环，并被铁稳态紊乱所维持，加剧炎症应答和组织损伤。这种铁代谢紊乱可能启动细胞因子级联反应，加重COVID-19症状并可能损害心和肺等重要器官。用去铁胺或去铁酮等铁螯合剂控制铁水平可能带来SARS-CoV-2的定制治疗。**IL-1与TMPRSS2**IL-1（尤其IL-1β）通过上调TMPRSS2产生而促进病毒（包括SARS-CoV-2）进入，即通过上调TMPRSS2基因间接提高其水平。法匹拉韦已显示安全性及改善临床恢复和/或清除病毒RNA的潜力，其通过特异性靶向RNA依赖的RNA聚合酶阻止病毒传播；通过法匹拉韦抑制IL-1或TMPRSS2活性可能减少感染细胞中的炎症和病毒复制。过量铁过载通过引起NF-κB通路异常激活而损害IL-1与TMPRSS2的互作，加重SARS-CoV-2感染中的炎症；铁过载可激活NF-κB通路并导致炎性细胞因子释放，可能触发炎症应答，免疫应答的这种紊乱引起过度活跃的炎症过程。这一组织损伤与炎症的有害循环可加重SARS-CoV-2感染并增加患者并发症风险。阿司匹林抑制IκB激酶，皮质类固醇抑制NF-κB的DNA结合活性并诱导IκB表达，bortezomib抑制蛋白酶体阻止IκB降解并使NF-κB保持失活状态。铁代谢通路抑制剂可破坏病毒复制周期并减少与高铁蛋白血症等炎症性疾病相关的铁蓄积，后者常见于COVID-19重症病例；FDA批准用于此目的的铁螯合剂为去铁酮、去铁胺和地拉罗司。通过减少体内铁过载（去铁酮、去铁胺、地拉罗司、bortezomib、阿司匹林或皮质类固醇）可开发针对SARS-CoV-2的靶向治疗。**IL-1与FURIN蛋白酶**多种蛋白酶负责激活IL-1，FURIN还可切割病毒糖蛋白和生长因子等多种底物以启动生物学应答。Furin是一种通常在反式高尔基网络中于碱性氨基酸基序处切割蛋白以生成成熟蛋白的蛋白酶。IL-1与FURIN蛋白酶协同调控SARS-CoV-2并增强病毒感染性，即通过协助病毒刺突蛋白形成发挥作用。针对SARS-CoV-2的靶向治疗可通过抑制FURIN蛋白酶在第116–119位氨基酸切割IL-1（如使用强效furin抑制剂）来开发，可能通过干扰病毒刺突蛋白切割而阻断病毒进入宿主细胞。铁过载通过阻止IL-1与FURIN蛋白酶互作可能加剧炎症应答并促进SARS-CoV-2经ACE2受体感染；S蛋白/furin/ACE2信号轴可能是心脏对COVID-19易感的一个潜在原因。这种紊乱可上调hepcidin，使免疫系统失调；COVID-19患者可能因此出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭等严重后果，提示铁过载疾病与重症COVID-19易感性增加之间可能存在联系。为恢复正常免疫调节，可通过靶向CMK等furin抑制剂开发SARS-CoV-2靶向治疗；另一方面，使用ferroportin抑制剂、hepcidin激动剂或拮抗剂调节hepcidin有助于调节体内铁水平。天然调节因子hepcidin与ferroportin抑制剂竞争结合，阻止铁转运蛋白从细胞释放入血；hepcidin激动剂与ferroportin结合后使其内化降解，减少肠道铁吸收并阻止铁从巨噬细胞、脾和肝细胞释放；拮抗剂则通过与受体结合而不引起应答所需构象变化来阻断受体激活。（图5相关文字描述：图示以不同颜色和清晰标签展示病毒进入机制、IL-1激活、铁过载效应、炎症级联和关键治疗干预的组织结构：①病毒进入与SARS-CoV-2激活——病毒经结合ACE2受体入胞，FURIN蛋白酶切割并激活刺突蛋白，TMPRSS2促进病毒复制；②免疫调节与IL-1激活——感染触发IL-1激活，IL-1经NF-κB通路上调ACE2表达并提高TMPRSS2水平增强病毒进入，还促进由FURIN蛋白酶切割启动的炎症；③铁过载效应——过量铁刺激hepcidin产生，hepcidin结合ferroportin致其降解并减少铁外排，铁过载增加ROS产生导致组织损伤，铁与细胞因子（IL-1和TNF-α）激活NF-κB产生炎性细胞因子，炎症升高引起细胞因子风暴、组织损伤和器官衰竭；④疾病进展与炎症级联——NF-κB激活导致强促炎反应，引起严重COVID-19症状；⑤干预与治疗靶点——anakinra为IL-1受体拮抗剂抑制IL-1信号；ACE2调节：重组ACE2蛋白阻止病毒进入并重建平衡；TMPRSS2抑制剂（法匹拉韦和卡莫司他甲磺酸盐）降低病毒复制；FURIN抑制剂（CMK和小分子化合物）调控IL-1激活和刺突蛋白切割；去铁胺、去铁酮和地拉罗司为铁螯合剂，减少ROS和铁过载；NF-κB通路抑制剂包括bortezomib、carfilzomib、epoxomicin、阿司匹林和皮质类固醇，可减少细胞因子产生；hepcidin调节剂如ferroportin抑制剂和hepcidin可调控铁稳态。）**IL-2**极重症患者IL-2水平显著升高。IL-2通过调控T细胞活化和增殖对人体免疫至关重要，并为支持免疫耐受和防止自身免疫的调节性T细胞生长所必需；总体而言IL-2是支持健康T细胞活性并调控免疫应答、维持免疫系统精细平衡的重要细胞因子，因其多重作用成为肿瘤和自身免疫病免疫治疗的重要靶点。在SARS-CoV-2方面，IL-2已显示作为增强免疫应答和降低严重病毒感染炎症的潜在治疗手段的前景；其通过调节免疫系统提高机体抗病能力，可能带来更快恢复和更好结果，并通过聚焦参与炎症应答的特定免疫细胞帮助阻止可致严重问题的细胞因子风暴。IL-2药物如aldesleukin可增强免疫系统以治疗癌症；调节IL-2的抗体daclizumab用于抑制免疫系统，主要用于多发性硬化等自身免疫病，其通过结合高亲和力IL-2受体的α亚基（CD25）阻断IL-2结合和信号传导，从而抑制T细胞活化。aldesleukin结合并激活IL-2受体形成活化受体复合物，激活酪氨酸激酶Jak3，使IL-2Rβ链酪氨酸残基磷酸化，并使IL-2Rβ和γ(c)链胞质域异二聚化；daclizumab则通过结合高亲和力IL-2受体α亚基（CD25）阻止T细胞活化和增殖，其他广泛效应包括阻止IL-2从树突状细胞向T细胞转移及促进免疫调节性CD56 bright自然杀伤（NK）细胞生长，共同减轻多发性硬化等自身免疫病的炎症，这有助于有效管理SARS-CoV-2并减少其对患者的影响。铁过载的地中海贫血患者已显示TNF-α和IL-2等促炎细胞因子水平升高；SARS-CoV-2感染期间过量铁过载与IL-2互作引起hepcidin过表达，进而下调ferroportin、扰乱铁代谢。这种紊乱可能削弱PD-1抑制剂的效力，也可能促进肿瘤生长并损害免疫系统对抗癌细胞的能力。PD-1有助于维持免疫激活平衡并防止过度自身免疫所致自我损伤；另一方面，T细胞上的PD-1被PD-L1结合，后者作为"刹车"防止T细胞攻击癌细胞。因此，在高炎症环境中PD-1/PD-L1免疫检查点通路可能日益激活，对免疫功能产生不利影响；铁升高和炎症引起的免疫应答失调可能降低PD-1抑制剂疗效。晚期脓毒症中抗PD-1抗体治疗可重新激活T细胞和抗原提呈细胞，降低继发感染风险。基于上述信息，可靶向hepcidin-ferroportin轴（hepcidin模拟物、vamifeport或rusfertide）或抗PD-1抗体（atezolizumab、pembrolizumab或nivolumab）开发SARS-CoV-2治疗。hepcidin模拟物通过模仿天然激素hepcidin调控铁水平，与ferroportin结合致其降解并阻止铁离开细胞；ferroportin抑制剂vamifeport与hepcidin竞争结合ferroportin，通过阻止铁从细胞外排降低血铁水平；rusfertide通过结合ferroportin并使其降解阻止铁进入骨髓，从而调节血细胞比容。atezolizumab作为免疫检查点抑制剂阻止癌细胞PD-L1与T细胞PD-1受体结合，解除"刹车"使T细胞识别并消灭癌细胞；pembrolizumab通过抑制T细胞PD-1蛋白阻止癌细胞经PD-1/PD-L1通路逃避免疫；nivolumab通过阻止T细胞表达PD-1受体发挥作用，与PD-1受体结合抑制该连接，使免疫系统得以让T细胞定位并消灭癌细胞。**IL-2与ACE2**ACE2（SARS-CoV-2进入人体细胞的关键受体）与IL-2互作影响对SARS-CoV-2的免疫应答及潜在治疗策略。IL-2支持T细胞活化和增殖，对对抗病毒至关重要；IL-2可增强T细胞和单核细胞等特定细胞类型中ACE2表达，可能影响病毒进入，此过程经Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路介导。JAK抑制剂除阻断病毒内吞和减少过度趋化因子影响外，在COVID-19感染中似乎发挥多种作用；tofacitinib和ruxolitinib等特异性抑制剂阻断JAK/STAT通路可治疗某些疾病。tofacitinib通过抑制JAK1和JAK3酶减少炎症和免疫应答，阻止STAT蛋白磷酸化和激活从而抑制促炎细胞因子产生；ruxolitinib抑制JAK1和JAK2酶活性，通过结合这些激酶的ATP结合位点并扰乱生长因子和细胞因子信号通路，可减轻脾肿大、控制炎症并抑制特定血细胞产生。这些抑制剂在炎症性肠病和类风湿关节炎等自身免疫病治疗中已显示令人鼓舞的结果。过量铁过载通过诱导ROS产生可能增强IL-2与ACE2互作，导致SARS-CoV-2感染炎症增加；铁过载经Fenton反应增加ROS，加剧炎症应答；ROS经JAK/STAT通路对线粒体产生负面影响并加剧炎症应答，线粒体损伤又加剧氧化应激和细胞损伤。这种紊乱可加重COVID-19症状和后果。铁螯合剂和抗氧化剂可通过减少铁过载和抑制ROS产生用于开发SARS-CoV-2靶向治疗。维生素C和E等抗氧化剂帮助中和体内自由基，减少ROS生成和铁过载；机体作为正常代谢的一部分天然产生谷胱甘肽、泛醇和尿酸等抗氧化剂，水果、蔬菜、坚果和种子均含这些抗氧化剂，提供对抗氧化应激的天然防御。该方法有助于减少ACE2与IL-2互作间的干扰，最终减轻炎症；在COVID-19重症病例中，这些治疗可能改善患者结局并缓解细胞因子风暴的不良影响。**IL-2与TMPRSS2**IL-2可能通过增加TMPRSS2（病毒进入尤其是SARS-CoV-2所需的丝氨酸蛋白酶）表达而与之互作，这一关系影响对免疫系统如何应对病毒感染及潜在治疗靶点的认识。例如在肺上皮细胞中，IL-2可增加TMPRSS2表达，影响病毒致病性和感染性；进一步研究IL-2/TMPRSS2联系可能为SARS-CoV-2等呼吸道病毒带来新治疗策略。卡莫司他甲磺酸盐已在多项研究中显示可有效阻断TMPRSS2并减少T细胞活化，可用于抑制该酶活性。理解IL-2与TMPRSS2在T细胞活化中互作的具体机制对开发SARS-CoV-2靶向治疗至关重要。铁过载可能经NF-κB通路启动SARS-CoV-2感染中IL-2与TMPRSS2的互作；NF-κB通路抑制对调控免疫应答至关重要的IL-2产生，对IL-2与TMPRSS2互作产生不利影响。过量铁过载与NF-κB通路互作促进促炎细胞因子产生，加剧重症COVID-19患者的细胞因子风暴；在血色病等铁过载疾病患者中，这种互作可能增加重症COVID-19的过度炎症应答和组织损伤。通过阻断NF-κB通路（bortezomib、阿司匹林或皮质类固醇）抑制IL-2与TMPRSS2互作，可开发SARS-CoV-2靶向治疗。**IL-2与FURIN蛋白酶**IL-2通过FURIN蛋白酶互作调控T细胞活化和增殖。FURIN蛋白酶切割IL-2产生具有独特生物学特性的可溶性形式，使其能作为自分泌或旁分泌信号分子发挥作用；FURIN蛋白酶在特定氨基酸处切割IL-2，此切割对IL-2发挥生物学功能必需。这种可溶性IL-2可通过与不同细胞类型互作改变NK细胞、B细胞和树突状细胞（巨噬细胞和调节性T细胞）等免疫应答。阻断FURIN蛋白酶（kukoamine A、zeaxanthin和Clexane）在IL-2上的切割位点，可通过阻碍病毒逃避免疫系统的能力而助力SARS-CoV-2靶向治疗开发。此外，IL-2-FURIN互作调控ACE2（病毒进入人体细胞的受体）表达，影响SARS-CoV-2相关免疫应答和炎症。细胞因子和趋化因子等促炎基因在NF-κB信号通路调控下表达，可加剧免疫应答并促成重症COVID-19患者的细胞因子风暴；这种失衡（dysbiosis）可引起类风湿关节炎和炎症性肠病等炎症性疾病，慢性炎症还可能促发某些恶性肿瘤。通过经NF-κB信号通路降低铁水平（bortezomib、阿司匹林或皮质类固醇）减少炎症并改善IL-2与FURIN蛋白酶互作，可开发SARS-CoV-2靶向治疗。（图6以不同颜色和清晰标签展示病毒进入机制、IL-2激活、铁过载效应、炎症级联和关键治疗干预的组织结构，示意病毒感染触发IL-2合成促进T细胞活化增殖、经JAK/STAT通路促进ACE2表达及上调TMPRSS2，铁过载经Fenton反应产生ROS并触发NF-κB通路抑制IL-2合成而增加细胞因子风暴，相应干预包括JAK/STAT抑制剂（tofacitinib、ruxolitinib）、TMPRSS2抑制剂（卡莫司他甲磺酸盐）、FURIN抑制剂（zeaxanthin、Clexane、kukoamine A）、铁螯合剂联合抗氧化剂及NF-κB通路抑制剂（bortezomib、阿司匹林、皮质类固醇）。）**IL-3**成熟IL-3的释放对维持血液学平衡和正常免疫细胞功能至关重要。IL-3研究强调其在调节免疫应答（尤其感染和炎症中）的关键作用；因其刺激白细胞（尤其粒细胞和巨噬细胞）产生，已显示增强抗肿瘤免疫应答的潜力。SARS-CoV-2靶向治疗可包括重组人IL-3（rhIL-3）以促进血细胞产生，或IL-3抑制剂以阻止IL-3信号。过量铁可通过阻断细胞表面转铁蛋白受体1（TfR1）而阻止SARS-CoV-2感染。TfR1通过结合载铁转铁蛋白（Fe-Tf）触发促进病毒进入和IL-3激活的信号通路；IL-3激活启动JAK2/STAT5信号通路，增加hepcidin表达并减少肠道铁吸收。此外，铁水平升高使铁调节蛋白（IRP）系统与TfR1 mRNA中的铁反应元件（IREs）解离，导致mRNA降解和TfR1合成减少。靶向TfR1上的Fe-Tf结合位点可使crizotinib、去铁胺或二异丙基氟磷酸酯等小分子抑制剂药物破坏TfR1与Fe-Tf互作，阻止复合物形成，从而阻止病毒进入和IL-3激活。作为酪氨酸激酶抑制剂，crizotinib抑制c-MET受体、ROS1和间变性淋巴瘤激酶等特定酶活性，通过竞争性结合这些激酶的ATP结合口袋阻止其磷酸化其他蛋白。**IL-3与ACE2**IL-3可能增加ACE2表达，潜在增强病毒进入易感性，认识这一联系有助于确定SARS-CoV-2治疗靶点。ACE2与IL-3互作可能促成SARS-CoV-2中过度免疫应答，导致促炎细胞因子产生。药物可通过靶向对病毒进入宿主细胞至关重要的ACE2受体阻断ACE2与IL-3互作，如使用瑞德西韦等小分子抑制剂，可能抑制病毒复制并减轻COVID-19症状严重程度。过量铁过载可通过上调ACE2触发SARS-CoV-2感染中IL-3与ACE2互作；ACE2水平升高可加剧心力衰竭和动脉粥样硬化。IL-3、铁过载和ACE2表达增强的复杂互作可能通过增强血管紧张素II（Ang II）受体激活扰乱肾素-血管紧张素系统（RAAS），使血压调节复杂化。有证据提示ACE抑制剂（ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）等RAS抑制剂增加ACE2表达，可能对心血管疾病有保护作用并减少炎症；ARBs和ACEIs可能通过激活ACE2增加Ang II水平，潜在延迟SARS-CoV-2结合并为免疫系统有效反应提供额外时间。此外，hepcidin表达异常可致铁吸收和分布异常，加重基础疾病。ACE2通过将Ang II转化为Ang-(1–7)直接拮抗Ang II的血管收缩、促炎和促血栓效应；与RAS相互作用的药物可能影响ACE2表达和COVID-19发病机制。ACE2的双重功能是保护肺免受氧化损伤并促进病毒入胞。因此，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂等药物可用于调节ACE2、hepcidin和RAS组分间的互作，可能减轻COVID-19感染严重程度。ACE抑制剂阻止Ang II合成，通过阻止血管紧张素I转化为强效血管收缩剂血管紧张素II降低血压，并通过增加盐和水排泄使血管舒张、减轻心脏负担和体内液体量；Ang受体阻滞剂则通过阻止激素作用于受体（尤其肾、心和血管中的AT1受体）发挥作用，阻断血管紧张素II活性可降低血压并防止肾和心损伤。**IL-3与TMPRSS2**IL-3通过蛋白-蛋白互作直接与TMPRSS2结合而增强其蛋白水解活性，这与细胞过程和IL-3介导的信号通路相关，可能影响细胞分化和增殖。IL-3/TMPRSS2互作可能在SARS-CoV-2调控中起关键作用，促进病毒进入宿主细胞和病毒复制。靶向TMPRSS2的抑制剂如卡莫司他甲磺酸盐或nafamostat甲磺酸盐可阻断TMPRSS2蛋白酶活性，为此提供SARS-CoV-2靶向治疗；这种干扰将阻止病毒复制和进入宿主细胞。过量铁可通过可能涉及IL-3/TMPRSS2互作的复杂过程影响免疫应答和病毒复制，加重SARS-CoV-2等疾病。铁螯合剂等药物可用于调节ferroportin水平，通过调节ferroportin水平，研究人员可能减少受病毒影响的铁过载疾病患者的症状严重程度。**IL-3与FURIN蛋白酶**FURIN蛋白酶在第99–100和114–115位特定氨基酸处切割IL-3，这些氨基酸突变可损害蛋白功能。细胞因子IL-3及其受体在FURIN切割SARS-CoV-2刺突蛋白（发生于S1和S2亚基之间，为病毒进入所必需）中发挥不同作用。可通过B3等小分子抑制剂或单克隆抗体特异性阻断IL-3/FURIN互作并防止其下游效应，开发靶向治疗。铁水平升高通过改变hepcidin和TfR1通路扰乱铁调节，可间接影响包括IL-3与FURIN蛋白酶互作在内的细胞过程。抑制TfR1活性有助于阻止病毒在宿主细胞中感染和复制，可通过特异性靶向该受体的药物如小分子抑制剂或单克隆抗体实现。（图7以不同颜色和清晰标签展示病毒进入机制、IL-3激活、铁过载效应、炎症级联和关键治疗干预，示意IL-3增强ACE2表达和TMPRSS2蛋白水解活性，FURIN在特定氨基酸处切割IL-3，铁过载扰乱hepcidin和TfR1通路，相应干预包括瑞德西韦、TMPRSS2抑制剂（nafamostat甲磺酸盐和卡莫司他甲磺酸盐）及FURIN抑制剂（单克隆抗体和B3等小分子抑制剂）。）**IL-4**IL-4因能抑制多种细胞因子产生而被归类为抗炎细胞因子，因其在调节人体炎症和自身免疫反应中的作用，成为治疗免疫介导疾病的有前景靶点。理解IL-4作用机制可为哮喘和类风湿关节炎等疾病带来更具针对性的治疗；研究IL-4与其他免疫分子的互作可能为优化其治疗获益提供见解。在SARS-CoV-2感染背景下，IL-4参与可致严重呼吸窘迫和器官损伤的炎症应答。dupilumab等治疗可阻断IL-4信号通路，减轻症状并帮助调节免疫系统；作为拮抗剂，dupilumab抑制IL-4受体α（IL-4Rα）亚基。SARS-CoV-2感染期间过量铁过载尤其与IL-4结合时可加重氧化应激并导致组织损伤，因为铁可增加ROS生成，铁与IL-4共同具有促氧化效应而增加ROS生成，最终导致组织和细胞损伤。因此，可开发特异性阻断铁与IL-4互作的靶向治疗；抗氧化剂有助于中和ROS，螯合治疗则用药物结合并去除过量铁。**IL-4与ACE2**在肺中，IL-4与ACE2表达相关，提示其在调控SARS-CoV-2进入宿主细胞中的作用。IL-4对以ACE2为受体的冠状病毒显示抗病毒效应，减少SARS-CoV-2感染细胞的病毒排出。ACE2表达增加可能影响病毒入胞能力，并可能加重COVID-19严重程度，尤其对同时存在ACE2水平升高基础疾病者。IL-4与ACE2协同增强抗炎细胞因子产生并抑制促炎细胞因子，可能有助于控制SARS-CoV-2和防止严重肺部炎症。由于影响ACE2表达，靶向IL-4通路的药物如dupilumab可能是COVID-19等与ACE2表达升高相关疾病的有前景治疗选择。铁水平升高所致的hepcidin水平升高扰乱ACE2与IL-4互作，损害机体调节铁吸收的能力并促进炎症；此外，铁蛋白水平升高可激活NF-κB通路。hepcidin通过抑制肠道铁吸收和促进细胞内铁隔离以调节铁水平，加剧炎症应答。铁稳态的这种紊乱可导致组织损伤和器官衰竭，恶化重症SARS-CoV-2感染者的预后。可开发抑制hepcidin产生的策略如RNA干扰技术，以形成SARS-CoV-2定制治疗，这些方法精确靶向hepcidin基因表达，可能有助于减轻重症COVID-19感染相关炎症。**IL-4与TMPRSS2**TMPRSS2表达在IL-4信号调控下上调。理解TMPRSS2与IL-4的相互作用可揭示治疗病毒感染的潜在靶点，二者关系提示潜在治疗策略；通过改变IL-4信号通路以减少TMPRSS2表达，可开发SARS-CoV-2靶向治疗。铁代谢失调联合IL-4信号应答中的TMPRSS2可能加重肺部过度炎症应答，恶化COVID-19患者呼吸道症状；此外，巨噬细胞中铁蓄积可能损害其清除感染的能力，导致病毒持续存在和疾病恶化。可通过铁螯合剂调节铁代谢，开发SARS-CoV-2靶向治疗以防止组织损伤和过度炎症应答。**IL-4与FURIN蛋白酶**IL-4信号通路的激活依赖FURIN蛋白酶的蛋白水解加工，其在第78–79和109–110位氨基酸处切割IL-4。理解IL-4与FURIN互作可能揭示免疫相关疾病的治疗靶点，潜在带来调节免疫应答的创新疗法。通过抑制FURIN蛋白酶活性，可开发特异性SARS-CoV-2治疗以阻止病毒进入宿主细胞；双膦酸盐等小分子抑制剂可阻断FURIN蛋白酶活性，从而阻止病毒入胞。小分子抑制剂通过结合特定蛋白（如酶或受体）抑制或改变其功能，其"锁与钥匙"方法可精确靶向炎症或细胞生长调控等疾病相关通路，从而干扰疾病过程。铁过量抑制IL-4与FURIN互作，促进ROS和hepcidin，加剧SARS-CoV-2感染中的炎症；ROS和hepcidin水平升高导致组织损伤和呼吸问题，可能引起感染者严重肺损伤和呼吸不适。SARS-CoV-2靶向治疗应聚焦于减少铁过载和调节IL-4与FURIN互作，以减轻炎症并改善患者结局。（图8以不同颜色和清晰标签展示病毒进入机制、IL-4激活、铁过载效应、炎症级联和关键治疗干预，示意IL-4调控肺组织ACE2表达、上调TMPRSS2表达，FURIN在特定氨基酸位点切割IL-4，铁过载增加hepcidin产生和ROS生成，相应干预包括dupilumab等IL-4通路抑制剂、ACE2调节剂、TMPRSS2抑制剂、FURIN抑制剂、抗氧化剂与铁螯合剂及hepcidin调节剂。）**IL-5**IL-5研究强调其在调节免疫应答中的关键作用，并为免疫相关疾病提供潜在治疗。IL-5影响哮喘和过敏反应关键参与者嗜酸性粒细胞的生长和活化；研究提示靶向IL-5可为白血病和哮喘等疾病带来定制治疗。减少与炎症和呼吸窘迫相关的肺部嗜酸性粒细胞浸润，可能通过调节IL-5水平帮助减轻SARS-CoV-2严重程度。mepolizumab等人源化单克隆抗体通过结合并中和IL-5蛋白发挥作用，阻止IL-5与嗜酸性粒细胞表面IL-5受体结合；benralizumab除通过结合IL-5Rα阻断IL-5信号外，其去岩藻糖基化结构还使NK细胞经抗体依赖细胞介导的细胞毒作用杀伤嗜酸性粒细胞。维持COVID-19患者铁稳态对防止严重炎症至关重要。过量铁水平可扰乱IL-5功能，因ROS产生影响的细胞因子水平和免疫应答通路失衡，导致SARS-CoV-2感染中不受控的炎症。TNF-α等促炎细胞因子水平升高可触发细胞因子风暴，加重SARS-CoV-2症状并可能造成器官损伤。铁螯合治疗或抗炎药（adalimumab或etanercept）等治疗可靶向铁代谢和细胞因子失调，以减少感染者炎症并改善免疫应答；etanercept和adalimumab靶向并阻断TNF-α。**IL-5与ACE2**探索ACE2与IL-5关系可为疾病潜在治疗靶点提供有价值见解。尽管IL-5刺激嗜酸性粒细胞（有助于控制炎症），但其与SARS-CoV-2中ACE2的关系并非简单的刺激嗜酸性粒细胞增强免疫应答的机制。mepolizumab等IL-5抑制剂降低外周血嗜酸性粒细胞计数但不影响气道中嗜酸性粒细胞活化，因IL-5对嗜酸性粒细胞生长、存活和活化至关重要；mepolizumab通过结合促进嗜酸性粒细胞存活、增殖和产生的IL-5蛋白并阻止其与嗜酸性粒细胞表面受体互作而中和IL-5。过量铁可诱导肺部氧化应激，增加ROS产生并扰乱ACE2与IL-5在触发SARS-CoV-2感染过度炎症中的协作；铁过载疾病患者可能经历更强的炎症应答，潜在恶化整体健康。靶向氧化应激和IL-5并使用抗炎药或抗氧化剂是针对铁过量的一种可能治疗策略，因为氧化应激和炎症与铁过载相关，且研究提示铁、细胞因子水平（尤其IL-5）和组织损伤存在互作。**IL-5与TMPRSS2**IL-5与TMPRSS2无直接互作，IL-5也不直接激活STAT6通路以增加TMPRSS2表达。靶向IL-5和TMPRSS2可作为SARS-CoV-2的有效治疗，减少炎症并改善COVID-19患者结局。过量铁增加氧化应激并促进ROS产生，这种紊乱可导致免疫应答失调、触发细胞因子信号通路并在肺中诱导过度炎症状态。利用维生素C和E等抗氧化剂对抗氧化应激可保护细胞免受自由基损伤，这些抗氧化剂有助于减少炎症、中和自由基的有害效应并促进整体健康。在临床前研究中，靶向IL-5和TMPRSS2的新型治疗方法（如基于外泌体的治疗）在COVID-19和哮喘等呼吸系统疾病治疗中已显示有前景的结果；外泌体通过融合、内吞或受体结合与靶细胞相互作用，将载荷蛋白和核酸（如mRNA和miRNA）释放到受体细胞中。**IL-5与FURIN蛋白酶**FURIN蛋白酶和IL-5是两种主要通过不同机制独立发挥作用的免疫应答组分。靶向IL-5和FURIN蛋白酶可通过同时减少炎症和病毒复制而成为SARS-CoV-2感染的有效治疗。对MI-1851和BOS-318等新型小分子furin抑制剂的研究已显示在减少炎症和改善结局方面的有前景结果。MI-1851竞争性且强效抑制人前蛋白转化酶furin，通过结合并抑制其活性位点阻止furin酶切割底物；BOS-318则通过结合活性位点中一个特殊的未知口袋而非催化三联体，作为furin酶的强效抑制剂发挥作用。过量铁可能通过在肺中促进过度炎症状态而加重SARS-CoV-2感染中的组织损伤和器官衰竭。利用特异性靶向细胞因子风暴并调节铁水平的IL-5或FURIN蛋白酶纳米策略，可能开发出减少氧化应激和炎症的SARS-CoV-2靶向治疗。（图9以不同颜色和清晰标签展示病毒进入机制、IL-5激活、铁过载效应、炎症级联和关键治疗干预，示意IL-5调控嗜酸性粒细胞活化增殖、mepolizumab和benralizumab等单克隆抗体影响IL-5信号、铁过载产生ROS并加重炎症细胞因子和IL-5失调，相应干预包括IL-5通路抑制剂、ACE2调节剂、TMPRSS2抑制剂、FURIN抑制剂、铁螯合剂联合抗氧化剂及抗炎药adalimumab和etanercept。）**IL-6**据报道重症COVID-19患者IL-6水平显著升高。由于兼具促炎和抗炎特性，IL-6仍是COVID-19细胞因子风暴中的关键分子。重症患者常表现为显著肺部受累、淋巴细胞减少、中性粒细胞增多和IL-6水平显著升高。IL-6是炎症和免疫应答的关键调控因子，在感染和损伤的急性期反应中起关键作用，还参与癌症和自身免疫病的病理生理。IL-6水平升高与重症SARS-CoV-2感染的炎症应答相关。使用tocilizumab和sarilumab等抑制IL-6受体的药物靶向IL-6，已显示在减轻炎症和改善重症COVID-19结局方面有前景。高铁水平可通过扰乱涉及T细胞活化的正常免疫应答机制，阻止IL-6在SARS-CoV-2感染中触发过度炎症。hepcidin是受IL-6等炎性细胞因子影响的铁平衡关键调控因子，在这些条件下上调；hepcidin水平升高阻碍肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放。hepcidin水平响应高体铁水平和IL-6等铁调节细胞因子而升高；炎症时IL-6升高激活肝脏STAT3信号通路，hepcidin合成显著增加。hepcidin与ferroportin受体结合触发其内化和降解，这种紊乱可导致不受控的炎症和组织损伤，潜在增加并发症风险并恶化COVID-19症状。使用ferroportin抑制剂或hepcidin激动剂等药物靶向铁过载疾病，有助于控制体内铁的分布和吸收。**IL-6与ACE2**在肺上皮细胞中，IL-6与ACE2表达相关，提示炎症与SARS-CoV-2严重程度之间的潜在联系；COVID-19患者可能因这种互作发生ARDS。IL-6与ACE2协同促进炎症和细胞因子释放，潜在导致严重呼吸系统并发症。在重症COVID-19患者中，tocilizumab和瑞德西韦等靶向IL-6和ACE2的药物已显示降低炎症和病毒复制的潜力。过量铁抑制IL-6与ACE2互作，因hepcidin过表达和铁稳态紊乱引起免疫应答失调，加剧SARS-CoV-2感染中的炎症。铁过载通过降低ACE2细胞表面表达而抑制ACE2，导致Ang II水平升高。由此产生的失调免疫应答所致的细胞因子风暴可造成显著器官损伤并提高SARS-CoV-2患者死亡风险。靶向ACE2与IL-6关系可能是减少COVID-19患者炎症应答的有效策略；使用铁螯合剂和抗氧化剂等药物靶向ACE2与IL-6互作，可能减少炎症并改善COVID-19患者结局。**IL-6与TMPRSS2**病毒进入宿主细胞依赖IL-6经JAK/STAT信号通路与TMPRSS2互作所促进的TMPRSS2上调。IL-6与其受体结合导致TMPRSS2表达增加，促进病毒进入呼吸道上皮细胞；此外，IL-6可能通过上调这些细胞中TMPRSS2表达促进前列腺癌发展。靶向JAK-STAT通路、TMPRSS2或IL-6可能是 promising 方法，如使用小分子抑制剂（ruxolitinib和卡莫司他甲磺酸盐）或单克隆抗体（tocilizumab）抑制其活性。铁过载经JAK-STAT通路扰乱IL-6与TMPRSS2互作，可能加剧SARS-CoV-2感染中的炎症；这种失调可增强炎症应答并恶化COVID-19患者预后。通过铁螯合剂等药物监测和控制铁水平，可预防铁过载并发症；此外，ruxolitinib在此方面可发挥重要作用。**IL-6与FURIN蛋白酶**IL-6通过上调FURIN表达与FURIN蛋白酶相关联，增强蛋白酶活性。Mondal等指出，furin介导的刺突蛋白切割（用于膜融合激活和病毒进入宿主细胞）被阻断。据此，靶向IL-6/FURIN轴作为治疗策略（使用特异性抑制剂或单克隆抗体）可能干扰IL-6与FURIN互作，减少炎症和疾病进展。铁失调和FURIN的病毒作用共同导致重症COVID-19的病理、炎症和潜在组织损伤，使感染者死亡风险更高、症状和并发症更严重。通过去铁胺调节铁水平可能改善COVID-19患者预后并减少炎症；去铁胺与血液中过量金属离子结合形成稳定的水溶性复合物，随后经肾排出。（图10以不同颜色和清晰标签展示病毒进入机制、IL-6激活、铁过载效应、炎症级联和关键治疗干预，示意IL-6经JAK/STAT3通路触发炎症基因表达并驱动细胞因子风暴，IL-6升高触发hepcidin降解ferroportin导致细胞内铁蓄积和ROS产生，形成氧化应激与IL-6增高的反馈环，相应干预包括tocilizumab、铁螯合剂（去铁胺）、瑞德西韦及ACE2/刺突蛋白阻断剂。）从IL-1到IL-6的讨论表明，COVID-19的细胞因子反应在质和量上均不同于经典ARDS。经典ARDS的细胞因子风暴中IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子常大量释放，造成广泛肺泡损伤和全身炎症；然而与经典ARDS或脓毒症诱导的细胞因子风暴相比，重症COVID-19患者的细胞因子峰值幅度通常较小，提示尽管存在高细胞因子血症，COVID-19可能并不完全符合传统细胞因子风暴模型。此外，内皮功能障碍、微血管血栓形成和干扰素应答失调似乎是COVID-19免疫失调的额外通路，在细胞因子介导的炎症之外促成疾病严重程度。SARS-CoV-2免疫逃逸、抗病毒干扰素信号受损和髓系细胞异常活化的复杂互作可能是所观察到的独特病理生理的潜在解释。这些结果提示，针对COVID-19免疫失调的复杂性，细胞因子靶向治疗策略可能需超越ARDS中使用的传统抗细胞因子方法加以精细化。理解这些差异对优化免疫调节治疗和改善治疗结果至关重要。因此，IL-1至IL-6等细胞因子信号、经hepcidin–ferroportin轴的铁代谢与PD-1/PD-L1免疫检查点通路的互作被描绘为整合模型，强调不同通路失调如何恶化免疫功能障碍和病毒进入，突出多靶点治疗策略的重要性。该方法可帮助未来更好地管理COVID-19和其他病毒性疾病。**6 转化视角与未来研究方向**SARS-CoV-2和其他新发传染病带来的持续挑战突出表明，连接基础科学进展与实际应用的转化研究至关重要。理解COVID-19的病毒进入机制、免疫调节、铁代谢和炎症级联，为开发靶向治疗和个体化治疗方案提供了重要框架。未来研究应聚焦以下方面：机制阐明：通过扩展对免疫失调、宿主-病毒互作及疾病进展相关分子过程的认识，发现新的生物标志物和治疗靶点。稳健的临床试验：亟需大规模随机对照试验，以全面评估现有和新型药物（包括联合治疗）的安全性和有效性。免疫调节策略：完善免疫调节策略以在防止免疫病理和病毒清除之间取得平衡至关重要，尤其在多样化患者群体中。宿主因素与合并症：考察遗传、代谢和环境因素对疾病易感性和治疗反应的影响，将改进精准医疗技术。未来大流行准备：建立快速诊断、抗病毒药物研发和疫苗生产的灵活平台，对有效应对未来感染威胁至关重要；将COVID-19经验纳入全球监测系统和公共卫生基础设施将增强韧性。为确保科学进展转化为显著健康成果和大流行准备，病毒学、免疫学、药理学和临床医学的跨学科合作是支持转化努力所必需的。**7 结论**铁相关和免疫通路与COVID-19严重程度相关。铁过载增加氧化应激、促进病毒增殖并加重炎症，而促炎细胞因子（尤其IL-1至IL-6）的失调激活引起细胞因子风暴和组织损伤，二者结合恶化临床结果。就重症COVID-19治疗而言，地塞米松等皮质类固醇和baricitinib等JAK抑制剂在降低过度炎症和死亡率方面获得最佳临床支持；瑞德西韦等抗病毒药物尽管获益不一，仍是治疗方案的重要组成部分。靶向免疫检查点或铁代谢的实验性治疗在常规使用前需更多临床验证。为确定免疫调节和铁失调在COVID-19进展中的具体作用，未来研究必须优先开展机制研究；严谨、良好对照的临床研究对验证新疗法、最大化其融入治疗及确定最可能获益患者至关重要。这种整合策略将是开发更安全有效疗法以减轻COVID-19负担的关键。

强生的口服环肽刚刚获批上市，翰森的长效版本已完成NewCo出海，海思科、复宏汉霖、三生国健已入局。在这个赛道里，吉利德仍然愿意为一款I期分子掏出12.75亿美元首付款。环肽，到底凭什么？ 01 从吉利德12.75亿美元首付说起：一款I期分子的定价逻辑 1.1交易概况 2026年10月22日，吉利德宣布与上海瀚辰星泰达成最终协议，以12.75亿美元现金首付款，收购后者口服IL-23R抑制剂项目的全球权益，核心资产为HCXT-2001[1]。 HCXT-2001是一款处于I期临床阶段的口服大环肽IL-23R抑制剂，于2026年2月新药临床申请获CDE受理（受理号CXHL2600170）[2]，2026年3月在中国启动银屑病I期试验（登记号CTR20261187）[3]。 一家成立仅三年的中国公司，一款尚无公开临床数据的I期分子，首付款就抵得上多数BD交易的潜在总额。这个定价在行业内引发了不小的关注。 1.2 为什么吉利德愿意下重注？ 吉利德首席医学官Dietmar Berger博士在公告中给出了答案，HCXT-2001有望作为每日一次口服单药，或与公司在研项目emvistegrast联合使用，为IBD（炎症性肠病）患者提供新的治疗选择[1]。 Jefferies分析师进一步解读：ABBV-266（risankizumab + trosunilimab组合）的概念验证数据表明，α4β7整合素抑制 + IL-23抑制的组合可能在既往接受过高级治疗的患者中实现最优临床缓解。HCXT-2001的半衰期延长设计带来了差异化潜力，临床前药代动力学研究已显示出相对于Icotrokinra的早期优势信号[4]。 对吉利德而言，这笔交易的战略逻辑同样清晰：公司正从HIV核心业务向炎症与免疫领域转型，2026年已先后完成四笔收购（Arcellx 78亿美元[5]、Tubulis最高50亿美元[6]、Ouro Medicines 22亿美元），HCXT-2001是补全IBD口服组合的关键拼图。 02 一个靶点，多家巨头抢跑：IL-23R赛道 2.1 Icotrokinra已经获批上市，疗效媲美注射单抗 2026年3月18日，强生的口服环肽IL-23R拮抗剂Icotrokinra（商品名ICOTYDE）获得FDA批准上市，用于治疗12岁及以上中重度斑块状银屑病患者。这是全球首款靶向IL-23受体的口服肽类药物。 Icotrokinra由Protagonist Therapeutics原研，强生联合开发。其ICONIC系列III期临床研究数据很好：Icotrokinra治疗银屑病疗效显著优于安慰剂及氘可来昔替尼，长期安全性良好。更重要的是，Icotrokinra与IL-23R的结合亲和力达到个位数pM级别，极低血药浓度即可完全阻断IL-23/IL-17炎症轴，临床疗效媲美注射单抗——但它是口服片剂。调研数据显示，约75%正在使用生物制剂的银屑病患者，在安全性与疗效相当的前提下，愿意切换为口服制剂。 Icotrokinra的成功，为整个口服IL-23R环肽赛道完成了最彻底的成药性验证。 但Icotrokinra有一个明显短板，Icotrokinra的口服生物利用度仅约1%，体内半衰期短，必须每日服药一次（QD），无长效修饰。对于银屑病、IBD这类需要长期用药的慢病患者而言，每日口服的依从性仍然不够理想。这正是国产药企集体切入的改良窗口：能不能把每日一次升级为每周一次？ 2.2 翰森制药：NewCo模式出海，23亿美元大单 2026年7月，翰森制药将其自研口服环肽IL-23R拮抗剂HS-20118的大中华区以外全球权益，独家授权给美国Avere Therapeutics。首付款：1.2亿美元，里程碑付款最高21.8亿美元[7]。 HS-20118的核心差异化在于长效设计：通过在环肽末端偶联C16脂肪酸，可逆结合血液白蛋白，半衰期延长至约100小时，支持每周一次（QW）口服给药[7]。 翰森的这笔交易，是迄今为止围绕口服环肽药物达成的最大单笔BD交易，也是国产口服环肽成功出海的标杆案例。 2.3 国内企业入局 Icotrokinra获批、翰森出海，信号明确，国内药企加速跟进。据公开专利和研报信息，各家企业的技术路线各有侧重： 这条赛道的竞争逻辑非常清楚：Icotrokinra验证了口服环肽可以媲美注射单抗的成药性，但必须每日服药。国产企业瞄准的是长效化改良，通过脂肪酸偶联等手段延长半衰期，实现每周一次给药。银屑病、IBD、银屑病关节炎等适应症市场巨大，IL-23通路抗体药物年销售峰值超百亿美元，口服版本只需切走一部分就足以支撑可观的商业价值。 03 环肽为什么重要：填补小分子与抗体之间的成药性缺口 3.1 不同药物分子的特性 药物研发领域长期存在一个结构性空白：小分子药物（一般<500 Da）：口服方便、细胞渗透性好，但结合表面积有限（300-500 Ų），难以有效靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）的大平面界面（1000-3000 Ų）。抗体药物（>50,000 Da）：亲和力极高、特异性强，但分子太大，无法口服给药，必须注射，且生产成本高昂。环肽的分子量恰好在500-3000 Da之间，正好填补了这个空白。它的环状结构限制了构象灵活性，降低了与靶点结合时的熵损失，因此拥有接近抗体的亲和力；同时分子量足够小，具备口服给药的潜力。 3.2 环肽的三重核心优势 3.3 不只是IL-23：环肽的广阔应用图景 环肽的价值远不止于IL-23R。目前临床上已有多个重磅环肽管线： 默沙东 Enlicitide（MK-0616）：全球首个口服PCSK9环肽抑制剂，用于高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）患者降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，2026年获FDA批准[8]。 Bicycle Therapeutics （BT8009）：双环肽-药物偶联物，靶向Nectin-4，针对治疗尿路上皮癌。 Protagonist Rusfertide（PTG-300）：铁调素模拟环肽，用于真性红细胞增多症，已获FDA批准。 中外制药 Paluratide（LUNA18）：口服环肽靶向KRAS-SOS1相互作用，针对局部晚期或转移性实体瘤。 04 环肽与核酸递送：一个值得关注的交叉方向 4.1 核酸药物的递送瓶颈 核酸药物（siRNA、ASO等）面临一个根本性挑战，它们是带负电荷的亲水性大分子，无法穿透细胞膜，且超过99%被内吞后困在内体/溶酶体中降解。现有主流递送技术（LNP、GalNAc偶联）主要局限于肝脏靶向，对肌肉、心脏、中枢神经系统等肝外组织力不从心。 4.2 环肽作为递送载体的探索 多肽寡核苷酸偶联物（POC）利用环肽作为「导航系统」，将核酸药物精准递送到靶组织。目前已有多个合作在推进： Ionis × Bicycle Therapeutics：2021年以4500万美元首付款达成合作[9]，利用Bicycle的双环肽靶向TfR1（转铁蛋白受体），将ASO递送至骨骼肌和心肌。2025年发表于Nucleic Acids Research的研究证实了体内递送效率[10]。 Alnylam × PeptiDream：2021年达成22亿美元合作，开发多肽-siRNA偶联药物，覆盖CNS、肌肉、肺部等靶组织。 Entrada Therapeutics：EEV平台（大环肽+细胞穿透肽）ENTR-601-44用于杜氏肌营养不良症。 PepGen：EDO平台核心管线PGN-EDODM1，用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）的在研候选药物，采用EDO增强递送技术递送治疗性寡核苷酸，旨在恢复关键RNA剪接蛋白MBNL1的正常剪接功能。 这一交叉方向仍处于早期阶段，但已展现出将核酸药物递送从肝脏拓展到全身的潜力。 05 行业洞察：环肽赛道的深层逻辑 5.1 为什么I期分子能卖12.75亿美元首付？ 回到开头的核心问题。答案不是吉利德在赌，而是这笔交易背后有三层确定性支撑： 第一层：靶点确定性。 IL-23R通路已被注射型单抗（古塞奇尤单抗、乌司奴单抗等）充分验证，年销售峰值超百亿美元。Icotrokinra的获批进一步证明，口服环肽可以达到与单抗相当的疗效。疾病机制清楚、患者人群明确、临床终点现成，靶点风险几乎为零。 第二层：技术路线确定性。 环肽作为药物模态，已在Icotrokinra和Enlicitide两款药物上完成成药性验证。分子设计、制剂策略、生产工艺都有了成功先例。HCXT-2001采用C18脂肪酸偶联实现半衰期延长，这条技术路线在食蟹猴PK实验中已有数据支持。 第三层：战略卡位确定性。 吉利德正从HIV核心业务向炎症与免疫领域转型，emvistegrast（α4β7整合素抑制剂）已进入IBD中期开发[4]。HCXT-2001可以与emvistegrast形成口服组合疗法，这一策略与艾伯维的ABBV-266（α4β7 + IL-23双通路组合）思路一致。 5.2 吉利德为什么不等更成熟的资产？ 一个值得注意的细节是：在吉利德出手之前，口服IL-23R赛道的竞争格局已经非常拥挤。Icotrokinra已获批上市，翰森的HS-20118已完成23亿美元的NewCo交易并进入全球II期，海思科的HSK47388也在II期临床中。 为什么吉利德还要花12.75亿美元买一个I期分子？ 核心原因在于：可买的优质资产正在快速减少。全球口服IL-23R环肽管线中，除了已上市的Icotrokinra和翰森授权给Avere的AVR-001外，大多数仍处于临床前阶段。据国金证券研报引述insight数据，2021年至2026年间全球口服环肽在研管线从72项增长至93项，其中以IL-23R为靶点的仅6项。 吉利德需要的不是一个「最好的分子」，而是一个「能用的分子」——一个可以与其现有IBD管线形成组合的口服IL-23R抑制剂。在可选标的极度稀缺的情况下，I期资产的高价收购反而成了理性选择。 5.3 风险与挑战 当然，口服环肽赛道也面临不可忽视的挑战： 口服生物利用度仍然偏低：Icotrokinra约1%，司美格鲁肽口服版同样很低。脂肪酸偶联可以延长半衰期，但不能提高口服生物利用度本身。 临床风险并未消失：HCXT-2001还在I期，后续能否验证安全性和长效化设计的价值，仍有待观察。 竞争加剧：同一靶点、相似机制的药物越来越多，最终竞争将回归疗效、安全性和给药便利性的硬指标。 /// 参考文献 [1] Gilead Sciences. Gilead to Acquire Investigational Oral IL-23R Inhibitor HCXT-2001, Strengthening Its Inflammation Pipeline in IBD [EB/OL]. (2026-10-22).  [2] 国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）. HCXT-2001片新药临床申请受理 [DB/OL]. 受理号CXHL2600170. [3] 国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台. HCXT-2001片在健康成年参与者及中重度斑块状银屑病患者中的I期临床研究 [DB/OL]. 登记号CTR20261187. (2026-03-31). [4] Pharmaceutical Technology. Gilead spends $1.28bn on PepStar's potential Icotyde rival [EB/OL]. (2026-10-23).  [5] Gilead Sciences. Gilead Sciences to Acquire Arcellx to Maximize Long Term Potential of Anito-cel [EB/OL]. (2026-02-23). [6] Gilead Sciences. Gilead to Acquire Tubulis Adding Potentially Best-in-Class Antibody-Drug Conjugate and Next-Generation Platform to Further Strengthen Oncology Pipeline [EB/OL]. (2026-04-07).  [7] 翰森制药. 翰森制药宣布与Avere就口服IL-23候选分子HS-20118达成许可合作及战略投资（新闻稿原文） [EB/OL]. (2026-07-14).  [8] U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves First Oral PCSK9 Inhibitor to Lower LDL Cholesterol [EB/OL]. (2026-07-16). [9] Ionis Pharmaceuticals. Ionis enters exclusive licensing agreement with Bicycle Therapeutics aimed at further advancing LICA technology [EB/OL]. (2021-07-13).  [10] stergaard ME, et al. Conjugation to a transferrin receptor 1-binding Bicycle peptide enhances ASO and siRNA potency in skeletal and cardiac muscles [J]. Nucleic Acids Research, 2025, 53(7): gkaf270. 内容来源：阿安笛核酸观公众号 文章由人工编辑，为力求完美，若您察觉错漏，烦请告知，我们将迅速修正，为您提供更优质内容。 END 关于基元数药 成都基元数药科技有限公司（简称“基元数药”）通过搭建精准的生物医药产业动态画像数据，结合线上线下专业运营服务，为生物医药相关企业、科研院所、政府园区、金融机构等搭建高效交流合作平台，推动生物医药行业科技成果深度合作转化交易。 基元数药业务沟通、合作 请联系：13708186954 扫码联系在线客服 欢迎关注【基元数药】 - 欢迎扫码沟通交流 -