Rusfertide acetate

关注前途汇，获取海内外医药行业最新资讯 对接医药并购、新药研发和技术转让合作商机~ 对于拥有 240 年历史的武田而言， 2021-2025年是一个典型的防御期。期间消化夏尔（Shire） 并购、应对 Vyvanse 等产品的仿制药冲击。而在今年的JPM大会上，CEO Christophe Weber 定义2026 年为转折点，这源于对财务模型的理性预判。这家营收规模达 4.6 万亿日元（约 300 亿美元）的巨头，正试图通过 8 款核心创新资产，在 2030 年Entyvio 专利到期之前，构建一条主要由创新药驱动的高斜率增长曲线。 一、重新定义神经科的临床终点 在武田的后期管线中，Oveporexton (TAK861) 是毫无疑问的皇冠明珠。作为全球首个提交 NDA的口服食欲素受体 2（OX2R）激动剂，武田在发作性睡病1 型（NT1）赛道上抢占了先发优势。传统的神经科药物往往只能做到症状缓解，但 Oveporexton 的数据展现了功能性治愈的潜力： 清醒维持测试 (MWT)： 63% 的患者达到正常人范围。 爱泼沃斯嗜睡量表 (ESS)： 85%的患者回归正常水平。 猝倒控制： 中位数据显示，患者每周无猝倒天数高达 4.7 天。 【行业启示】 一旦 Oveporexton获批，它将建立极高的临床门槛，迫使后续的竞争者（如 Alkermes, Jazz 等）必须在头对头研究中证明更优的效力或安全性。武田赌对了靶点，更赌赢了成药性。 二、18个月内的发射窗口 武田正处于产品密集上市的前夜。未来 18 个月内的三连发，是检验其全球商业化团队执行力的关键战役： 1. Oveporexton (NT1,预计 2026 H2)： 这一资产的上市将直接验证武田在神经科学领域的统治力。 2. Rusfertide (真性红细胞增多症 PV, 预计2026 H2)： 铁调素（Hepcidin）模拟物。直击 PV 患者频繁放血的痛点，提供持久的红细胞压积控制。这是针对未满足需求的精准打击。 3. Zasocitinib (银屑病, 预计 2027 H1)： 高选择性 TYK2 抑制剂。通过优效的安全性（避免 JAK 类药物的脱靶毒性）和每日一次的便利性，重塑口服银屑病市场，并挑战百时美施贵宝（BMS）Sotyktu 的市场地位。 【行业启示】 这种密集的上市节奏，旨在快速拉升新产品营收占比，以对冲存量资产的自然衰减。对于投资者而言，关注重点应从管线预期转向具体的销售爬坡斜率。 三、Big 8与多模态 除了上述三款近期产品，武田还公布了8款数十亿美金级别的重磅资产。武田已经彻底摆脱了传统药企对小分子的路径依赖，展现出极强的多模态研发能力，什么技术能解决问题，就用什么技术。 siRNA： Fazirsiran (TAK999) 针对 AATD 肝病。这是武田与 Arrowhead 合作的结晶，证明了其在 RNAi 领域的布局能力。 ADC ： TAK921 (CLDN18.2 ADC)。尽管 CLDN18.2 赛道拥挤，但武田依然试图通过差异化的 Linker、Payload 技术在胃癌领域分一杯羹。 抗体与融合蛋白： Mezagitamab (CD38 抗体)： 拓展至 IgA 肾病和 ITP，挖掘自身免疫的蓝海。 Elritercept (配体陷阱技术)： 针对 MDS 贫血，挑战现有的治疗格局。 【行业启示】 这种多模态布局，显著降低了研发组合的系统性风险。武田不再押注于某一种单一技术平台的成功，而是通过技术堆栈的多元化，确保在 2030 年后 Entyvio 专利悬崖到来时，有足够的弹药接棒。 四、价值观的商业逻辑 在 JPM 这样的资本场合，谈论价值观似乎有些格格不入。但武田反复强调的武田主义（Takedaism）（患者 > 信任 > 声誉 > 业务），其实有一套严密的商业逻辑。 作为一家总部位于东京、全球研发中心位于波士顿（剑桥）的跨国企业，武田面临着极高的跨文化管理成本和合规风险。将信任置于业务之前，本质上是一种最高级别的风控策略。在监管日益严格、药价压力巨大的全球环境下，这种长期主义的信任资产，往往能转化为更稳健的市场准入和更低的法律风险成本。 结语： 武田在 2026 年展示的不仅仅是管线，更是一份后 LOE 时代的生存指南。如果说过去五年武田是在还债（消化并购、应对仿制药），那么从2026 年开始，武田正式进入了收割期。Oveporexton 能否如期引爆？Zasocitinib 能否抢下 TYK2 的王座？这将决定武田能否成功从一家管理衰退的企业，转型为一家由 FIC/BIC 创新驱动的增长型巨头。 对于行业观察者而言，武田的这一跃，值得期待。 【免责声明】 1. 非投资建议：本文内容仅为基于公开资料的行业研究与学术交流，不构成任何形式的投资建议或财务顾问意见。读者不应单纯依靠本文信息而取代自身的独立判断，应自主做出投资决策并自行承担风险。 2. 信息来源：文中涉及的数据、图表及财务信息均来源于公司财报、公告及公开新闻报道。我们力求信息准确可靠，但不对其完整性、准确性或及时性做出保证。 3. 前瞻性陈述：文中关于公司未来战略、业绩预测或行业趋势的表述属于前瞻性陈述，具有不确定性，实际结果可能与预测存在重大差异。 4. 利益冲突：作者与文中提及的公司无任何利益相关，文章撰写未受任何商业赞助或干预。 医药行业交流群 识别二维码加入医药行业交流群 关于前途汇 医药项目经纪服务： 公司搭建了覆盖全球 20000 余家机构的资源网络，包括科研院所、药企、投资机构等，通过线上线下会议、数据库匹配等方式，为医药企业提供精准的投融资、并购、技术转让（License in/out）等资源对接服务。 资源和人脉拓展桥梁： 公司每年组织5次以上行业线下交流大会，为医药企业、科研院所、投资机构搭建信息交流渠道，发掘商机，拓展人脉。目前累计召开会议超过100场，足迹遍布绝大部分一二线城市。 医药出海助推器： 我们积极组织国内企业参与国际交流，推动领先新药权益授权至海外市场，实现价值转化，并让国内优质的原料药与制剂惠及全球。同时，通过并购海外优质企业，帮助客户获取先进技术项目与国际销售渠道，助力中国医药企业家构建全球化视野。

要说开年最让人瞩目的药物上市，无疑是诺和诺德的口服版减肥药。这并非是全新的药物，有效成分仍是司美格鲁肽，但是改了配方，从原本注射版的针剂，变成了药片。听上去似乎是换汤不换药，然而这作为全球第一个获批上市的口服减肥药，却俨然成为了诺和诺德在被礼来全面赶超的局面下，能否收复一些失地的关键。上市不到一个月，已经有17万人开始使用这款药物，大大超过了注射版减肥药的同期数据。 口服版Wegovy空前的热度的背后，是打针和口服这两种给药方式在用户体验上的天差地别。但口服的方便并非是没有代价的。就司美格鲁肽而言，注射版只需要每周注射2.4mg，而口服版则需要每天吃25mg，才能维持相近的疗效。换言之，当用户由注射版转向口服版时，诺和诺德要要多生产70倍的司美格鲁肽。之所以会有如此显著的剂量差别，是因为司美格鲁肽是一个多肽，直接口服的话，就和摄入蛋白质一样，会在肠胃中绝大部分被水解成为氨基酸，非但不能达到减重的效果，反而是增加营养成分了。诺和诺德为了让司美格鲁肽在肠胃中存活得久一点，能有一些完整的多肽进入血液，可谓是煞费苦心，投入重金开发出一个新的配方，加入一种名为SNAC的佐剂。即便如此，能真正进入血液循环中发挥减肥作用的，也不足1%。作为对比，布洛芬口服之后进入血液的比例，超过80%。 对诺和诺德来说，这1%至少给了她一些信心，来止住和礼来竞争中的颓势。但她的先发优势并不长，预计在四月初，礼来自己的口服减肥药orfoglipron大概也要获批上市了，那是一个纯正的小分子药物而非多肽。减肥药的大战的第二篇章，才刚开始。而口服药与注射药的竞争，却是药物研发中一个恒久的主题。 在减肥之外，还有一个市场更大的疾病领域正被注射类生物制剂（单克隆抗体）所统治，那便是年销售总额超过千亿美金的自免疫疾病。如果能用口服的药片取得和那些注射药物同等的疗效，其方便程度无疑会受到患者极大的欢迎。一如STAT6那篇文章所描述的，Kymera正尝试用口服的蛋白降解剂，从Dupixent单抗的百亿蛋糕分一杯羹，自免疫疾病的药物研发，也迎来了一众专注于口服药的挑战者，这当中便包括我们接下来要聊的Protagonist Therapeutics。 Protagonist研发管线中走在最前头的，是一款口服的靶向IL-23R的多肽药物Icotrokinra，已于去年提交新药上市申请，用于银屑病的治疗，年内可能获批上市。 要讲清楚icotrokinra背后的故事，还得从自免疫疾病的生物机制讲起。在上篇文章拆掉那个STAT6枢纽：Kymera的百亿野望中，我们描述了白细胞介素IL-4和 IL-13在二型炎症中的角色，事实上，白细胞介素远不止这两个，已知的IL家族有40多个成员。这些白细胞介素加上一些其他的炎症因子（如TNF, TGF等），便构成了人体免疫系统的信息传递的基础，也就是细胞因子(Cytokines)。 免疫系统中的细胞因子网络 当有病毒或者其他致病因子入侵时，免疫细胞会分泌特定的细胞因子(参见上图)，通过和各种免疫细胞表面的受体结合，或是唤醒T细胞，使其迅速增殖，或是激活B细胞分泌抗体，或是巨噬细胞等。如此免疫系统便进入战时状态。不幸的是，有时候免疫系统会错误地把自身的健康组织视为外敌，导致了对皮肤或者关节等发起攻击，也就造成了长期困扰病人的慢性疾病。 自免疫疾病种类繁多，如类风湿性关节炎，银屑病，系统性红斑狼疮，溃疡性结肠炎，斑秃等，不一而足。这些慢性疾病需要长期使用药物，也就造就了“自免出重磅”的传说。 通俗而论，细胞因子就像是战场上的通信兵，在各部队之间传达指令，何时兴兵动武，何时止戈息兵，进退有据。而当情报错误时，误把自己人当成敌人，就会引发内部混乱，自伤无穷。而要解决这个乱局，最直接的方式便是找到那个出问题的通信兵，阻止错误情报传达到指挥中心。以类风湿性关节炎为例，导致疾病的细胞因子便是TNFα，而曾经的药王修美乐(Humira)，便是一种能特异性结合TNFα的单抗，为艾伯维带来了超过200亿美金的年销售额峰值，奠定艾伯维自免疫领域的霸主地位。尽管修美乐的专利已经到期，艾伯维应对专利危机的手法堪称楷模，先后在自免疫领域找到了两个更好的后起之秀，2025年的销售额加起来近260亿美金：一个之前提过的JAK1小分子抑制剂Rinvoq，另一个则是单抗药物Skyrizi，其靶标正是白细胞介素IL-23受体。 IL-23的信号通路 好了，铺垫了半天，终于可以进入主题，IL-23是怎样一种细胞因子呢？在那张网络图中可以看到，IL-23是由被激活了的T细胞分泌，其效应细胞有辅助性T细胞Th17和Th22，这二者表面的特性行受体IL-23R在结合了IL-23之后，会促使细胞分泌IL-17和IL-22等，这些细胞因子再去指挥中性粒细胞和巨噬细胞来攻击自身组织，也就产生了自免疫疾病。与IL-23这个信号通路相关的疾病类型主要有银屑病(Psoriasis)，溃疡性肠炎(Ulcerative Colotis, UC)，克罗恩病(Crohn's Disease)等。和修美乐之于TNFα一样，单抗也成为了阻断IL-23同其受体结合的首选方式。最早的抗体药物Stelara于2009年由强森(J&J)推出，能同时阻断IL-23和IL-12的结合，后续又开发了选择性靶向IL-23R的Tremfya，除了艾伯维的Skyrizi，礼来也于2023年上市了Omvoh。在2025年，这几个抗体药物的销售总额超过了300亿美金。 和所有抗体药物一样，这几个重磅药只能通过注射方式给药，而这也正是Protagonist的切入点。支撑其雄心壮志的，是Protagonist所掌握的一个口服多肽药物开发平台Vectrix。 Vectrix平台的工作流程示意(AI生成图片) 用多肽去实现和抗体同等的效果并非是天方夜谭，毕竟抗体和多肽本质上都是氨基酸缩合而成，长短不同，空间结构各异罢了。筛选抗体的技术如噬菌体展示(Phagy Display)其实也可以用来筛选多肽。难的是如何将多肽做成能口服的药物，正如开篇提到的口服减肥药的故事。和诺和诺德不同的是，Protagonist并不想将口服的可能性全寄托在后期的配方添加上，而是从一开始的设计就考虑到了多肽本身的稳定性，比如富含二硫键的环状多肽往往比单链的多肽更稳定。基于此，Protagonist建立了一个虚拟的环肽分子库，然后结合AI技术等虚拟平台先针对目标抗原(如IL-23R)进行筛选，然后再用噬菌体展示技术在实验室中进一步筛选具备极高的亲和力的环肽。下一步便是在这个天然氨基酸构成的环肽中引入非天然氨基酸了，因为蛋白水解酶对非天然氨基酸的识别能力不强，引入非天然氨基酸或者是对肽键进行化学修饰是常用的增加多肽稳定性的办法。不过在那之前，需要知道哪些氨基酸是可以修饰，而不至于导致失去对目标抗原的亲和力。这就可以用到丙氨酸替换大法，也就是用Alanine去逐个替换环肽中的氨基酸，检测对多肽活性的重要程度。每一个氨基酸的变化都可能对活性以及稳定性产生极大的影响，因此PK和活性的测试也要同步进行。如此反复优化，直到得到一个兼顾对目标蛋白的高活性和可接受的口服利用度的环肽分子了。 Icotrokinra便是这个Vectrix平台的第一个顺利走完phase 3的分子。Protagonist并非一上来就对着整个IL-23R开放式筛选，而是对多肽的结合位点有过细致考量的。有研究人员报道，有一部分人因为L-23R的一处突变而显著降低了患银屑病和克罗恩病天然的可能性。这个突变便是R381Q，当IL-23R的381号位点的精氨酸变成谷胺酰胺后，并不会影响其正常的免疫防御功能，却获得了对IL-23导致的自免疫疾病的保护。于是Protagonist想要做的便是模拟这一天然的效果，将筛选的目标放在了R381附近的区域。 Icotrokinra的化学结构 通过噬菌体展示技术，加上后续的非天然氨基酸引入等手段，最终获得了icotrokinra这个分子。icotrokinra是一个由13个氨基酸构成的环肽，其中超过一半是非天然的氨基酸。这个环肽对IL-23R有着极高的亲活性(Kd 7.4pM)，和对downstream的STAT3的磷酸化有皮摩尔级别的抑制效果。尽管口服利用度不足1%，但高活性使得在临床试验的剂量下仍然显示出了和生物制剂相仿甚至更优的疗效(跨临床比较，非头对头)，且未显示比安慰剂更高的毒性。 Icotrokinra和单抗Skyrizi和Tremfya在UC中的疗效比较 事实上，Icotrokinra的巨大潜力，早在其进入临床试验之前，便受到了一家生物大药企的青睐。早在2017年，强森便以首付款5千万美金，总金额超9亿美金的价格，从Protagonist手中买下了Icotrokinra的全球权益，并负责承担后期临床开发的开销。强森这个deal并不意外，毕竟IL-23R的最早的两个抗体药物都是其产品，与其等着被这个口服药物挑战，不如买下来一起和艾伯维的Skyrizi竞争。至如今，Icotrokinra针对银屑病的三期临床试验已经成功，并在头对头试验中击败了BMS的TYK2小分子抑制剂Sotyktu，新药上市申请已经提交。针对克罗恩病和溃疡性结肠炎的三期临床也在有序进行，强森当年确实没有看走眼。 而Protagonist的多肽平台才刚开始。后续又开发了一款靶向IL-17的口服多肽PN-881，临床前数据展示出比针对IL-17的单抗还要高的活性。和Icotrokinra不同的是，PN-881结合的是游离在血液中的IL-17蛋白，而非其受体IL-17R，但同样能阻断信号的传递。如今PN-881正在健康志愿者体内开展一期临床试验，有望将适应症拓展至化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）。 Rusfertide的化学结构 另一个源自于这个平台的潜在重磅药物，是一款铁调素（Hepcidin）类似物Rusfertide，用于治疗真性红细胞增多症(Polycythemia Vera, PV)。其最终给药的方式不是口服，而是每周一次皮下注射。这款药已于2024年以3亿美金首付款，未来销售利润五五分成的方式授权给了日本的武田制药。不过Protagonist的合约设计的巧妙，有权在NDA提交后的120天内选择跳出五五分成的模式，那么武田需即刻支付4亿美金现金，并将未来的销售里程碑提高到9亿美金，以及14%-29%的销售分成。一月份的JP Morgan大会上，Protagonist的CEO坦言倾向于选择跳出原来的五五分成合约，用现金流支撑其研发项目，且不用承担未来的销售成本风险。 可见，单就Icotrokinra和Rusfertide两个即将上市的药物，已经给Protagonist的未来许多年间提供了稳定的现金收入。而其平台优势还在发力中，已然加入减肥药的大战，开发口服减肥药多肽，不过都还在临床前阶段。因此去年一度传出来强森要收购Protagonist，将下蛋的鸡一并买下，还能省下Icotrokinra未来的里程碑付款和6-10%的销售提成，何等美事。但是交易没有谈成，大概出价没到Protagonist的心理预期吧，40亿美金对于如此高产的一个平台而言，确实有些寒酸了。 至于Protagonist未来还能下出什么样的金蛋来，且拭目以待吧。