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AbAnalyzer Pro — 抗体序列分析平台已经重磅上线了《AbAnalyzer Pro  ：让抗体设计更高效！》，九大核心功能，解决抗体一线研发中的痛点，助力抗体药物开发。 实体瘤的TCE开发始终面临一个结构性矛盾：高活性意味着高毒性。TCE在血液瘤中战绩辉煌，但一旦靶抗原在正常组织也有表达，严重的细胞因子释放综合征（CRS）和脱靶毒性就成了不可绕开的障碍。岸迈生物在AACR 2026上展示了名为MVFIT的可模块化ProTCE（条件激活型TCE前体药物）平台，以及基于该平台开发的CD228靶向分子EM33——体外治疗窗口超过15000倍，体内有效抑制肿瘤且细胞因子水平显著低于非掩蔽TCE。MVFIT：模块化双掩蔽ProTCE平台的分子设计 ProTCE的核心逻辑是：在肿瘤微环境（TME）外，掩蔽肽封锁抗体结合域；进入TME后，肿瘤相关蛋白酶切断连接子，药物"激活"。MVFIT（Masked Variable and Fab In Tandem）在N端融合IgG Fc，兼顾半衰期延长与高效纯化；根据靶抗原在正常组织的表达程度，可灵活切换为单掩蔽（仅封锁CD3结合域）或双掩蔽（同时封锁TAA和CD3结合域）形式。 掩蔽肽的发现来自噬菌体展示肽库，以抗体Fv作为筛选靶标；抗原竞争ELISA确认了掩蔽肽的结合表位。可剪切连接子则整合了多种肿瘤相关蛋白酶（包括MMP-2、MMP-9等）的识别基序，以提升TME中的激活效率。 可剪切连接子：血清稳定，肿瘤中高效激活 掩蔽策略的前提是连接子在系统循环中保持稳定，只在TME中被切割。血清稳定性： 将MVFIT在37℃人血清中孵育长达14天，并在各时间点取样，通过CD3报告细胞检测CD3信号。与非掩蔽TCE相比，ProTCE在整个孵育过程中CD3激活信号极低。 蛋白酶切割效率： 以FRET-based Michaelis-Menten分析测定人MMP-2和MMP-9对三种连接子的kcat/Km：CL1（CX904使用的EGFR ProTCE连接子）、CL5（JANX007使用的PSMA ProTCE连接子）和EpimAb自研的CL-EM。数据显示，CL-EM对人MMP-9和MMP-2的切割速率均优于CL1和CL5两个行业基准连接子。这意味着：同样的肿瘤蛋白酶浓度下，EpimAb的专有连接子激活效率更高。 CD228的表达谱：高肿瘤表达与有限的正常组织信号 为评估CD228作为TCE靶点的成药性，需要量化其在肿瘤组织与正常组织的表达差异。IHC数据表明，CD228在4种实体瘤中的H score均在200-280之间，阳性率高且染色强度明显；正常组织（肾脏、皮肤表皮、汗腺、唾液腺）也可检出，而扁桃体（阴性对照）未见信号。这一表达谱确认了两点：1） CD228是实体瘤中有价值的靶点；2） 其在正常组织的表达决定了单纯非掩蔽TCE难以实现足够的治疗窗口，双掩蔽策略具有合理性。 EM33的体外表征：>15000倍治疗窗口，蛋白酶激活后活性完全恢复 EM33是基于MVFIT平台开发的CD228双掩蔽ProTCE，分子结构包含抗CD3 scFv与抗CD228 Fab，各自带有掩蔽肽，通过MMP切割连接子相连。 靶点端：非掩蔽TCE和蛋白酶切割后EM33对人CD228蛋白的结合。未切割EM33的CD228亲和力相比非掩蔽TCE下降约5000倍；蛋白酶处理后，EM33结合活性完全恢复至非掩蔽TCE水平。 CD3端： FACS检测CHO-K1（表达CD3/TCR）细胞表面结合。EM33对CD3的结合受到显著抑制，非掩蔽TCE则保持正常结合，两者差异超过15000倍。 TDCC细胞毒性： 在A375（CD228约20K/细胞）和MDA-MB-231（CD228约82K/细胞）两个肿瘤细胞系上，人T细胞共培养72-96小时，CellTiter-Glo检测肿瘤裂解。两个模型中，EM33（未切割）细胞毒活性均极低；蛋白酶处理后，杀伤活性完全恢复至非掩蔽TCE水平，治疗窗口均超过15000倍。 全血T细胞激活（F）： 人全血24小时孵育后检测CD4+ T细胞中CD69+比例。非掩蔽TCE在低至0.01 nM浓度即引起显著T细胞激活；EM33在整个浓度范围内（0.01-1000 nM）几乎不引起T细胞激活，而非可剪切连接子版本的EM33控制组也未激活，提示效果来源于掩蔽本身而非被动扩散。 EM33的体内表征：有效抑瘤，细胞因子释放显著降低 在两个人PBMC植入的异种移植瘤模型，A375黑色素瘤模型和MDA-MB-231三阴乳腺癌模型中，均表现出剂量依赖性肿瘤抑制；非可剪切EM33（10 mpk）肿瘤体积与vehicle接近，证实体内活性依赖蛋白酶切割激活。非掩蔽TCE（1 mpk，隔日给药3次）也有效抑瘤，但细胞因子释放显著高于EM33。 MDA-MB-231三阴乳腺癌模型中： EM33（5 mpk，QW×2）的抗肿瘤活性优于CD228 ADC-1（MMAE，DAR≈4，3 mpk单次）和ADC-2（Dxd，DAR≈8，6 mpk单次）在其临床有效剂量下的表现。 血清细胞因子（C）： 首次给药4小时后测定A375模型血清中IL-2、IL-6、IFN-γ、TNF-α。非掩蔽TCE（1 mpk）引起显著的IL-2、IL-6、IFN-γ升高；EM33在2.5/5/10 mpk各剂量组的四种细胞因子水平均接近vehicle组。 稳定性与药代动力学：符合前体药物典型特征 加速稳定性）： EM33在PBS缓冲液中经历25℃和40℃各长达14天孵育，以及多轮冻融循环，SEC-HPLC检测单体纯度。25℃条件下单体含量维持在≥97%；40℃14天后单体纯度约90%；4次冻融循环后纯度>97%。EM33具有良好的理化稳定性，适合常规制剂开发。 药代动力学： hFcRn转基因大鼠单次静脉给药15 mg/kg，双抗原夹心ELISA分别测定完整ProTCE和完全切割代谢物的血药浓度。完整EM33的末端半衰期约4.7天；完全切割代谢物的Cmax约为完整EM33 Cmax的1/1500。 总结 岸迈的MVFIT平台从数据上看符合目前ProTCE开发的特点：通过CD3端和靶点端的双掩蔽策略将治疗窗口推至>15000倍，而且在全血T细胞激活实验中几乎不引起系统性免疫激活；临床前的数据看着还可以，较短的半衰期可以进一步地降低风险。 从目前的临床数据来看，ProTCE还是在比较干净的靶点中有效，而对于常规的靶点，像EGFR等，还是有较大的挑战，Janux 停止TRACTr项目 JANX008就是很好的证明。 我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！ 往期精彩回顾 抗体密码文章合集 双特异抗体平台 靶点相关 双特异抗体作用机制 综述，行业概览 抗体筛选技术 相关公司技术汇总 医药资讯 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！ 声明 本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！ 欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献 1、A Versatile ProTCE Platform Enables a Novel CD228-Targeting ProTCE with Potent, Tumor-Restricted Activity

2026年4月8日发表于The Oncologist 摘要 T细胞衔接器（TCEs）是一类多样化的双特异性和多特异性分子，它们能够与T细胞上的CD3和肿瘤相关抗原共结合，形成免疫突触，并诱导靶向T细胞介导的细胞毒性。尽管TCEs在血液系统恶性肿瘤中展现出显著疗效，但将其应用于实体瘤治疗仍面临诸多挑战。近年来，tebentafusp在转移性葡萄膜黑色素瘤和tarlatamab/塔拉妥单抗在小细胞肺癌中的应用取得了进展，验证了该策略的有效性，并推动了针对其他肿瘤相关抗原（如STEAP1、MUC16和PRAME等）的药物研发管线的快速扩张。实体瘤治疗面临的独特挑战包括抗原异质性和密度阈值、靶向/脱靶毒性以及肿瘤微环境中的物理和免疫屏障。为了解决这些问题，研究人员正在开发新一代工程策略，例如延长半衰期、蛋白酶或环境依赖性掩蔽、多特异性以及整合细胞因子或共刺激有效载荷的“武装”构建体，以增强肿瘤内活性并降低全身毒性。此外，研究人员还在积极探索与免疫检查点阻断、化疗、靶向治疗和溶瘤平台联合应用的方案，以克服免疫耐药性并提高疗效持久性。总而言之，在合理靶点选择、环境依赖性激活和生物标志物驱动的患者分层指导下，新一代肿瘤细胞工程（TCE）有望拓宽实体瘤免疫疗法的应用范围。本文综述了旨在扩大TCE治疗实体瘤的治疗窗口的最新进展。 对实践的启示 T细胞衔接器是一类创新型免疫疗法，能够引导T淋巴细胞靶向癌细胞。尽管在血液系统恶性肿瘤中疗效显著，但在实体瘤中的应用却较为有限。Tebentafusp和tarlatamab分别在葡萄膜黑色素瘤和小细胞肺癌中提供了临床概念验证。早期临床试验也显示，其他T细胞衔接器在包括前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌在内的多种癌症中具有抗肿瘤活性。未来的进展将取决于靶点选择的改进、最大限度降低细胞因子释放综合征等严重毒性的风险，以及在不影响安全性的前提下提高疗效的合理联合用药方案。 介绍 免疫疗法给癌症治疗带来了范式转变，从根本上改变了治疗策略，并重塑了我们对肿瘤-免疫系统相互作用的理解。免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是靶向CTLA-4、PD-1以及近年来出现的LAG-3的ICIs，其临床成功彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗，为以往预后不良的患者带来了持久的疗效。 与此同时，基于T细胞的免疫疗法，例如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、工程化T细胞受体（TCRs）以及双特异性分子（如tebentafusp，一种gp100xCD3免疫动员单克隆TCR抗癌抗体（ImmTAC）），拓展了治疗领域，尤其是在黑色素瘤和其他实体瘤的治疗中。这些疗法利用了T细胞的细胞毒性，并在特定适应症中展现出令人鼓舞的疗效。 然而，长期获益仍然仅限于少数患者。对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性（包括原发性和获得性耐药性）构成了一项重大的临床挑战，其驱动因素通常是肿瘤内在机制，例如肿瘤突变负荷低、MHC下调导致的抗原呈递受损以及通过克隆选择实现的免疫逃逸。这些局限性凸显了开发替代策略的必要性，这些策略能够绕过传统的抗原呈递途径并有效重定向T细胞活性。 免疫疗法近期进展的关键发现之一是T细胞在实现持久肿瘤控制中发挥着至关重要的作用，即使在转移性肿瘤中也是如此，这已在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的黑色素瘤和肺癌长期生存者中得到证实。基于此认识，T细胞衔接器（TCEs）应运而生。TCEs是一类新型双特异性分子，旨在同时结合T细胞上的CD3和肿瘤相关表面抗原（TAA），从而触发靶向细胞毒性。与ICIs不同，TCEs无需识别肽-MHC复合物，这使其成为克服现有免疫耐药机制的潜在工具。TCEs能够以抗原特异性但MHC非依赖的方式激活T细胞并杀伤肿瘤细胞，因此可能为免疫原性差或抗原呈递受损的恶性肿瘤提供新的治疗契机，而这些肿瘤正是现有免疫疗法常常失效的领域。 在本综述中，我们重点概述了实体瘤中的T细胞衔接器，概述了它们的结构和作用机制、临床前和临床开发，以及在实体瘤中使用它们所面临的具体挑战。 T细胞衔接器的简史 利用双特异性抗体重定向T细胞以清除肿瘤细胞的概念起源于20世纪90年代。然而，早期构建的抗体存在药代动力学局限性、稳定性不足以及显著的靶向/脱靶毒性。突破性进展出现在blinatumomab（Blincyto）的研发和获批上。blinatumomab是一种CD19-CD3双特异性T细胞衔接器（BiTE），用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。在2014年获得FDA加速批准后，Blinatumomab于2017年获得完全批准，此前一项3期临床试验显示，其总生存期优于化疗。 这一里程碑验证了双特异性TCE平台，并激发了一波创新浪潮。随后，在血液系统恶性肿瘤中获批的双特异性药物，例如teclistamab和elranatamab（均靶向多发性骨髓瘤中的BCMA），以及glofitamab和epcoritamab（靶向淋巴瘤中的CD20），进一步巩固了该策略的临床意义。值得注意的是，B细胞是一个独特的治疗靶点，因为考虑到免疫球蛋白替代疗法的可能性，即使B细胞被近乎完全清除，临床上也是可控的。这一特性使B细胞区别于大多数其他细胞靶点，因为在其他靶点中，抗原丢失或耗竭会导致严重的、通常不可接受的毒性，这也解释了为什么TCE的首批临床突破出现在B细胞恶性肿瘤中。 近年来，双特异性靶向DLL3xCD3的靶向化疗药物tarlatamab获批用于治疗小细胞肺癌 (SCLC)，标志着此类疗法在实体瘤应用方面取得了转折点。分子工程的进步使得开发半衰期延长的分子（例如tarlatamab）、双靶向构建体以及条件激活的靶向化疗药物成为可能，旨在改善实体瘤的药代动力学、安全性和肿瘤特异性。 T细胞衔接器的结构和作用机制 肿瘤细胞增强剂（TCE）顾名思义，是经过基因工程改造的抗体分子，能够引导T细胞攻击肿瘤细胞。它们通常通过同时结合T细胞上的CD3和恶性细胞上的肿瘤相关抗原（TAA）来实现这一目标，从而形成细胞溶解性免疫突触，激活T细胞。这一过程独立于经典的肽-MHC呈递和共刺激信号传导。 然而，T细胞重定向疗法中有一类独特的亚型，例如基于TCR的衔接器和免疫介导的T细胞活化复合物（ImmTACs），它们依赖于识别由特定HLA分子呈递的细胞内肿瘤衍生肽（图1）。 图1. 不同T细胞衔接器的结构和作用机制存在差异。 BiTEs（双特异性T细胞衔接器） 首批临床成功的T细胞靶向药物是双靶点靶向药物（BiTEs），例如blinatumomab，它由两个单链可变区片段（scFvs）组成：一个靶向CD3，另一个靶向肿瘤抗原。这种小巧灵活的结构能够高效形成免疫突触并发挥强大的细胞毒性作用。一旦CD3被激活，T细胞就会被激活并释放穿孔素和颗粒酶，最终导致肿瘤细胞裂解。重要的是，这种机制绕过了肽-MHC识别的需要，即使在抗原呈递缺陷或MHC表达低的肿瘤中，也能实现T细胞的重新定向。 半衰期延长的三氯乙烯 为了克服传统双特异性抗体（BiTE）半衰期短和输注相关的局限性，人们开发了半衰期延长的靶向复合物（TCE）。这些构建体通常将双特异性抗体片段与Fc结构域融合，或采用其他支架技术来延长全身暴露时间，从而实现间歇性或门诊给药。一个值得注意的例子是tarlatamab，它是一种带有修饰Fc区的DLL3×CD3双特异性TCE，在小细胞肺癌（SCLC）中显示出显著的活性和可控的安全性。 ImmTAC（抗癌免疫动员单克隆T细胞受体）和其他MHC依赖性T细胞衔接器 免疫介导的肿瘤相关抗原（ImmTACs）是一类机制独特的T细胞重定向疗法，其作用机制并非直接结合细胞表面肿瘤相关抗原（TAA），而是识别由特定HLA分子呈递的细胞内肿瘤衍生肽。从概念上讲，这些药物与工程化T细胞受体（TCR）疗法更为接近，而非与经典的MHC非依赖性CD3×肿瘤相关抗原（TAA）双特异性抗体更为接近，这类似于TCR-T细胞和CAR-T细胞之间的区别。 这些分子将可溶性、高亲和力的工程化T细胞受体（TCR，特异性识别特定肽-HLA复合物）与抗CD3单链可变区片段相结合，从而将多克隆T细胞重定向至表达胞内抗原的肿瘤细胞。该策略将可靶向抗原的范围从细胞表面蛋白扩展到分化抗原和癌睾丸抗原，例如gp100和PRAME，并且原则上可以扩展到复发性致癌新抗原，包括突变型KRAS衍生肽。 然而，ImmTAC和其他MHC依赖性T细胞衔接器的活性严格依赖于完整的HLA表达以及功能正常的抗原加工和呈递机制。因此，HLA丢失、β2-微球蛋白下调或肽加载缺陷等免疫逃逸机制是此类治疗药物的关键弱点。此外，这些药物诱导的经典TCR信号通路与包括PD-1在内的抑制性免疫检查点的快速上调相关，这为与PD-(L)1阻断剂联合治疗提供了强有力的机制依据。 tebentafusp是一种靶向HLA-A*02:01呈递的gp100的免疫靶向抗肿瘤药物 (ImmTAC)，其临床经验表明，尽管RECIST定义的客观缓解率较低，但转移性葡萄膜黑色素瘤患者的总生存期仍显著延长。这些发现提示，ImmTAC介导的抗肿瘤活性可能不仅限于直接的肿瘤细胞毒性，还涉及肿瘤微环境中更广泛的免疫调节和免疫启动效应，并且在特定情况下，无需强制联合使用免疫检查点抑制剂即可获得持久的临床获益。 最后，临床前证据表明，与某些基于免疫检查点的免疫疗法不同，T细胞衔接器（包括MHC依赖性平台，例如ImmTACs）并不能持续诱导抗原扩散。因此，治疗效果仍然与靶向肽-HLA复合物的持续表达密切相关，这可能限制疗效的持久性，并因抗原丢失或克隆选择而使肿瘤易于复发。 其他高级格式 除了BiTE和ImmTAC之外，其他TCE平台还包括： 双亲和力重定向分子（DARTs）：稳定的双抗体样结构，旨在增强药代动力学和分子稳定性。 BiKE/TriKE：通过靶向CD16募集NK细胞而非T细胞，其中TriKE通常包含IL-15结构域以增强NK细胞的活性和持久性。 SMITEs：结合两种类似BiTE的分子，一种通过CD3激活TCR，另一种通过CD28进行共刺激。 CiTEs：将检查点阻断和T细胞重定向功能整合于单个分子中，有望增强其在免疫抑制微环境中的疗效。 这些新一代平台旨在提高肿瘤特异性，扩大治疗指数，并减轻靶向脱靶毒性，这在实体瘤治疗中尤为重要。 临床前开发和优化 尽管T细胞衔接器疗法前景广阔，尤其是在实体瘤治疗方面，但其研发仍面临着严峻的临床前挑战。其中最主要的挑战在于如何找到在肿瘤中高表达、在正常组织中表达极低，且能够介导持久抗肿瘤反应并避免临床相关脱靶毒性的肿瘤相关抗原（TAA）。然而，抗原异质性、抗原丢失以及免疫抑制性肿瘤微环境常常会阻碍疗效并导致耐药性。 实体瘤中获批的靶向肿瘤相关抗原（TAA）免疫疗法的匮乏反映了靶点选择的生物学复杂性。抗原在正常组织中的表达会带来不容忽视的严重免疫相关不良事件风险，包括靶向性或非靶向性毒性，这些毒性可能限制剂量递增或导致早期治疗终止。 从结构角度来看，典型的BiTE分子是紧凑型分子，跨度约为65 Å，使其能够在免疫突触的物理空间（通常约为130 Å）内连接T细胞和肿瘤细胞。这种空间效率使其在低浓度（10-100 pg/mL）下即可发挥高效的细胞毒活性。 然而，经典双特异性抗体（BiTE）血清半衰期短的主要原因是缺乏Fc结构域，导致无法进行FcRn介导的再循环。虽然这种小尺寸有利于突触形成和肿瘤渗透，但对于像blinatumomab这样的第一代药物而言，却需要持续输注。为了克服这一限制，新型构建体采用了延长半衰期的策略，包括引入白蛋白结合结构域或Fc融合蛋白。此外，还应用了其他稳定化技术，例如二硫键工程、定向进化和VH-VL界面稳定化，以提高分子稳定性和生产工艺的稳健性。 作用机制本身也带来了进一步的复杂性。CD3的激活以及随后的T细胞活化通常会导致促炎细胞因子的释放，进而诱发细胞因子释放综合征 (CRS)，这是一种可能危及生命的不良事件。临床前模型在准确预测CRS的发生率和严重程度方面能力有限，因此转化安全性评估是TCE开发的关键瓶颈。 总体而言，包括靶点验证、构建体工程、稳定性增强和免疫毒性建模在内的临床前优化，对于T细胞衔接器的成功临床转化仍然至关重要。 临床数据：从血液肿瘤到实体瘤 作为一种新型免疫疗法，TCEs能够将细胞毒性淋巴细胞重新定向至肿瘤细胞，因此备受关注。迄今为止，大部分临床研发工作都集中在血液系统恶性肿瘤领域，在这些领域，TCEs展现出良好的药效学特性、稳定的抗原表达以及对肿瘤结构障碍最小的优势。 首个获得FDA批准的靶向化疗药物blinatumomab在随机试验中显示出43%-44%的完全缓解率，并且与化疗相比，中位总生存期更长。此后，又有多种靶向化疗药物被研发并获批用于血液系统疾病，包括teclistamab、elranatamab和talquetamab（靶向多发性骨髓瘤中的BCMA和GPRC5D），以及glofitamab和epcoritamab（靶向B细胞淋巴瘤中的CD20）。然而，大多数靶向化疗候选药物仍处于早期临床试验（I期和II期试验）阶段，其主要终点是安全性和剂量优化。 DLL3在小细胞肺癌 (SCLC) 中的作用 在迄今为止开展的实体瘤临床试验中，靶向DLL3的TCE tarlatamab（AMG 757）因其在小细胞肺癌（SCLC）中展现出的良好活性和安全性而备受关注。DLL3在SCLC细胞中异常表达，而在正常组织中表达极低，因此是一个极具吸引力的治疗靶点。 在I期研究 (NCT03319940) 中，tarlatamab在既往接受过中位数为2线治疗的晚期小细胞肺癌 (SCLC) 患者中显示出23.4%的客观缓解率 (ORR) （ 95% CI，15.7-32.5），其中包括2例完全缓解和23例部分缓解。中位缓解持续时间为12.3个月。细胞因子释放综合征 (CRS) 是最常见的不良事件，发生率为52%，但仅有1例患者出现3级 CRS (1%)。这些结果在II期DeLLphi-301试验中得到证实和扩展，tarlatamab在该试验中实现了40%的ORR和14.3个月的中位总生存期。 Obrixtamig (BI 764532) 是另一种半衰期延长的IgG样T细胞衔接器，靶向DLL3。首个人体I期临床试验 (NCT04429087) 评估了其在DLL3阳性小细胞肺癌 (SCLC) 和神经内分泌癌中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。早期报告显示，该药物安全性良好，最常见的治疗相关不良事件是细胞因子释放综合征 (CRS) (65%)，通常为低级别且可逆，且未达到最大耐受剂量。基于这些发现，目前正在进行II期DAREON-5研究 (NCT05882058)，评估Obrixtamig在肺外神经内分泌癌 (epNEC) 和SCLC患者中的疗效。初步结果显示，该药物具有令人鼓舞的抗肿瘤活性（DLL3高表达的epNEC患者的客观缓解率 (ORR) 为 40%），包括在既往接受过大量治疗的患者中观察到的持久缓解。 另一种新兴的DLL3靶向衔接器是MK-6070（也称为gocatamig或以前的HPN328），它是一种三特异性T细胞衔接器，可结合DLL3、CD3和白蛋白，以延长半衰期并提高肿瘤渗透性。MK-6070正在进行一项针对DLL3表达相关晚期癌症（包括小细胞肺癌）患者的1/2期临床试验 (NCT04471727)，初步结果显示其安全性可控（55%的患者出现细胞因子释放综合征 [主要为1-2级；1例为4级]，7%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征 [均为1-2级]），且在各剂量组中均显示出早期临床活性（12 mg组的客观缓解率 (ORR) 为44% [95% CI，32-56]，疾病控制率 (DCR) 为66% [95% CI，54-76]；24 mg组的ORR为55% [95% CI，36-72]，DCR为79% [95% CI，61-91]），且未达到最大耐受剂量。此外，MK-6070与靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC），例如伊菲那他单抗德鲁替康（ADC-B7H3），正在复发/难治性广泛期小细胞肺癌患者队列中进行联合治疗策略的研究（NCT07227597）。 葡萄膜黑色素瘤中的 Gp100 Tebentafusp是一种ImmTAC分子，它将针对HLA-A*02:01呈递的gp100的高亲和力T细胞受体与抗CD3效应结构域相结合。在转移性葡萄膜黑色素瘤的关键性 III 期临床试验 (NCT03070392) 中，尽管RECIST定义的客观缓解率 (ORR) 较低（约5%），但与研究者选择的治疗方案相比，tebentafusp显著改善了患者的总生存期（中位OS：21.7个月 vs 16.0个月；HR 0.51）。这表明其作用机制超越了传统的肿瘤缩小，可能涉及免疫启动和肿瘤微环境的调节。该药物是首个获批用于实体瘤的TCE。 前列腺癌中的STEAP1、KLK2和PSMA Xaluritamig (AMG 509) 是一种半衰期延长的双特异性靶向治疗药物 (BiTE)，靶向STEAP1，STEAP1是一种在前列腺癌中过度表达的六次跨膜上皮抗原。它能与肿瘤细胞上的STEAP1和T细胞上的CD3结合，从而诱导细胞毒性。在正在进行的I期临床试验 (NCT04221542) 中，初步结果显示，该药物对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者具有令人鼓舞的疗效，包括49%的患者PSA水平下降，以及在高剂量组中41%的患者出现影像学缓解。其安全性与其他靶向治疗药物 (TCE) 一致，细胞因子释放综合征 (CRS) 是最常见的不良事件。 除了STEAP1之外，激肽释放酶相关肽酶2 (KLK2) 也已成为前列腺特异性T细胞重定向的另一种靶点。帕利他米（Pasritamig）是一种KLK2×CD3双特异性抗体，目前正在评估其作为单药以及与PSMA×CD28双特异性抗体联合用药的疗效，后者旨在提供共刺激信号（信号2）。这种联合治疗策略旨在增强T细胞的活化和持久性，同时保持肿瘤特异性，从而解决在免疫抑制性前列腺肿瘤微环境中仅依赖CD3激活T细胞的潜在局限性。在首次人体I期研究中，帕利他米单药治疗显示出概念验证的抗肿瘤活性，在生物活性剂量水平下，约30%的治疗患者观察到PSA呈剂量依赖性下降，且PSA下降≥50%，但迄今为止尚未有正式确认的RECIST影像学反应。该药物的安全性特征表现为可控的细胞因子释放综合征（CRS），主要为1-2级，这支持了进一步的临床开发以及探索前列腺癌中信号1和信号2协同递送策略的研究。 最后，由于前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 在前列腺肿瘤细胞上高表达且具有相对选择性，因此它已成为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) T细胞重定向策略的主要靶点。一种半衰期延长的PSMA×CD3双特异性T细胞衔接剂acapatamab（原名AMG 160，NCT03792841）已在一项针对对雄激素受体通路抑制剂和紫杉烷类化疗耐药的mCRPC患者的首次人体I期研究中进行了评估。Acapatamab显示出可控的安全性，并伴有预期的细胞因子释放综合征 (CRS) 和初步的抗肿瘤活性，包括约30.4%的患者获得确认的PSA应答（下降≥50%），7.4%的患者获得影像学部分缓解，剂量扩展队列的中位PSA无进展生存期约为3.3个月，中位影像学无进展生存期为3.7个月，这为PSMA×CD3 T细胞衔接治疗该疾病提供了概念验证。 卵巢癌和其他MUC-16阳性肿瘤中的MUC16 Ubamatamab (REGN4018) 是一种MUC16×CD3双特异性T细胞衔接器，用于治疗复发性上皮性卵巢癌，该疾病的特征是MUC16 (CA-125) 高表达且表达均一。在一项I期首次人体研究 (NCT03564340) 中，采用阶梯式剂量递增方案的ubamatamab显示出可接受的安全性，其中细胞因子释放综合征 (CRS) 是最常见的治疗相关不良事件，发生率约为60%-70%，主要为1-2级，≥3级CRS的发生率低于5%。其他治疗相关毒性包括疲乏、发热和胃肠道症状。在疗效方面，ubamatamab单药治疗显示出有限但可测量的抗肿瘤活性，在既往接受过大量治疗的患者中观察到约5%-10%的客观缓解率 (ORR)，疾病控制率 (DCR) 约为30%-40%。值得注意的是，当ubamatamab与抗PD-1抗体cemiplimab联合使用时，观察到活性增强，这支持了免疫检查点抑制剂在克服卵巢肿瘤微环境中的T细胞耗竭和免疫抑制方面的生物学原理。这些数据支持在MUC16表达肿瘤中进行进一步的开发。 PRAME在HLA-A*02:01限制性实体瘤中的作用 IMC-F106C是一种免疫靶向抗体（ImmTAC），它将针对PRAME/HLA-A*02:01的高亲和力TCR与抗CD3效应结构域配对。在一项正在进行的1/2期篮式试验（NCT05136706）中，早期结果显示其安全性良好，最常见的不良反应为细胞因子释放综合征（CRS）和皮肤相关毒性（皮疹、瘙痒）；CRS主要为1-2级，≥3级不良事件仅发生于少数患者。在约20%-25%的可评估患者中，观察到针对多种PRAME阳性实体瘤的抗肿瘤活性初步信号，尽管患者既往接受过大量治疗，但疾病控制率（DCR）仍接近50%。这些发现为基于TCR的HLA限制性T细胞重定向靶向实体瘤细胞内肿瘤抗原提供了临床概念验证。 CLDN18.2在晚期胰腺导管腺癌中 IBI389是一种双特异性抗体，靶向肿瘤细胞上的CLDN18.2和T细胞上的CD3。在一项I期剂量递增和扩展研究 (NCT05164458) 中，研究人员评估了IBI389在晚期实体瘤患者（包括胰腺导管腺癌 (PDAC)）中的疗效，这些患者均表达CLDN18.2（IHC 2+/3+肿瘤细胞≥10%）。安全性良好，大多数不良事件为1-2级；未观察到≥3级细胞因子释放综合征 (CRS)。PDAC患者中与治疗相关的≥3级不良事件包括γ-谷氨酰转移酶升高 (20.3%)、淋巴细胞计数下降 (9.4%) 和恶心 (7.8%)。初步疗效信号令人鼓舞，在CLDN18.2显著表达的患者中，客观缓解率 (ORR) 约为30%-31%，疾病控制率 (DCR) 约为70%。这些发现支持对IBI389在CLDN18.2阳性胃肠道恶性肿瘤（包括胰腺导管腺癌）中的应用进行进一步研究。 在此背景下，近期在ESMO大会上公布的CLDN18.2×CD3双特异性T细胞衔接器ASP2138，代表了一种针对CLDN18.2阳性胃肠道恶性肿瘤的新兴治疗方法。在I/Ib期临床试验中，ASP2138单药治疗的客观缓解率（ORR）约为10%，疾病控制率（DCR）约为40%。细胞因子释放综合征（CRS）发生率约为30%，主要为1-2级，靶向胃肠道毒性与CLDN18.2表达一致。联合治疗队列的初步数据也已公布，包括二线治疗中紫杉醇联合雷莫芦单抗的ORR约为38%，一线治疗中FOLFOX联合帕博利珠单抗的ORR约为68%，但这些结果仍处于早期探索阶段。这些发现进一步支持将CLDN18.2作为实体瘤中T细胞重定向策略的临床可操作靶点。 其他实体瘤项目和新兴的TCE 目前，针对其他实体瘤的靶向化疗药物正处于早期临床试验阶段，相关研发管线也在不断扩展。这些研究致力于提高抗原选择性、延长半衰期，并引入条件激活设计以减少脱靶效应。值得关注的项目包括： CEA×CD3双特异性抗体（例如，cibisatamab，RO6958688 [NCT04826003]）：最初开发用于治疗结直肠癌和胃肠道肿瘤。在一项I期临床试验中，cibisatamab在CEA阳性转移性结直肠癌患者中显示出20%的客观缓解率（ORR），且在CEA高表达的肿瘤中观察到更高的缓解率。然而，由于显著的胃肠道毒性和有限的临床获益，该药物的研发被终止。 HER2×CD3双特异性抗体：多种靶向HER2的双特异性抗体（例如，Runimotamab [RG6194]、KN026和新型HER2×CD3靶向双特异性抗体）正处于HER2阳性实体瘤的早期临床开发阶段。在一项Runimotamab（单药或联合曲妥珠单抗）治疗转移性HER2阳性乳腺癌的I期剂量递增研究（NCT03448042）中，联合用药组显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且与单药治疗相比耐受性更佳，输注相关反应和胃肠道毒性均可控。HER2×CD3不对称双特异性抗体（M802）的临床前研究表明，其对HER2高表达和低表达肿瘤（包括曲妥珠单抗耐药模型）均具有强效细胞毒性，并且在异种移植模型中具有良好的治疗指数。 间皮素×CD3 T细胞衔接器：AMG 427 (NCT03541369) 显示出剂量依赖性活性，但最终因间皮素×CD3 T细胞衔接器在间皮素高表达的实体瘤（包括间皮瘤、胰腺癌和卵巢癌）中具有治疗潜力而终止。其中，HPN536是一种基于TriTAC的长效构建体，在临床前研究中已显示出强大的T细胞重定向活性和良好的药代动力学特性，支持其临床开发。该药物目前正在进行临床评估 (NCT03872206)，但迄今为止尚未发表成熟的临床疗效结果。 多种新一代靶向化疗药物（TCE）已进入积极的临床开发阶段，这反映了靶点和平台的多元化。HPN424（PSMA×CD3）是一种基于TriTAC-XR技术的药物，目前正在进行研究（NCT03577028），初步数据显示其具有T细胞活化和肿瘤特异性药效学效应。CTIM-76是一种Claudin-6×CD3双特异性抗体，正处于生殖细胞和妇科恶性肿瘤的开发阶段，利用Claudin-6在肿瘤中的特异性表达来增强其特异性。IBI343是由信达生物开发的CLDN18.2×CD3双特异性抗体，目前正在针对表达CLDN18.2的肿瘤患者进行I期临床试验。其他药物包括MGD009和MGD007，它们分别靶向B7-H3和gpA33，均采用DART平台。MGD009已完成一项I期临床试验 (NCT02628535)，结果显示其安全性可接受，但疗效有限；MGD007则在NCT02248805中针对胃肠道肿瘤进行了评估。此外，包括VE-psitamab (AMG 199: CD3×MUC17)、AMG 936 (CD3×ILT3)、AMG 305 (CD3×EGFR) 和R5668 (MUC16×CD28) 在内的一系列在研药物仍处于早期研发阶段。这些靶向化疗药物旨在通过整合条件激活设计、优化半衰期和提高肿瘤选择性来克服现有药物的局限性。表1总结了当前的临床试验情况。   表1. T细胞衔接器的临床试验。 反应和耐药性的生物标志物 尽管免疫疗法取得了显著进展，但预测肿瘤细胞疗法（TCE）疗效的生物标志物仍然有限，尤其是在实体瘤中。目前的临床工具，例如PD-L1表达、错配修复缺陷（dMMR）和肿瘤突变负荷（TMB），在特定情况下与免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效相关，但它们对TCE的预测价值仍不确定。鉴于肿瘤生物学和免疫激活之间复杂的相互作用，整合肿瘤和免疫相关特征的组合生物标志物策略可能比单一分析物具有更高的预测能力。 肿瘤抗原表达和异质性 肿瘤相关化疗药物（TCE）的设计依赖于肿瘤相关抗原（TAA）的存在，且靶向作用不会产生显著的非肿瘤毒性。因此，抗原密度、均一性和肿瘤特异性表达是TCE疗效的关键决定因素。肿瘤抗原异质性或抗原缺失（无论是基线水平还是获得性缺失）都可能导致耐药或复发。此外，正常组织中的低水平表达也可能导致靶向/非肿瘤毒性，尤其是在重要器官中。 虽然抗原丢失已被认为是一种耐药机制，但其作用可能因靶点而异。例如，对接受替苯妥英钠治疗的黑色素瘤样本进行纵向分析并未发现gp100表达丢失，这表明其他机制，例如MHC-I下调、HLA阻断（肿瘤内在机制，可功能性地损害HLA介导的抗原呈递）或IFN-γ信号传导缺陷，可能是某些情况下免疫逃逸的潜在原因。 肿瘤微环境和免疫浸润 肿瘤固有耐药性也源于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。低T细胞浸润（“冷”肿瘤）、高表达调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）或免疫检查点配体上调（例如PD-L1、PD-L2）等特征均可抑制T细胞活化。相反，具有预先存在的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和免疫活化特征的“热”肿瘤可能对肿瘤细胞疗法（TCEs）更敏感。因此，目前正在进行将TCEs与抗PD-1抗体联合使用的临床试验，以对抗免疫耗竭并提高疗效。 HLA限制性策略和基于TCR的TCE 在HLA限制性靶向化疗药物（如免疫靶向化疗药物）中，HLA表达本身已成为重要的预测和入组资格生物标志物。血清CXCL10升高和早期治疗相关皮疹等药效学标志物与生存率呈正相关，并可作为治疗期间疗效的生物标志物。其他正在研发的HLA限制性靶向化疗药物（例如IMC-F106C）可能也依赖于类似的HLA依赖性和药效学标志物策略。 液体活检和循环生物标志物 包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和超深度TCR测序在内的液体活检技术，是用于动态纵向监测肿瘤细胞疗法（TCE）疗效的新兴工具。这些方法能够检测微小残留病灶（MRD）、克隆演变和早期耐药事件，从而可能为实时调整治疗方案和制定治疗决策提供信息。 免疫原性和抗药抗体 抗药抗体（ADA）可能通过加速药物清除和降低靶点结合率来降低TCE的疗效。据报道，皮下给药途径比静脉给药途径更容易产生ADA，但其临床影响仍存在差异。因此，在I期剂量递增试验中，尤其是在新型双特异性抗体和工程化构建体中，需要密切监测ADA的产生情况。 毒性作为生物标志物 毒性，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）的发生率和严重程度，已成为一种功能性的、具有药效学意义的生物标志物，能够深入了解靶点生物学和治疗活性。例如，针对DLL3的靶向化疗药物（TCE）显示出相对较低的高级别CRS发生率（早期试验中仅约1%-6%的患者发生3级CRS），而针对其他抗原（如STEAP1或PSMA）的TCE似乎与更高的CRS发生频率和/或强度相关。 这些差异表明，抗原密度、组织分布和结合动力学可能直接影响观察到的毒性特征。此外，患者相关因素，包括肿瘤负荷和基线免疫状态，也可能调节不良事件的严重程度。因此，将毒性模式系统地整合到生物标志物开发框架中，有助于优化抗原选择、指导患者分层，并提高靶向化疗药物在实体瘤中的治疗窗口。 毒性、管理和监测策略 靶向化疗药物（TCEs）具有由快速免疫激活驱动的特征性毒性。尽管这些不良事件通常可控，但仍需仔细预判、系统监测和早期干预，尤其是在最初的治疗周期中。毒性的种类和严重程度取决于靶抗原、分子形式、给药策略以及患者相关因素，例如肿瘤负荷和既往治疗。 最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），通常发生在治疗开始或剂量递增后的72小时至数天内。其发生率和严重程度通常会随着后续给药次数的增加而降低。临床表现从低热和全身症状到低血压、低氧血症和器官功能障碍不等。在实体瘤临床试验中，CRS最常见的是1-2级，≥3级事件的发生率低于CAR-T细胞疗法的报道。CRS的治疗遵循既定的共识指南，包括对轻度CRS病例进行支持治疗，以及对中重度CRS病例尽早使用托珠单抗和皮质类固醇。共识性CRS分级标准、阶梯式给药方案、预防性皮质类固醇以及早期使用托珠单抗阻断IL-6受体等措施的实施，提高了TCE的安全性，并实现了更安全的剂量递增。这些措施使得大多数目前在研的TCE能够在具有免疫效应细胞疗法经验的I期临床试验单位中安全给药。替苯妥英钠的获批进一步提高了人们对三氯乙烯相关毒性的认识；然而，鉴于转移性葡萄膜黑色素瘤的罕见性，在许多肿瘤治疗环境中，患者实际接触该药物的机会仍然有限。 递增剂量已成为一种核心的缓解策略，目前已被纳入大多数后期三环类抗抑郁药（TCE）研发项目中。然而，具体的递增剂量方案、类固醇预防以及给药途径因化合物而异。值得注意的是，不同TCE制剂的细胞因子释放综合征（CRS）发生率和严重程度差异显著，且没有单一因素能够明确解释这些差异。抗体形式（例如，1+1与2+1）、是否存在Fc介导的半衰期延长、结合亲和力、靶抗原密度、组织分布以及肿瘤负荷等因素都可能是影响因素。另一方面，预防性阻断IL-6通路已成为缓解CRS的有效策略。来自血液肿瘤和实体瘤化疗项目的经验表明，使用IL-6受体拮抗剂（最常用的是托珠单抗，最近也开始使用沙利珠单抗）进行预处理，可以在不影响抗肿瘤疗效的前提下，降低细胞因子释放综合征（CRS）的发生率和严重程度。在多项早期研究中，预防性或早期先发制人地使用托珠单抗与2级及以上CRS发生率降低、皮质类固醇用量减少以及剂量递增和门诊给药的可行性提高相关。沙利珠单抗可皮下注射，且半衰期更长，已证实其对IL-6介导的炎症具有相当的药效学控制作用，并正日益被探索作为CRS预防的替代策略，尽管在接受化疗人群中的前瞻性数据仍然有限。重要的是，现有证据表明，IL-6阻断不会损害T细胞活化、靶点结合或反应深度，这支持将其纳入特定T细胞衔接器平台的标准化CRS预防和管理流程中。 与CAR-T细胞疗法相比，TCE治疗中免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率较低，但也有报道，尤其是在较高剂量水平或治疗早期。症状包括头痛、意识混乱、震颤，以及罕见的癫痫发作。治疗依赖于密切的神经系统监测，对有症状的患者及时给予皮质类固醇，并在临床需要时暂时中断治疗。 血液毒性反应，包括淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症，较为常见，可能反映了免疫介导效应以及既往治疗导致的累积性骨髓抑制。这些细胞减少症会增加感染风险，尤其是在既往接受过大量治疗的患者中。根据细胞减少症的严重程度和机构的临床实践，可以考虑采取支持性措施，例如生长因子支持和抗菌药物预防。目前，在血液病领域（例如，使用双特异性抗体治疗的多发性骨髓瘤），与大多数实体瘤治疗相关化疗项目相比，血液病领域（例如，使用双特异性抗体治疗的多发性骨髓瘤）在这方面拥有更强的循证依据和更标准化的建议 不同机构对T细胞衔接器的监测策略差异很大。初始剂量通常在住院环境下给药，尤其是在首次人体试验、高风险靶点或肿瘤负荷高的患者中。随着临床经验的积累、缓解策略的改进以及对毒性模式的深入了解，对于部分患者和后续治疗周期，门诊给药并密切监测已成为可能。标准监测方案通常包括频繁的生命体征评估、炎症标志物的系列实验室检测以及对神经系统症状的早期识别。随着T细胞衔接器在实体瘤中得到更广泛的临床应用，监测策略的统一化和风险适应性算法的开发将至关重要。 未来展望 肿瘤细胞疗法（TCE）的快速发展为肿瘤治疗开辟了新的机遇，尤其是在传统免疫疗法往往失效的实体瘤领域。实体瘤给TCE治疗带来了一系列独特的挑战，限制了其疗效并阻碍了临床转化。肿瘤固有的特征，例如抗原异质性、低免疫原性、缺氧以及致密的基质结构或酸性微环境，都对有效的T细胞浸润和细胞毒性作用构成了显著的障碍。此外，以肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）显著稀少、T细胞耗竭以及PD-1、CTLA-4和LAG-3等检查点分子的上调为特征的免疫逃逸机制，会抑制T细胞功能，导致细胞因子分泌减少和细胞毒性受损。与此同时，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等安全性问题仍然是主要的限制因素，需要密切监测并不断改进给药方案和缓解策略。 这些生物学和临床上的难题促使人们发起了一波创新浪潮，旨在提高T细胞疗法在实体瘤治疗中的精准性、疗效和耐受性。新兴平台整合了条件激活设计、多靶点策略和半衰期延长技术。当与合理的联合治疗方案和基于生物标志物的患者分层相结合时，这些策略有望引领肿瘤学领域T细胞重定向疗法的下一个前沿发展方向。 用于更安全、更有效的TCE的新型工程策略 实体瘤靶向化疗药物（TCE）的研发面临两大生物学难题：一是由于正常组织中存在共同抗原表达，导致靶向/脱靶毒性风险；二是肿瘤微环境的免疫抑制作用。为应对这些挑战，研究人员正在探索多种创新性的工程方法。 条件性激活策略，例如Probody TCEs，代表着一项关键进展。这些分子通过肽基掩蔽CD3或TAA结合域，使其在体内保持非活性状态，仅在被肿瘤相关蛋白酶（例如基质金属蛋白酶（MMPs）或组织蛋白酶）切割后才会释放。这种肿瘤限制性激活通过将CD3结合限制在肿瘤微环境中，降低了全身毒性，减少了细胞因子释放综合征（CRS），并扩大了治疗窗口。 CX-904是一种蛋白酶激活的、掩蔽的EGFR×CD3前体抗体靶向治疗药物 (TCE)，其设计目的是在抗体结合被肿瘤微环境相关蛋白酶暴露之前保持全身无活性。该策略旨在将CD3结合限制在肿瘤部位，从而降低非肿瘤毒性。尽管早期I期数据显示其安全性良好，未发生≥2级细胞因子释放综合征 (CRS) 事件，并且在胰腺癌患者中显示出初步疗效，但CX-904的临床开发此后已终止。同样，靶向HER2和EGFR的XPAT蛋白也显示出良好的临床前安全性，与非人灵长类动物中的活性TCE相比，其安全性范围显著提高。 其他策略，包括TRACTr、ProTriTAC和Protect，利用小肽、白蛋白结合域或抑制性受体配体（例如PD-1/PD-L1）来实现肿瘤选择性CD3结合、延长全身暴露时间以及减少全身暴露时间。正在研究的其他机制包括肿瘤特异性理化触发因素，例如酸性pH值和ATP浓度作为掩蔽型TCE的激活剂。 扩展功能载荷：武装拦截器 新一代TCE的目标不仅在于重定向T细胞，还在于通过细胞因子递送或共刺激来调节其功能。例如，GPS（引导的pMHC分期）系统将IL-2突变体与pMHC特异性TCE融合，以选择性地刺激记忆性CD8+T细胞，并在临床前模型中降低了细胞因子释放综合征 (CRS) 的发生率。类似地，TriKE将CD16或CD3结合域与刺激性细胞因子（例如IL-15）整合，以促进NK/T细胞的扩增、存活和效应功能。 临床试验已经在探索这些疗法：EGL-001研究评估了一种与Treg选择性IL-2R拮抗剂IL-2突变体融合的抗CTLA-4抗体。尽管仍处于早期阶段，但它代表了在免疫抑制性肿瘤背景下功能化武装免疫疗法的概念验证 (NCT066822486)。 协同组合 目前正在研究联合治疗策略，以克服免疫抑制微环境并提高TCE疗效： 检查点抑制剂，例如抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4，可以激活耗竭的T细胞，并与TCEs产生协同作用。DeLLphi-303 (NCT05361395)等临床试验将tarlatamab与durvalumab或atezolizumab联合用于小细胞肺癌（SCLC）维持治疗，结果显示疾病控制率（DCR）为62.5%，9个月生存率>85%，且未出现意外毒性反应。 化疗可以增强肿瘤抗原性并减少免疫抑制细胞（如调节性T细胞，Tregs），从而可能增强TCE的活性。早期临床试验，例如NCT05740566（tarlatamab联合卡铂-依托泊苷治疗小细胞肺癌）和NCT05090566（REGN5837联合化疗治疗多发性骨髓瘤），正在探索这些联合方案。然而，卡培他滨等药物可能会上调PD-1表达，因此需要谨慎选择给药顺序。重要的是，blinatumomab在B细胞急性淋巴细胞白血病中的临床经验为序贯化疗-TCE策略提供了强有力的理论依据。在这种情况下，blinatumomab在诱导化疗后作为维持治疗时显示出最佳疗效，此时细胞减灭可降低肿瘤负荷，从而降低细胞因子释放综合征的发生率和严重程度，进而提高安全性。此外，由于blinatumomab能够清除非增殖性恶性细胞，因此它展现出一种独特的能力，能够诱导化疗后仍为微小残留病灶（MRD）阳性的患者实现MRD阴性。在小细胞肺癌中，采用类似的化疗后维持治疗方案（使用TCEs）可能尤为重要，因为诱导治疗后的残留病灶可能为免疫介导的肿瘤清除提供最佳条件。 靶向CD28、4-1BB或OX40的共刺激激动剂旨在与CD3靶向T细胞增强剂 (TCE) 联合使用时，增强T细胞的活化和持久性。单独激活CD3（信号 1）可能导致T细胞反应欠佳、功能耗竭或活化诱导的细胞死亡，尤其是在实体瘤的免疫抑制性肿瘤微环境中。因此，提供可控的共刺激信号（信号2）已成为提高抗肿瘤反应深度和持久性的合理策略。临床前研究一致表明，与单独激活CD3相比，将TCE与CD28或4-1BB激动剂联合使用可增强T细胞增殖、细胞因子产生、细胞毒活性和抗肿瘤疗效。重要的是，肿瘤特异性或条件性地递送共刺激信号对于降低全身性T细胞活化和严重毒性的风险至关重要。临床前数据支持这种协同作用，早期临床试验，例如NCT04586426（Talquetamab+Teclistamab）和NCT04128423（CD33xCD3+Pembrolizumab），正在评估其可行性和安全性。 与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的联合用药主要在血液肿瘤中进行测试，例如BTK抑制剂伊布替尼联合epcoritamab（NCT06536049、NCT07082868）、glofitamab联合伊布替尼±奥妥珠单抗（NCT06357676）以及glofitamab联合acalabrutinib（NCT06054776）。在实体瘤方面，NCT05199372研究将Tarlatamab与卡博替尼联合使用，旨在调节肿瘤微环境并增强TCE的活性。 溶瘤病毒（OV）通过释放肿瘤抗原促进局部T细胞反应，增强T细胞毒性（TCE）功能。OV-BiTE的临床前试验表明，其与免疫检查点抑制剂（CPI）具有协同作用，并且由于肿瘤特异性复制，全身毒性降低。 讨论 TCE代表了一类变革性的免疫治疗药物，能够绕过经典的抗原呈递机制，直接将免疫效应细胞导向肿瘤细胞。它们在血液系统恶性肿瘤中的临床成功，尤其是在CD19靶向治疗（例如blinatumomab）方面，不仅验证了其概念，而且表明TCE介导的T细胞重定向可以显著提高急性淋巴细胞白血病的疾病根除率，甚至治愈率。然而，将类似的疗效转化到实体瘤则更为复杂。 实体瘤带来的挑战（包括抗原表达异质性、肿瘤微环境内的物理屏障以及高度的免疫逃逸倾向）促使人们开发更复杂的肿瘤细胞工程平台。新型工程策略，例如条件激活构建体（如Probody、XPAT、TRACTr和Protect），有望提高肿瘤选择性、改善药代动力学并提高安全性，从而降低细胞因子释放综合征（CRS）等全身毒性的风险，尽管目前尚缺乏相关的临床证据。此外，整合了细胞因子信号传导或共刺激结构域的武装型肿瘤细胞工程体不仅有望增强细胞毒性，还能重塑肿瘤微环境的免疫结构。 尽管取得了这些进展，但实体瘤的临床数据仍然主要局限于早期试验。迄今为止，最令人鼓舞的结果之一是，靶向DLL3的药物，例如tarlatamab，在小细胞肺癌（SCLC）中展现出持久的疗效和可控的毒性，为TCE在其他实体瘤中的更广泛应用树立了先例。在诸如前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌等肿瘤类型中也观察到了令人鼓舞的结果，但后期研究仍然缺乏。 实体瘤治疗中，肿瘤细胞疗法（TCE）成功的关键决定因素之一是生物标志物指导下的患者选择。识别预测性生物标志物，包括肿瘤相关抗原表达、肿瘤浸润淋巴细胞、蛋白酶活性、HLA状态和血清趋化因子等，对于优化疗效至关重要。此外，抗原丢失、免疫检查点上调或IFN-γ信号通路紊乱等适应性耐药机制凸显了合理联合治疗策略的必要性，特别是联合使用免疫检查点抑制剂和化疗药物。 在此背景下，将T细胞衔接器与其他新兴抗癌疗法进行比较也至关重要。T细胞衔接器应与其他快速发展的抗癌疗法，特别是抗体药物偶联物（ADC）和细胞疗法进行比较。与ADC相比，T细胞衔接器具有独特的作用机制，不依赖于细胞周期进程。通过重新定向细胞毒性T细胞，T细胞衔接器理论上可以清除非增殖或休眠的肿瘤细胞群，这些细胞群可能对基于有效载荷的ADC（例如优先靶向增殖细胞的拓扑异构酶I抑制剂）不太敏感。我们还设想了T细胞衔接器与ADC未来联合应用的可能性。 与CAR-T细胞或工程化TCR-T细胞等细胞疗法相比，TCE具有重要的实用优势，包括现货供应、生产工艺简化以及更灵活的给药和停药方案。然而，这种易用性是以长期给药、细胞持久性降低以及在某些情况下，与过继性细胞疗法相比疗效持续时间更短为代价的。细胞疗法可以通过单次给药后在体内扩增和持久存在实现长期疾病控制，但其物流复杂、前期毒性风险较高，且在专业中心以外难以获得。 新兴技术旨在进一步拓展T细胞重定向的治疗范围，同时克服一些现有局限性。其中，基于mRNA的双特异性平台代表了一种实现瞬时、可控T细胞激活的新方法。BNT142是一种mRNA编码的CLDN6×CD3双特异性抗体，它通过实现体内短效T细胞激活剂的产生，展现了这一策略的典型特征。这种激活剂可通过时间控制提高安全性，同时保持抗肿瘤活性。此类平台能否在实体瘤中达到足够的疗效和持久性尚待确定，但它们体现了T细胞激活技术的持续多样化发展。 结论 肿瘤细胞疗法（TCEs）正逐渐成为实体瘤领域一种变革性的免疫治疗手段。尽管其在血液系统恶性肿瘤中的临床疗效已得到充分证实，但TCEs在实体瘤中的应用仍处于早期阶段，并面临着独特的生物学和技术挑战。分子工程的最新进展推动了新一代TCEs的研发，旨在提高肿瘤选择性、药代动力学和安全性。例如，tarlatamab等药物在小细胞肺癌中的成功应用验证了该方法的潜力，并激发了针对多种实体瘤类型开展的候选药物临床研究。然而，持久的疗效和更广泛的适用性可能取决于预测性生物标志物的识别，例如肿瘤相关抗原表达、蛋白酶活性、HLA状态或免疫浸润谱，以及与免疫检查点抑制剂、化疗或溶瘤药物平台进行合理联合治疗策略的实施。总而言之，TCEs有望极大地拓展免疫疗法在实体瘤中的应用范围。随着我们对耐药机制的理解不断加深以及临床经验的积累，这些药物可能会成为特定患者群体治疗领域的重要支柱。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧