▎药明康德内容团队报道
6月13日晚间，明济生物宣布与艾伯维（AbbVie）达成一项总金额约17.1亿美元的合作，从而共同开发处于临床前阶段的下一代TL1A抗体FG-M701，用于治疗炎症性肠病，该消息也引起了行业对TL1A抗体的关注。
TL1A中文全称为肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A，在近年来受到行业广泛青睐。公开资料显示，艾伯维之外，最近一年来还有多家大型药企就TL1A单抗达成了超10亿美元的合作，其中包括：
2023年6月，默沙东（MSD）以总额达108亿美元完成对Prometheus公司的收购，后者的核心产品正是一款靶向TL1A的单抗；
2023年10月，赛诺菲（Sanofi）宣布与Teva公司达成一项约10亿美元的协议，从而共同开发后者的TL1A抗体疗法TEV’574；
2023年12月，罗氏（Roche）完成对Telavant公司71亿美元预付款收购，后者拥有创新TL1A靶向抗体RVT-3101在美国和日本的权益。
那么，TL1A与疾病之间有着怎么样的关联？全球范围内，靶向TL1A的抗体研发状况如何？它们又有望治疗哪些疾病？本文中就让我们一起来了解下。
图片来源：123RF
TL1A又称TNFSF15，是肿瘤坏死因子家族的一员。它在不同的免疫细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和非免疫细胞。TL1A与其受体DR3竞争性结合，为下游信号通路提供刺激信号，进而调控效应细胞的增殖、活化、凋亡和细胞因子、趋化因子的产生。
最近的研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达，包括类风湿关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎。从作用机制上来看，TL1A通过其DR3受体在肠道炎症级联和纤维化中起关键作用。因此，针对TL1A靶点的药物有望用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等多种自身免疫性疾病。
▲TL1A/DR3信号通路示意图（图片来源：参考资料[8]）
根据公开资料，目前全球范围内已有多款TL1A抗体正在开发中，其中最快的已进入到3期临床阶段本文将介绍部分在研的TL1A抗体的基本信息，仅供读者参阅。
表：靶向TL1A靶点的在研新药一览（不完全统计）
默沙东：tulisokibart
MK-7240（tulisokibart，原研发代号为PRA023）是一款TL1A抑制剂，它可以与可溶性或细胞膜结合的TL1A特异性结合，具有显著改变那些TL1A表达水平升高的炎症性肠病（IBD）患者病情的潜力。
早先，tulisokibart已经在两项2期临床研究中取得了积极结果。其中，治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲2期临床试验达到主要终点：12周治疗后，MK-7240组中26.5%的患者达到临床缓解的主要终点，对照组这一数值为1.5%；MK-7240组中36.8%的患者达到内镜改善的次要终点，安慰剂组为6.0%。
根据公开资料，在全球范围内，tulisokibart正在两项3期临床研究中进行探索，针对适应症分别为中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病。在中国，该产品也已经启动3期临床研究。
罗氏/Telavant公司：RVT-3101
RVT-3101是一款抗TL1A单克隆抗体，目前正处于2期临床阶段，预计将启动3期临床，旨在治疗溃疡性结肠炎患者。该产品最初由Roivant和辉瑞共同成立的公司开发（曾用名PF-06480605）。
▲RVT-3101治疗溃疡性结肠炎的试验数据（图片来源：参考资料[6]）
根据Roivant公司此前公布的临床数据，在治疗溃疡性结肠炎患者的2b期临床试验中，接受3期临床试验预期剂量治疗的患者在56周时临床缓解率达到36%，比14周（29%）时进一步提升；获得内镜改善的患者比例在56周时达到50%，比14周（36%）时也有大幅度提高。
赛诺菲/Teva公司：TEV’574
TEV’574是一款具有独特结合表位的TL1A抗体。它的特点是与TL1A的结合在阻断TL1A与DR3受体结合的同时，不会影响TL1A与DcR3假受体的结合。据赛诺菲公开资料介绍，这一选择性可能带来更好的效力和安全性。
▲TEV’574简介（图片来源：参考资料[3]）
今年2月，Teva公司在2024年ECCO年会上公布了TEV’574的1期首次人体临床研究数据。结果显示该产品可快速和持续抑制游离TL1A，TL1A的下降在最后一次给药后持续了两个月。根据Teva公司官网介绍，这些数据支持研究人员正在进行的治疗炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）的2b期临床研究。
辉瑞（Pfizer）：PF-07261271
PF-07261271是辉瑞正在研发的一款针对炎症性肠病的双特异性抗体，可同时靶向TNFSF15（TL1A）和IL12的p40亚基两个靶点。这款疗法正在1期临床试验中进行测试，以了解其治疗炎症性肠病的安全性和效果。
Paragon公司/Spyre公司：PR010（SPY002）
Spyre公司与Paragon公司正在合作推进一系列靶向靶向TL1A的单抗疗法和双靶点疗法。其中，PR010为以皮克摩尔级别亲和力结合TL1A单体和三聚体的单克隆抗体，使其具有延长的半衰期，有希望达到Q8-12W SC剂量。根据Spyre公司公开资料，PR010有望于今年下半年进入临床研究阶段。
Spyre公司致力于开发具有变革炎症性肠病治疗潜力的抗体疗法。该公司还在探索TL1A与其他靶点的联合（α4β7+TL1A双靶点、TL1A+IL-23双靶点），以达到协同效应。比如，阻断α4β7可阻止循环免疫细胞进入炎性肠道组织，而IL-23的中和可以抑制各种促炎细胞因子的级联反应，它们均有望与TL1A实现协同。
明济生物/艾伯维：FG-M701
根据明济生物公开资料介绍，FG-M701是靶向TL1A的全人源单克隆抗体。与第一代TL1A抗体相比，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率。
除了上述产品，还有其他针对TL1A靶点的新药正在研发中，本文不再一一介绍。
根据文献报道，目前研究提示TL1A参与了自身免疫性疾病的发病机制，但具体的作用机制仍有待进一步研究。此外，未来还需要进一步研究TL1A作为自身免疫性疾病生物标志物的潜力。而鉴于目前针对TL1A靶点的在研新药多为抗体疗法，探索靶向TL1A的小分子药物治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病也是未来的开发方向之一。
希望随着研究的进展，针对该靶点的新药开发能取得更多突破，为患者带来更多的治疗选择。
参考资料：
[1] 明济生物与艾伯维宣布就开发下一代炎症性肠病疗法达成许可协议.Retrieved June 13， 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/nbmiCc8CkZ82UWlMh8deOw
[2]Roche Completes Acquisition of Telavant from Roivant, Including Rights to Novel TL1A Directed Antibody (RVT-3101) for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Retrieved Dec 14，2024, From https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/14/2796336/34323/en/index.html
[3] Teva & Sanofi Transformative Anti-TL1A Collaboration. Retrieved December 7, 2023, from https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf
[4] Acquisition of Prometheus Biosciences. Retrieved April 17, 2023, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2023/04/Splash-Investor-Event-Slides-FINAL-1.pdf
[5]Teva Presents New Data Supporting Safety, Tolerability and Target Engagement of Anti-TL1A (TEV-‘574) Antibody at the 2024 ECCO Annual Meeting. Retrieved Feb 2, 2024, from https://www.tevapharm.com/news-and-media/latest-news/teva-presents-new-data-supporting-safety-tolerability-and-target-engagement-of-anti-tl1a-tev-574-anti/
[6] Rche Reporting，Retrieved Feb 2, 2024 from https://assets.roche.com/f/176343/x/ac48d3ba3b/irp240201-a.pdf
[7]Spyre公司官网. From file:///C:/Users/yang_xinyuan/Desktop/SPYRE%20Corporate%20Overview%20-%20June2024.pdf
[8]Xu WD, Li R, Huang AF. (2022)Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. doi: 10.3389/fimmu.2022.891328.
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