A Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of GSK2982772 in Participants With Moderate to Severe Plaque Psoriasis

Plaque psoriasis is a chronic relapsing inflammatory skin disease that is characterized by keratinocyte hyper-proliferation and epidermal hyperplasia. Standard treatment for psoriasis generally requires long-term use of topical therapies, psoralen and ultraviolet A (PUVA), ultraviolet B (UVB) and/or systemic immunosuppressant therapies to achieve and maintain adequate disease control. This is a multicenter, randomized, double-blind study conducted in participants with moderate to severe plaque psoriasis. The study will evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetic and pharmacodynamics profile of 960 milligram (mg) GSK2982772 administered as a once daily modified release (MR) formulation. Participants will be randomized in a 2:1 ratio to receive either 960 mg GSK2982772 or placebo for 12 weeks. The duration of the study, including Screening and follow-up, will be approximately 21 weeks for each participant.

开始日期2020-09-28

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03649412 / Completed临床1期

A Two Part, Non-randomised, Open Label Study Designed to Assess the Pharmacokinetic Profile of Modified Release Prototype Coated Tablet Formulations of GSK2982772 Relative to an Immediate Release Reference Tablet Formulation at a Fixed Strength (Part A) and the Pharmacokinetic Profile of Alternative Tablet Strengths of the Selected Modified Release Prototype Coated Tablet Formulation (Part B, Optional) in Healthy Participants

Previous clinical studies of immediate release (IR) formulations of GSK2982772 resulted in a high peak to trough ratio of GSK2982772. Additionally, the short half-life for GSK2982772 (approximately 2 to 3 hours) necessitates twice a daily (BID) or thrice daily (TID) dosing of an IR formulation. As a result, MR formulations using a polymer matrix approach with minitablets in capsule and MR tablet formulations were investigated. The emerging PK data of the MR formulations investigated to date have demonstrated that a once daily (QD) PK profile can be achieved in the fasted state but the polymer matrix formulation is susceptible to food effects when administered with a high fat breakfast. The purpose of this study is to evaluate MR prototype coated tablet formulations. This study will evaluate the PK of MR prototype coated tablet formulations of GSK2982772. The study is divided into two parts; Part A and Part B. The MR tablet coating used in Part A and the initial periods of Part B will have an aperture drilled into the enteric coating of either side of the tablet. This allows some drug release to commence in the stomach whilst providing controlled release throughout the gastrointestinal (GI) tract. In Part B only, a new investigational medicinal product (IMP) will be manufactured to allow comparison of the tablet coating either with apertures (i.e., drilled) or without apertures (i.e., full coat/non drilled). Part A will be a 6-period, 6-way fixed sequence design, up to 4 MR tablet prototype coated formulations will be evaluated in fasted state at 240 milligrams (mg). Periods 1, 2 and 3 will evaluate MR1, IR tablet and MR2 respectively. Periods 4, 5 and 6 will be flexible and the dosing regimen will be dependent on the outcome of Periods 1 to 3. In addition, the impact of food (high fat meal, standard breakfast or administration 30 or 60 minutes before a standard breakfast) on selected MR prototype coated tablet formulations may also be evaluated in Period 4, 5 or 6 of Part A. Each inpatient period for MR regimens (Periods 1, 3, 4 to 6) will consist of 4 days and 3 nights, and the inpatient period for the IR tablet (Period 2) will consist of 3 days and 2 nights. There will be a minimum washout of 7 days between doses, and a follow-up visit will occur at 7 to 9 days after the last study treatment. The Part B of the study will be a 7-period fixed sequence which will evaluate the selected MR prototype coated tablet formulation(s) at different tablet strengths or as multiple unit doses and with or without apertures in the tablet coatings. There will be an interim review after each period 1 to 5 of Part B to select the dose level, formulation and prandial status for each subsequent period. An interim data review after Part B Period 6 will determine if optional Period 7 is required and the dose level, dosing time (morning or evening), formulation and prandial status for that period. Each inpatient period will consist of a 4-day and 3-night with a minimum of 7 days washout between doses. A follow-up visit will occur at 7 to 9 days after the last study treatment. Approximately 33 subjects will be enrolled in the study. The total duration for Part A will be approximately 10-12 weeks and 10-14 weeks for Part B (including screening period of approximately 4 weeks).

开始日期2018-09-26

申办/合作机构

GSK Plc

[+1]

NCT03590613 / Completed临床1期

A Single-centre, Randomized, Double-blind, Dose-ascending, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Oral TID Doses (One Day) of GSK2982772 in Japanese Healthy Male Subjects

The study plans to enroll approximately 12 subjects. The main objective of the study is to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of the three times a day (TID), dosing of GSK2982772, in Japanese healthy male subjects. The study will comprise of four study periods each at least 7 days in duration with subjects in-house for 4 nights (through 72 hrs after the first dose). During each treatment period (TP), subjects will be admitted to the unit the day before dosing and will be discharged after completion of the 72 hours post-dose assessments. There will be a washout of atleast 7-days between the TP doses for each individual, post which there will be 7-days follow-up. The dose range proposed in this study is based on a low starting dose, which will be escalated to the highest dose that is intended for the Phase 2b dose range study. The decision to proceed to the next dose-level, of GSK2982772 within the study will be made by principal investigator and GSK Medical Monitor per each dosing periods. The study duration is approximately 22 weeks.

开始日期2018-07-19

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 GSK-2982772 相关的临床结果

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100 项与 GSK-2982772 相关的转化医学

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100 项与 GSK-2982772 相关的专利（医药）

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项与 GSK-2982772 相关的文献（医药）

2022-11-24·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Small-Molecule Receptor-Interacting Protein 1 (RIP1) Inhibitors as Therapeutic Agents for Multifaceted Diseases: Current Medicinal Chemistry Insights and Emerging Opportunities

1区 · 医学

Review

作者: Shi, Kunyu ; Wang, Yuxi ; Zhou, Enda ; Zhang, Jifa ; Wang, Jiaxing

As a serine/threonine protein kinase, receptor-interacting protein 1 (RIP1) plays an important role in regulating the pathways in programmed cell death. Multifaceted human diseases (e.g., autoimmune diseases, inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, and tumors) are closely related to RIP1 kinase. Therefore, small-molecule RIP1 inhibitors with precise targeting and good penetrability have recently been used in potentially therapeutic methods, attracting extensive researcher interest. GSK2982772, developed by GlaxoSmithKline (GSK), became the world's first RIP1 inhibitor approved for clinical research in 2014. Nine clinical trials assessing GSK2982772 have been performed. The most recent direction in RIP1 inhibitor development has been focused on RIP1 small-molecule inhibitors with higher potency, selectivity, and metabolic stability. In this Perspective, considering the structure, biological functions, and disease relevance of RIP1, we summarize the recent research progress in RIP1 small-molecule inhibitor development based on different binding modalities and discuss prospective strategies for designing additional RIP1 therapeutic agents.

2022-01-26·Angewandte Chemie (International ed. in English)1区 · 化学

Potent and Selective RIPK1 Inhibitors Targeting Dual‐Pockets for the Treatment of Systemic Inflammatory Response Syndrome and Sepsis

1区 · 化学

Article

作者: Xie, Hang ; Yang, Xiangbo ; Xu, Yechun ; Yang, Tao ; Fan, Chen ; Zhang, Binbin ; Tang, Wei ; Su, Haixia ; Zhou, Bing ; Nie, Tianqing ; Lu, Huimin

Abstract:

Sepsis, characterized with high risk of life‐threatening organ dysfunction, represents a major cause of health loss and the World Health Organization (WHO) labelled sepsis as the most urgent unmet medical need in 2017. The emerging biological understanding of the role of RIPK1 in sepsis has opened up an exciting opportunity to explore potent and selective RIPK1 inhibitors as an effective therapeutic strategy for SIRS and sepsis therapy. Herein, we have synthesized a class of highly potent dual‐mode RIPK1 inhibitors occupying both the allosteric and the ATP binding pockets, exemplified by compound 21 (ZB‐R‐55) which is about 10‐fold more potent than GSK2982772, and exhibits excellent kinase selectivity, good oral pharmacokinetics and good therapeutic effects in the LPS‐induced sepsis model, suggesting that compound ZB‐R‐55 is a highly promising preclinical candidate.

2022-01-01·Pharmaceutical research3区 · 医学

Development of a Once-Daily Modified-Release Formulation for the Short Half-Life RIPK1 Inhibitor GSK2982772 using DiffCORE Technology

3区 · 医学

Article

作者: Tompson, Debra ; Whitaker, Mark ; Johnson, Geoffrey ; Hawkins, Simon ; Abbott-Banner, Kathy ; Zann, Vanessa ; Fuller, Teresa ; McKenzie, Litza ; Powell, Marcy ; Pan, Rennan

Abstract:

Purpose:

GSK2982772 is a selective inhibitor of receptor-interacting protein kinase-1 (RIPK1) with a short 2- to 3-h half-life. In a previous modified-release (MR) study, a matrix monolithic formulation (80% GSK2982772 released over 12 h) provided a once-daily (QD) pharmacokinetic (PK) profile in the fasted state; however, it was susceptible to food effects. The current study evaluated the safety and PK of MR formulations using GSK proprietary DiffCORE™ technology.

Methods:

Part A evaluated PK following single-dose (240 mg) fasted and fed (high-fat meal) administration of three DiffCORE MR formulations within pre-defined in vitro extremes of 80% GSK2982772 released over 12 h (MR-12 h) to 80% GSK2982772 released over 18 h (MR-18 h) versus an immediate-release formulation. Part B evaluated MR-16 h (120–960 mg) in different prandial states.

Results:

Pharmacokinetic profiles for all MR formulations and doses tested in the fasted and fed states were consistent with QD dosing.

Conclusions:

The DiffCORE technology overcame the food effect vulnerability observed with the matrix monolithic formulation. The MR-16 h formulation was selected for further clinical development as a QD dosing regimen (NCT03649412 September 26, 2018).

项与 GSK-2982772 相关的新闻（医药）

2024-05-30

·药时代

创新药春暖花开

如何打造更具想象力的源头创新药？创新药的春天到底在哪？未解之谜或将解开。据报道，目前GSK正在进行包括GSK-2256294、GSK-2982772和GSK-3145095在内的多款基于DEL技术开发的药物的II期临床。值得一提的是，GSK-2982772临床适应症开发为银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自免疾病，如若最终获批上市，有望成为自免领域的下一颗新星。助力创新药从0到1，一款全球排名前20的药企几乎都布局了的技术，DEL是何方神圣？DEL那些事DEL，是DNA编码化合物库（DNA encoded compound library）的简称。相较于传统的高通量筛选，DEL化合物文库的容量更大、文库化合物具有标签属性、可以同时对多个或同一靶标蛋白的多个条件进行筛选、筛选效率提升、单化合物的费用显著降低。图1 DEL技术在药物发现开发时间轴的位置图片来源：Acta Pharmaceutica SinicaB.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.006DEL技术对应的各个环节，主要有1）DNA编码化合物库的构建；2）基于库进行的亲和筛选工作；3）筛选结果的解码与解析；4）定向合成与再验证。库的建立：通常使用组合化学经典的“均分-混合-均分”策略来构建上亿级别的DEL文库，构建方法主要包括DNA记录法、DNA模板法、编码自组装化学法、DNA链接法等，方法虽不同但目标均指向构建上亿级别的化合物库，且每个化合物都与一个确切的DNA标签共价结合对应。亲和筛选：在传统筛选方法的基础上，目前主要扩增为“固化靶点蛋白与化合物库的亲和筛选”、“非固化靶点蛋白与化合物库的亲和筛选”、“固化靶点蛋白与固化化合物库的亲和筛选”、“基于细胞的筛选”等。解码解析：通常会进行1-3轮的亲和筛选，并基于扩增、高通量测序，以及多种模型与算法的结合，来提升解码解析的准确性。定向合成与验证：将构建文库时用的相同合成路线和方法进行ON-DNA的重合成，并进一步进行ON-DNA的亲和质谱分析。再，将目标化合物（苗头）进行生物化学测试、结构优化等工作，逐渐转移到药物化学方向，最终得到候选药物。图2 DEL库的构建及筛选流程图片来源：Chin J Mod Appl Pharm,2023 March,Vol.40 No.5.DEL技术产出的临床产品DEL技术最早以科研院所为主要研究阵地，如斯坦福大学、苏黎世联邦理工学院、哈佛大学等；制药企业介入较早的为GSK，后相继有BMS、诺华、AZ，以及我国国内的成都先导、药明康德等。以GSK为例，GSK在DEL技术领域的深耕和积累相对较多，且已有多个品种进入临床。据文献报道，目前GSK正在进行包括GSK-2256294、GSK-2982772和GSK-3145095在内的多款基于DEL技术开发的药物的II期临床。其中，GSK-2256294是首个使用DEL技术鉴定的小分子药物，是一种强效、具选择性的可溶环氧化物水解酶抑制剂，临床用于治疗慢阻肺。再如GSK-2982772，是以肿瘤坏死因子介导的炎症中的RIP1激酶为靶标，通过3个氨基酸构建模块产生的77亿种化合物的文库，经亲和筛选、选择性研究、结构优化后得到了GSK-2982772，临床适应症开发为银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等自免疾病。图3 利用DEL技术发现/开发的临床研究药物举例图片来源：Acta Pharmaceutica Sinica B.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.006DEL国内技术布局目前，国内对于DEL技术的布局，主要以成都先导和药明康德为主，并已有业务对外服务以及产品产出。据官网介绍，成都先导聚焦小分子及核酸新药的发现与优化，着力打造了国际领先的DNA编码化合物库技术（包括DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用）平台。目前，公司有多个内部新药项目处于临床及临床前不同阶段。官网公开了一些项目案例，如与美国辉瑞合作项目“通过DNA编码化合物库筛选发现新颖高活性NAA50抑制剂”，该项目在典型的DEL选择方案中，设置了3个样本（靶标本身，本案例为His标签的NAA50蛋白；His标签的NAA50蛋白加上饱和浓度下的抑制剂化合物1；空白对照），研究中发现NAA50蛋白在催化过程中涉及构象的变化，因此又添加了AcCoA和CoA另外两个样品，寻找与过渡态结合的化合物。最后的筛选实验设计及结果见下图。图4 成都先导-NAA50抑制剂项目部分内容图片来源：https://www.hitgen.com/cn/about-case-7.html再如，药明康德，据官网介绍DELopen平台是由药明康德联合医药研发领域顶级学术研究机构于2018年发起，致力于打造一个开放式应用和开发基因编码化合物库技术的新药研发合作平台。全球学术研究机构从事新药研发的科学家可以通过DELopen平台与工业界合作，利用最新的基因编码化合物库技术高效地完成早期药物发现。不同于成都先导的商业模式，药明康德在DEL领域更多的是提供技术服务。对此，药明康德早年间专门成立了HitS（Hit Success）事业部，整合包括DEL在内的上下游技术，以更好地赋能早期小分子新药研发客户。图5 药明康德-DELopen平台图片来源：https://www.delopen.org/未来预期大数据的背景下，随着DEL技术的发展和不断完善，必将为HIT的发现提供更好的服务支持，尤其是伴随着现有的一些问题的解决，如建库反应类型单一、库规模进一步扩大的需求、化合物的纯度保障、提升化合物的类药性等等，以及筛选、靶蛋白的选择、靶蛋白活性的控制等。另，就国内而言，目前布局的企业还不多，技术空间和服务需求相对良好，可以凭借当前的时空优势为未来的发展进行技术布局。再，新技术的开发与优化必然是企业发展所必备的条件之一，尽早的掌握、突破并形成价值，无疑将获得更多的话语权。参考1.Chin J ModAppl Pharm,2023March,Vol.40No.5.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.202208542.Acta Pharmaceutica SinicaB.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.0063.J Int Pharm Res，Vol.45，No.10，October，2018.DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2018.10.0024.Trends in Pharmacological Sciences,January 2022,Vol.43,No.1 https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.10.0085.Acta Pharmaceutica Sinica B 2024;14(2):492e516.doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.0016.https://www.hitgen.com/cn/about-us.html7.https://www.wuxibiology.cn/cn/news78.《计算机做药，会比CRO更厉害吗？》，健识局封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn十年之后，默沙东30亿美元重返眼科领域！错过了「星起点」宣讲会？问答实录拿走不谢～强生公布「核药」I期临床数据，4名受试者死亡！点击阅读原文，了解更多！

临床1期临床2期上市批准

2024-04-24

·精准药物

【综述】基于编码和展示组合文库的新型药物发现策略

近年来，以编码和展示组合文库为基础的新药筛选技术，由于其筛选效率高、文库多样化程度高、所需资源少等优势，已发展成为新型药物发现的利器，已成为学术研究和新药研发行业的主流方法之一。澳门大学中华医药研究院李国栋助理教授、王一涛教授联合暨南大学药学院张章副教授在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）发表题为“Encoding and display technologies for combinatorial libraries in drug discovery: The coming of age from biology to therapy”的综述论文。药物发现是一项复杂而艰巨的任务，然而近年来，以编码和显示技术为基础的组合文库正逐渐成为新药发现的利器。与传统的基于生物活性的筛选方法相比，这类技术呈现出筛选效率高、文库多样化、所需资源最小化等优势，并涵盖从小分子抑制剂、非肽大环化合物到线性、单环和双环肽以及抗体等临床潜力药物的发现，为药物研发注入新的活力。该类技术筛选发现的经典药物例如阿达木单抗（抗肿瘤坏死因子α的抗体），贝利木单抗（抗B淋巴细胞刺激剂的抗体）及曲罗芦单抗（抗白细胞介素13抗体）等均已被批准上市使用。“组学”技术的出现通过提供将表型与基因型联系起来，包括噬菌体、核糖体、mRNA和酵母展示等展示技术，极大地促进了药物筛选。这些技术促进了分子与其相应遗传信息之间的物理连接，从而简化了识别过程。噬菌体展示是将外源DNA片段插入噬菌体外壳蛋白编码基因中，从而在噬菌体表面产生表达的杂合融合蛋白。因此，噬菌体展示的肽或蛋白质文库与其编码核酸物理连接，通过体外淘选和扩增的迭代轮次以及随后的DNA测序，促进结合配体的选择。该技术通过表面展示将基因型与表型直接联系在抗体研究、药物筛选、酶活性评估、蛋白质折叠和稳定性测试以及功能基因组和蛋白质组研究中特别有价值。核糖体展示涉及对文库插入片段以及连接载体的侧翼区域进行聚合酶链反应（PCR）扩增，以便在体外转录成mRNA。核糖体展示受益于不受细胞过程的影响，例如蛋白水解或来自库成员的潜在细胞毒性。该技术已广泛应用于筛选抗体、抗体片段和蛋白质突变体。mRNA展示是一种体外肽选择技术，它将肽与核酸标签（编码mRNA）共价连接，可以进行PCR扩增和测序。与核糖体展示相比，mRNA展示在各种条件下都更加稳健，因为它不需要复杂的稳定条件，因此不会与其他复杂成分发生不可预测的相互作用。mRNA展示在从合成和天然文库中选择高亲和力分子用于药物发现、分子相互作用研究和生物过程阐明方面已广受欢迎。酵母表面展示（YSD）是蛋白质工程和多种文库筛选中广泛使用的方法。YSD涉及在酵母细胞表面呈现由DNA文库编码的外源蛋白质。在YSD中，酿酒酵母表面的目标蛋白表达为与酵母交配蛋白α-凝集素Aga2亚基的N端或C端融合体。外源蛋白通过表面锚定系统框内表达，例如N端融合锚定蛋白、α-凝集素展示系统或Flo1p展示系统。这些锚定蛋白位于细胞壁的外部，使外源蛋白易于与配体相互作用。由于采用真核表达系统，复杂的真核蛋白可以在YSD中表达和折叠，并且其结构和效率不受异源蛋白的影响。该技术主要用于药物发现，以识别功能蛋白、突变体、抗原和抗体。编码文库技术，例如一珠一物（OBOC）文库、DNA编码化学文库（DEL）、PNA编码化学文库和肽编码化学文库（PEL），通过维持目标和编码物质之间的物理联系，与展示技术有相似之处。与利用生物机制进化大型肽和拟肽文库的展示技术相比，编码文库技术可以访问更大的化学空间。候选抗炎药物GSK 2982772是通过使用DEL开发的临床药物的典型例子。OBOC组合文库方法需要合成数百万种随机化合物，以便每个珠子呈现单一化合物。通过采用“分离-混合”合成程序，可以创建肽或化学库，其中每个珠子专门呈现单个化合物实体。与噬菌体展示文库等生物文库相比，OBOC文库拥有更广泛的组件和结构可能性。OBOC不仅允许天然氨基酸，还允许文库中的其他化学实体，例如放射性同位素、荧光染料和D-氨基酸。此外，特定的肽结构（如线性、支化和大环肽）可以集成到OBOC库中。DEL技术是一种有效的小分子发现方法。DEL通过使用DNA标签作为可放大的识别条形码，将合成化学型（化合物）与基因型（DNA标签）关联起来，从而使整个文库能够作为单一混合物进行合成、处理和选择。DNA分子的高编码能力和扩增性使得DEL的选择能够在极小的范围内（每个化合物大约1 amol）进行选择，从而克服了传统高通量筛选方法固有的通量限制。此外，随着DEL兼容反应的发展，DEL能够探索比生物展示库更广泛的化学空间。迄今为止，已确定三种主要类型的DEL：单药效团（ss-DEL）、双药效团（ds-DEL）和三药效团DEL（t-DEL）。PNA是一种与DNA牢固结合的DNA类似物，理论上可以通过与有组织的DNA微阵列进行序列特异性杂交来解码PNA文库。PNA编码利用传统的SPPS，提高了与文库合成的兼容性。PNA表现出比DNA更强的化学和生物降解抵抗力。PNA编码因其与标准固相合成的兼容性而闻名，并已用于生成肽、杂环化合物和糖复合物文库。PEL基于分子编码可以在具有至少两个可区分单体的任何聚合物中实现的想法实现。肽作为生物聚合物，其氨基酸序列用作解码的信息载体，可用于靶标发现。与常用的DNA相比，肽在各种反应条件下具有优异的化学稳定性和相容性，并且可以通过固相合成有效制备，使其特别适合编码小分子合成。编码和展示技术极大地促进了临床药物的快速有效发现。该论文系统探究了基于编码和展示组合文库为基础的药物筛选技术的特点，对编码和展示技术组合文库在药物研发中的应用进行总结与概括，依次重点阐述了噬菌体展示、核糖体展示、mRNA展示、酵母细胞展示、一珠一化合物、DNA编码、肽核酸编码、和新型肽编码文库技术的发展历史、优缺点和应用前景，并涵盖从小分子抑制剂、非肽大环化合物到线性、单环和双环肽以及抗体等临床潜力药物的发现及临床前和临床转化的实例（具体请阅读原文），为新药高效筛选工作提供重要指导。此外，揭示并探讨了该类技术在药物发现面临的挑战和未来前景，包括筛选库的规模、技术的优缺点、临床转化潜力和市场空间等，为科学研究和临床药物研发提供重要参考。澳门大学中药质量研究国家重点实验室（澳大）澳门中药研发中心的李国栋研究助理教授、王一涛讲座教授及暨南大学药学院张章副教授为论文的通讯作者，澳门大学中华医药研究院的研究助理范宇和研究助理教授冯瑞冰博士为论文的共同第一作者。该工作得到了澳门大学张庆文副教授、余华副教授、钟章锋博士等合作人员的协助。该论文得到国家自然科学基金、澳门科学技术发展基金、广东省基础与应用基础研究基金、深港澳科技计划项目（C类项目）以及澳门大学基金的资助。 Yu Fan, Ruibing Feng, Xinya Zhang, Zhen-Liang Wang, Feng Xiong, Shuihua Zhang, Zhang-Feng Zhong, Hua Yu, Qing-Wen Zhang, Zhang Zhang*, Yitao Wang*, Guodong Li*. Encoding and display technologies for combinatorial libraries in drug discovery: The coming of age from biology to therapy.Acta Pharm Sin B 2024. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.006作者简介：李国栋，澳门大学中华医药研究院中药质量研究国家重点实验室李国栋研究助理教授，澳门濠江博士后（A类）获得者，入选国家工信部人才计划，主持及参与国家自然科学基金青年科学基金、澳门科学技术发展基金、广东省基础与应用基础研究基金、国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金、澳门大学校内研究基金等十几项。致力于生物药物、生物传感检测技术开发和高通量药物筛选研究，为疾病的精准高效诊治提供新策略、新途径和治疗新药物。目前共发表论文50多篇，其中以第一作者在Nature子刊等杂志上发表论文20余篇。担任国家自然科学基金与广东省基金评审专家，并担任多个国际期刊的编委及青年编委，包括《BMC Biotechnology》、《Acta Materia Medica》等。王一涛，澳门大学讲座教授，澳门大学中药质量研究国家重点实验室创始主任，博士生导师，首个国家973中医药项目首席科学家，澳门大学中华医药研究院创院院长，中国中医科学院首批首席研究员，北京大学医药管理国际研究中心主任，北大-澳大中医药创新研究院院长，清华大学金融学院兼任教授，中华创新药物联合研究中心（北大、台大、港大和澳大四校共建）联席主任兼秘书长，全球顶级SCI中华医药学报CHINESE MEDICINE主编，国务院联防联控小组中医处方筛查副组长，国家药典委员会顾问（境外唯一顾问），澳门特别行政区经济发展委员会委员、中成药审评专家顾问委员会成员等。发表SCI论文550余篇，被引27,142余次，h-Index 85，专利23项，主编专著10余部，全球高被引科学家、2%全球顶级科学家。国务院特殊津贴专家、澳门教育功绩勋章、澳门专业功绩勋章。国家科技进步二等奖、澳门科技奖等10余项。张章，暨南大学药学院药物化学生物学研究所副研究员，博士生导师，暨南大学双百英才杰出人才，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、广东省重点研发计划、广州市基础与应用基础研究项目等课题10余项。致力于小分子靶向抗肿瘤药物的发现、评价、机制研究以及活性分子新靶标发现研究。作为主要完成人研发的中国首个原创三代ABL抑制剂GZD824（奥雷巴替尼）于2021年11月25日被NMPA附条件批准上市，30134处于中澳I期临床研究阶段，JND5932处于中美I期临床研究阶段。在Cancer Letters，Journal of Medicinal Chemistry等SCI期刊发表论文60余篇，其中一作/通讯作者论文40余篇；申请中国发明专利40余项、PCT专利10余项。曾获广东省科技进步二等奖（2016年），广州市科技进步一等奖（2015年）等荣誉。冯瑞冰，澳门大学中华医学研究院中药质量研究国家重点实验室研究助理教授。近年来致力于中药用于肝脏疾病如肝炎、肝硬化等的作用靶点及机制研究，包括细胞、组织和动物中生物分子的活性评估和监测。范宇，澳门大学中华医药研究院的研究助理，暨南大学药学院医学硕士。主要研究方向为高通量药物筛选、成药性研究及生物医药。致力于构建DNA编码化合物库实现中药小分子的筛选及相关疾病机制研究。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

信使RNA

2023-07-10

·佰傲谷BioValley

下一个潜在国产独角兽的Biotech：劲方医药

2017年初创的劲方医药或许是下一个踏足独角兽俱乐部的Biotech，除了备受各大资本青睐之外，其布局管线的“硬实力”也不容小觑，多条管线处于临床前沿。而该公司不仅License-Out将CDK9抑制剂授权了SELLAS生命科学集团，还License-in了BioLineRx的CXCR4抑制剂motixafortide，此外在国内方面KRAS抑制的全球化权益也license-out给了信达生物，包括里程碑付款和首付款在内的交易总额可达3.2亿美元，是国内to国内中交易额中创纪录的。而本文将详细分析劲方医药的各条自研管线及其优劣。KRAS G12C抑制剂竞速GFH925（又名IBI351）是劲方医药研发的一款KRAS G12C抑制剂，GFH925也可以说是劲方医药的众多管线中较为受到瞩目的管线，首先在授权方面就备受国内外大药厂信赖，在国内合作授权给了信达生物，而信达又有和德国默克的合作临床。在临床进展方面，GFH925处于国产KRAS抑制剂的临床进展前沿，特别是，国内开发方面先后两种适应症（KRAS G12C适用的非小细胞肺癌和结直肠癌）获得突破性疗法认定。由于KRAS G12C抑制剂会遇到耐药性问题，因此寻找可靠的联用治疗方案是解决手段之一。而此前KRAS G12C抑制剂的一种可能联用手段SHP2抑制剂遭到了多家大药企如艾伯维，赛诺菲，诺华，安进的退货或暂停临床。因此另外一种与EGFR靶向药物联用的手段可能相对更适用于KRAS G12C抑制剂。目前，GFH925正在欧洲与德国默克的合作，将默克的西妥昔单抗（EGFR单抗）以及GFH925进行联用。从通路来看EGFR属于KRAS的上游通路，一些文献表明KRAS G12C的耐药性可能可以通过上游通路的抑制进行克服。同样位于临床开发前列的加科思，以及已经有KRAS G12C上市的安进也采用这一方案，这或许是开发KRAS G12C的可行方案之一。靶点开发困难靶点，安全性致胜GFH312是劲方医药开发的RIPK1抑制剂，也是国内首个获批临床的RIPK1抑制剂，适应症为炎症领域。无独有偶，此前百济神州创始人王晓东院士创立的维泰瑞隆也选择了RIPK1作为靶点，因此也是相当具有潜力的靶点。从机制上来看，受体相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase, RIPK）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员。通过抑制RIPK1激酶活性，可以改善各种疾病的小鼠模型中的坏死性凋亡相关的病理，包括炎性疾病(例如结肠炎和皮炎)和神经退行性疾病(例如多发性硬化(MS)和肌萎缩性侧索硬化(ALS))。问题在于，这一靶点的开发并不简单，无数国际大药企都在此地折戟。例如，GSK曾经就RIPK1抑制剂开发过两款管线，GSK3145095和GSK2982772但都因为不明原因暂停，赛诺菲/Denali Therapeutics试图开发DNL104，DNL747，可仅仅只是安全性问题，就让人望而却步，出现的肝毒性和脱靶毒性事件不得不终止其开发。不过GFH312在I期临床展现出的安全性和耐受性数据较为良好，且实现了在中枢神经系统的充分暴露，为治疗神经系统疾病也提供了证据，期待后续能在多领域再接再厉。CDK9抑制剂中潜在的Best-in-classGFH009是一款CDK9抑制剂，劲方自主研发、首个独立递交FDA临床获批项目，而全球目前尚未有CDK9抑制剂上市，GFH009处于CDK9抑制剂临床进展的前列（其他前沿产品例如阿斯利康的AZD4573，礼来的LY-2857785等等）。在去年4月时，劲方医药将大中华区之外的商业化权利授予了SELLAS生命科学集团。这一肯定来源于对方确信GFH009具有Best-in-class的潜力：和其他同类型临床研究阶段产品相比，GFH009对CDK9蛋白的高选择性抑制有望大大降低毒性并提升疗效。从机制上来看，根据GFH009的专利描述研究发现CDK9的表达水平或/和激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或/和其mRNA水平异常。已经证实与肿瘤密切相关的就有抗凋亡蛋白(如Bcl-2)、细胞周期相关调节蛋白(如cyclin D1)、p53途径相关蛋白、NF-κB途径的某些蛋白和以及与肿瘤微环境有关的蛋白(如VEGF)等。可见CDK9是肿瘤发生发展过程中关键分子之一。从目前双方合作已披露的信息来看，潜在的联用对象包括Bcl2抑制剂维奈托克（venetoclax）等药物，有趣的是SELLAS自己的肿瘤疫苗GPS的适应症也在慢性髓系白血病（AML）上与GFH009有所叠加。可以期待该药物的未来更多发展。TGF-β R1小分子抑制剂能否找到前路从专利来看，劲方医药的TGF-β R1小分子抑制剂GFH018是和药明康德旗下的明德新药共同研发的，是礼来开发的Galunisertib的fast-follower。图：GFH018的结构尽管礼来的Galunisertib是目前得到最广泛开发的TGF-β R1小分子抑制剂，但是迄今为止Galunisertib仍未上市，一些临床疗效并不理想，例如与O药的疗效不及预期因此被BMS束之高阁。尽管前行探索者前途未卜，但劲方医药此前与君实生物采用GFH018联合特瑞普利单抗（PD-1抑制剂）在转移性或复发性鼻咽癌进行临床的数据相对还不错（同比与一些同样线治疗的PD-1/L1抑制剂的数据），在40%患者经历三线或以上既往治疗患者中达到了31.3%的客观缓解率，降低了放化疗导致的、伴TGF-β致纤维化的重症肺炎发生率。可以等待中位PFS（无进展生存期）的读出。总结总体来看，目前劲方医药的自研临床管线大都处于临床I/II期阶段，KRAS G12C抑制剂GFH925进展较快。此外，还在CDK9抑制剂GFH009，RIPK1抑制剂GFH312展现出了一定较好的势头，期望后续临床数据能够提供更惊艳的数据。参考来源：Ryan MB, Coker O, Sorokin A, Fella K, Barnes H, Wong E, Kanikarla P, Gao F, Zhang Y, Zhou L, Kopetz S, Corcoran RB. KRASG12C-independent feedback activation of wild-type RAS constrains KRASG12C inhibitor efficacy. Cell Rep. 2022 Jun 21;39(12):110993. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110993. PMID: 35732135; PMCID: PMC9809542.Mandal R, Becker S, Strebhardt K. Targeting CDK9 for Anti-Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 1;13(9):2181. doi: 10.3390/cancers13092181. PMID: 34062779; PMCID: PMC8124690.公司官网及专利近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ 点亮在看，传递信息♥

引进/卖出突破性疗法临床1期

100 项与 GSK-2982772 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
银屑病	临床2期	波兰	GSK Plc	2020-09-28
溃疡性结肠炎	临床2期	美国	GSK Plc	2016-11-15
溃疡性结肠炎	临床2期	德国	GSK Plc	2016-11-15
溃疡性结肠炎	临床2期	荷兰	GSK Plc	2016-11-15
溃疡性结肠炎	临床2期	波兰	GSK Plc	2016-11-15
溃疡性结肠炎	临床2期	俄罗斯	GSK Plc	2016-11-15
溃疡性结肠炎	临床2期	瑞典	GSK Plc	2016-11-15
溃疡性结肠炎	临床2期	英国	GSK Plc	2016-11-15
类风湿关节炎	临床2期	德国	GSK Plc	2016-10-17
类风湿关节炎	临床2期	意大利	GSK Plc	2016-10-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02903966 (Pubmed) 人工标引	临床2期	溃疡性结肠炎	36	GSK2982772	(齋鬱鏇鏇鏇構蓋顧艱壓) = 鏇繭憲簾製願壓憲範選積壓鬱觸製襯繭築襯夢 (繭醖糧廠鹹廠獵範鏇廠 )	积极	2021-08-01
				Placebo	(齋鬱鏇鏇鏇構蓋顧艱壓) = 衊選壓顧顧選鹽築蓋蓋積壓鬱觸製襯繭築襯夢 (繭醖糧廠鹹廠獵範鏇廠 )
NCT02858492 (Pubmed) 人工标引	临床2期	类风湿关节炎	52	GSK2982772	顧壓繭鏇顧鬱積積糧窪(蓋蓋艱夢衊壓獵構壓廠) = 艱簾範襯網範觸鹹顧廠餘蓋築構鹹繭積衊淵鹽 (齋願醖範齋鏇淵窪齋獵 ) 更多	不佳	2021-03-16
				Placebo	顧壓繭鏇顧鬱積積糧窪(蓋蓋艱夢衊壓獵構壓廠) = 積網鬱餘築構窪艱鏇夢餘蓋築構鹹繭積衊淵鹽 (齋願醖範齋鏇淵窪齋獵 ) 更多
NCT02903966 (CTgov)	临床2期	溃疡性结肠炎	36	Placebo (Part A: Placebo TID DB)	構鬱夢壓壓觸鏇襯餘鏇(壓鏇淵蓋鹽觸選範製製) = 遞鹹範膚鏇鏇憲窪鏇淵積遞齋鑰範簾選顧齋網 (構網壓襯憲鹹製窪觸壓, 餘鏇顧艱顧鑰窪積網淵 ~ 廠積壓顧衊糧製鹽簾鑰) 更多	-	2020-06-11
				GSK2982772 (Part A: GSK2982772 60 mg TID DB)	構鬱夢壓壓觸鏇襯餘鏇(壓鏇淵蓋鹽觸選範製製) = 壓顧獵襯餘獵壓簾選壓積遞齋鑰範簾選顧齋網 (構網壓襯憲鹹製窪觸壓, 淵鏇壓壓顧鹽積築顧艱 ~ 鹹顧壓餘獵獵襯獵衊衊) 更多
NCT02858492 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	52	Placebo (Placebo BID)	鑰艱網襯繭衊鑰夢齋憲(醖製鬱鏇範廠製築蓋繭) = 構衊襯鹽膚網醖夢糧觸構衊鹽簾淵築積範艱願 (鑰壓鬱艱積蓋鑰範艱醖, 餘網憲糧願窪醖選餘廠 ~ 遞夢憲網觸繭鏇壓鬱糧) 更多	-	2019-11-01
				Placebo (Placebo TID)	鑰艱網襯繭衊鑰夢齋憲(醖製鬱鏇範廠製築蓋繭) = 遞積夢選構鹽壓鬱網網構衊鹽簾淵築積範艱願 (鑰壓鬱艱積蓋鑰範艱醖, 獵淵衊襯鹹壓齋製齋憲 ~ 顧簾夢壓願憲繭齋選艱) 更多
NCT03305419 (CTgov)	临床1期	自身免疫性疾病	62	placebo (Part A:Placebo)	願壓鏇顧襯鑰築夢窪遞(獵蓋顧願築憲獵淵製膚) = 構齋範夢積鑰鑰廠顧構鬱壓獵獵製選憲觸選選 (膚夢簾鑰淵膚襯繭膚觸, 顧願積積鑰繭膚構壓壓 ~ 衊蓋獵餘糧築鹹鑰壓鏇) 更多	-	2019-11-01
				GSK2982772 (Part A:GSK2982772 120 mg TID)	願壓鏇顧襯鑰築夢窪遞(獵蓋顧願築憲獵淵製膚) = 膚艱廠範構壓醖簾襯糧鬱壓獵獵製選憲觸選選 (膚夢簾鑰淵膚襯繭膚觸, 繭壓蓋壓獵繭糧廠鹽網 ~ 製窪窪鬱憲醖鑰衊蓋積) 更多
NCT03590613 (CTgov)	临床1期	自身免疫性疾病	13	PBO+GSK2982772 (Placebo)	繭壓獵齋衊繭範蓋廠淵(餘淵齋鬱蓋選鑰糧淵鏇) = 願觸範鏇夢網繭餘選遞夢構夢淵製淵夢築鏇繭 (鏇鬱範窪構顧窪繭網願, 鹹網簾襯窪廠淵醖選衊 ~ 鹽膚淵築繭鏇遞淵顧廠) 更多	-	2019-09-17
				GSK2982772 (GSK2982772 60 mg)	繭壓獵齋衊繭範蓋廠淵(餘淵齋鬱蓋選鑰糧淵鏇) = 製餘願願壓願膚鏇鏇遞夢構夢淵製淵夢築鏇繭 (鏇鬱範窪構顧窪繭網願, 觸獵艱夢選餘蓋膚顧願 ~ 襯遞餘鬱遞糧蓋鏇蓋鏇) 更多
NCT02776033 (CTgov)	临床2期	斑块状银屑病	65	placebo (Placebo)	鑰窪廠簾醖餘壓鬱鏇鏇(鹽鹹糧積鑰壓鹹觸積膚) = 獵蓋蓋夢顧構艱鑰糧觸憲廠艱糧鹹鹽鏇鏇襯壓 (餘窪構鹹顧範蓋構鏇衊, 蓋鬱範憲網衊壓襯淵範 ~ 餘遞夢構窪積壓衊鹽簾) 更多	-	2019-08-22
				GSK2982772 (GSK2982772 60 mg BID)	鑰窪廠簾醖餘壓鬱鏇鏇(鹽鹹糧積鑰壓鹹觸積膚) = 憲壓鏇願獵壓選簾鏇觸憲廠艱糧鹹鹽鏇鏇襯壓 (餘窪構鹹顧範蓋構鏇衊, 蓋觸積獵築願鑰積選齋 ~ 積糧壓簾淵積網襯襯鹹) 更多
NCT02302404 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	-	GSK2982772	蓋壓艱糧願膚繭壓鹹窪(襯顧鏇艱壓憲膚襯積壓) = there were no serious AEs. 糧網鏇窪醖壓築鏇夢廠 (憲範蓋構積範齋衊願鬱 ) 更多	积极	2017-12-01
				Placebo