Dasiglucagon

整理 | GLP1减重宝典内容团队 丹麦生物制药公司Zealand Pharma正在为其下一阶段的减重创新寻找合作伙伴，其目标直指一个更具颠覆性的方向——将治疗手段“直接送达大脑”。在公司即将迎来多个肥胖症项目关键临床读数之际，管理层已明确提出，真正决定长期竞争力的核心，可能并不只在外周代谢系统，而是在中枢神经系统。 Zealand首席科学官Utpal Singh指出，越来越多的研究数据正在表明，人体的代谢调控，甚至免疫系统的部分调控，本质上都通过大脑完成。包括当前主流的GLP-1类药物，其发挥作用的关键路径，同样与大脑密切相关。正因如此，Zealand已开始主动布局相关合作，探索通过新技术将药物跨越血脑屏障，直接作用于中枢靶点。 在具体合作模式上，Zealand并不设限。一方面，公司可能在现有在研减重药物基础上，探索联合用药方案；另一方面，也不排除与合作方共同开发全新的中枢靶向疗法。其中，一个重点方向是“穿梭技术”，即通过特定分子或载体，使药物能够安全、有效地进入大脑。 在这一领域，Zealand现有合作伙伴中已有潜在协同方。此前与Zealand在胰淀素类似物petrelintide项目上合作的罗氏，已在血脑屏障穿透技术上探索超过十年。Singh表示，Zealand已就相关方向与罗氏及多家机构进行了沟通，但也坦言，这些围绕大脑的研发项目本身就是“登月级挑战”，难度极高，但一旦成功，可能对代谢疾病治疗产生根本性改变。 从科学机理看，Zealand关注的一个关键问题是“下丘脑抵抗”。在肥胖及代谢异常人群中，大脑对瘦素和胰岛素等信号的响应能力下降，导致进食调控和能量平衡失灵。Singh认为，若能通过新靶点或新机制，恢复大脑对外周信号的敏感性，将可能带来不同于现有减重药物的治疗范式。这类靶点中，部分或可通过小分子实现，部分则可能必须依赖跨血脑屏障技术。 Zealand的合作扩展并不局限于中枢神经方向。不久前，公司宣布向中国生物技术公司OTR Therapeutics支付2000万美元预付款，整体金额最高可达3000万美元，用于利用其口服小分子平台，发现和开发多个代谢疾病新靶点疗法。对Zealand而言，这不仅是一次技术引入，更是一次能力补充。 OTR虽成立时间不长，管线信息披露有限，但Singh强调，吸引Zealand的并非单一平台，而是其管理层在小分子发现与临床转化方面的长期经验。Singh本人在加入Zealand前曾任礼来小分子发现高级副总裁，与OTR管理团队有过合作基础。他认为，对方在高选择性分子设计与快速推进临床方面的能力，是Zealand内部短期内难以复制的。 目前，Zealand自身管线几乎全部为注射制剂，因此引入口服小分子合作，既是技术补齐，也是一种风险对冲。与此同时，全球口服减重药竞争正快速升温。诺和诺德的口服司美格鲁肽版本已在等待监管审批。面对这一现实，Singh表示，Zealand不会轻易承诺结果，但如果不相信其口服项目有潜力超越当前标准疗法，公司也不会投入资源推进。 在整体战略层面，Zealand近期发布了“Metabolic Frontier 2030”路线图，目标是在2030年前实现五款产品上市。其中，与罗氏合作的petrelintide被寄予厚望。该药物的II期数据预计将于2026年上半年公布。此前I期研究显示，其在16周内可实现平均8.6%的体重下降，同时胃肠道不良反应发生率低于已上市GLP-1药物，这使其被定位为无法耐受GLP-1药物患者的替代方案，或用于长期体重维持。 除petrelintide外，Zealand还在推进与勃林格殷格翰合作的survodutide，这是一款GLP-1/胰高血糖素双激动剂，目前正同时开展肥胖和MASH的III期研究。在非肥胖领域，公司亦押注于glepaglutide和dasiglucagon，分别面向短肠综合征和先天性高胰岛素血症。 在肥胖赛道高回报的另一面，是资本市场的高期待与高波动。此前，诺和诺德已因部分销售与临床结果不及预期而经历管理层动荡。对此，Singh坦言并无失眠焦虑。他认为，Zealand具备足够的科研能力、资金储备和纠错空间，可以在不确定性中持续迭代。 在Singh的设想中，即将到来的产品上市只是第一波创新。下一阶段，公司将探索“与体重无关的胰岛素敏感性改善”，再之后，才是直接调控大脑受体的深层创新。目前，Zealand员工规模已达500人，并在波士顿设立新研发中心，重点布局AI驱动的新药发现与自动化。 当被问及罗氏是否有意整体收购Zealand时，Singh的回应颇为克制。他表示，未来如何尚未可知，但自己加入Zealand并非为了短期故事，而是希望在二十多年后，仍能被视为一家在关键节点作出正确决策、真正影响人类健康的公司。 *本文仅供医疗卫生专业人士参考 版权声明：所有「GLP1减重宝典」的原创文章，转载须联系授权，并在文首/文末注明来源、作者、微信ID，否则减重宝典将向其追究法律责任。部分文章推送时未能与原作者或公众号平台取得联系。若涉及版权问题，敬请原作者联系我们。合作事宜，请添加微信：andyxu365 加入专家库与我们深度讨论▂▂▂▂▂ 「GLP-1俱乐部」覆盖数百位专业人士，构建了围绕GLP-1产业链上下游、覆盖多个板块的专家库，成为了业内顶尖专业人士获取行业真知灼见的首要选择。加入专家库请添加下方「运营负责人」微信，并提供名片和必要的个人信息。

*识林“BE指南数据库”截图，仅作示意用。 12月4日，FDA共发布了81份产品特定指南（PSG）草案，包括44份新指南和37份修订指南。54份PSG针对尚无获批ANDA的产品，其中包含19种复杂产品；28份PSG针对复杂产品，其中7份为新指南，21份为修订指南； Lachman的仿制药专家Pollock指出值得关注的PSG涵盖银屑病首创外用疗法、脂溢性皮炎治疗、营养不良性和交界性大疱性表皮松解症相关创面治疗及其他适应症，具体包括： 1.新PSG： 治疗脂溢性皮炎：罗氟司特外用泡沫剂（RLD：ZORYVE，NDA 217242）； 治疗罕见皮肤病（营养不良性和交界性大疱性表皮松解症）：Birch Triterpenes外用凝胶（RLD：FILSUVEZ，NDA 215064）。 2.修订PSG： 银屑病非甾体辅助治疗：Tapinarof外用乳膏（RLD：VTAMA，NDA 217806），新增基于表征的BE方法； 多种缓释（modified-release）药物：GDUFA新资助研究表明体外乙醇诱导的剂量倾泻研究（alcohol dose dumping studies）不再必需，故在PSG中移除此类研究，包括：Carbinoxamine Maleate口服缓释混悬液（RLD：KARBINAL ER，NDA 022556），磷酸卡维地洛口服缓释胶囊（RLD：COREG CR，NDA 022012），盐酸地尔硫卓口服缓释胶囊（RLD：CARDIZEM CD，NDA 020062），泊沙康唑口服迟释混悬剂（RLD：NOXAFIL POWDERMIX KIT，NDA 214770），曲司氯铵口服缓释胶囊（RLD：SANCTURA XR，NDA 022103）； 复杂肽类药物：明确体外先天免疫反应试验建议，并规定仿制重组肽类药物的简化申报路径，包括：鲑降钙素（RLD：CALCIMAR，NDA 017769），胰高血糖素（RLD：BAQSIMI，GVOKE，NDA 210134，212097），Dasiglucagon Hydrochloride（RLD：ZEGALOGUE，NDA 214231），Pegcetacoplan（RLD：EMPAVELI，SYFOVRE，NDA 215014，217171），替尔泊肽（RLD：MOUNJARO，NDA 215866），特立帕肽（RLD：FORTEO，NDA 021318），利拉鲁肽（RLD：VICTOZA，SAXENDA，NDA 022341，206321），司美格鲁肽（RLD：WEGOVY，NDA 215256），伏索利肽（RLD：VOXZOGO，NDA 214938）。 基于识林知识平台的“BE指南数据库”和“国内参比制剂数据库”进行简要调研后，编者将中美欧WHO的指南发布和国内参比发布情况列表如下，供仿制药企业立项调研时参考。如有差错，请读者指正（会员可至识林资讯页面下载excel版本）。 ● 表示查到对应指南或品规。 ✱ 表示查到对应分子，但品规不同。 N/A表示未查到对应指南或品规，或未查到官方中文通用名。