Antibody-mediated rejection (AMR) is among the leading causes of kidney transplant attrition. Traditional AMR therapy consisted of interventional studies that were small and often uncontrolled. Although a blockade of the interleukin-6 pathway failed to prevent allograft loss in a phase 3 trial, anecdotal evidence had previously suggested potential benefit. Likewise, anti-CD20 antibodies have not been shown to improve AMR outcomes in terms of graft survival. Imlifidase, which cleaves all IgGs, and hence also all donor specific antibodies, showed a higher rate of graft loss in the experimental group of an AMR study. Terminal complement inhibitors showed inconsistent efficacy in underpowered trials; currently, C3 inhibitors are a promising focus for complement-targeted strategies against AMR. Anti-CD38 antibodies currently represent the most promising novel therapy option for AMR based on encouraging phase 2 study results. We furthermore discuss genetically engineered CD38 knock-out multitarget natural killer cells, expressing anti-B cell maturation antigen (BCMA) CAR, IL-15RF and hnCD16, administered in combination with daratumumab (anti-CD38) in this context. This approach represents a cheaper and safer alternative to chimeric HLA antigen receptor (CHAR) T cell therapy. CHAR T cells showed a high specificity in recognizing their respective target anti-HLA class I B cell receptors in-vitro. Quantitative results from in-vivo trials are pending. Likewise, we hypothesize the use of bi-specific T cell engagers such as CD19 blinatumomab or BCMA teclistamab for the treatment of AMR. In addition, clinical studies investigating conversion from calcineurin inhibitors to co-stimulation therapies such as anti-CD40L antibodies may reduce dnDSAs and AMR. In summary, anti-CD38 antibodies currently constitute the drug class with the strongest evidence for AMR treatment. To date, most CD38 antibodies have been shown to be safe, even after several years of administration in patients with multiple myeloma.

2021-11-01·Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation1区 · 医学

Safety and Immune Effects of Blocking CD40 Ligand in Multiple Sclerosis

1区 · 医学

ArticleOA

作者: Brant Oliver ; Isaac R. Kasper ; Yang Mao-Draayer ; Lloyd H. Kasper ; Kathleen A. Ryan ; Randolph J. Noelle ; Heather A. Wishart ; Camilo E. Fadul ; Jacqueline Y. Channon ; Daniel W. Mielcarz

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Costimulation by CD40 and its ligand CD40L (CD154) is important for the functional differentiation of T cells. Preclinical studies have recognized the importance of this costimulatory interaction in the pathogenesis of experimental models of multiple sclerosis (MS). To determine safety, pharmacokinetics, and immune effect of a humanized monoclonal antibody (mAb) against CD40 ligand (toralizumab/IDEC-131) in patients with relapsing-remitting MS (RRMS).

METHODS:

This single-institution open-label dose-escalation study (phase I) enrolled 12 patients with RRMS to receive 4 doses of 1, 5, 10, or 15 mg/kg of humanized αCD40L (toralizumab) IV infusion every other week. Patients were followed up to 18 weeks, annually, and finally at 5 years. In addition to safety and pharmacokinetics, other secondary and exploratory measurements are immune effects, clinical, MRI, laboratory, and neuropsychological evaluations.

RESULTS:

Fifteen adverse events, all of mild to moderate severity, were considered to be of possible or of unknown relationship to treatment. No serious adverse events, including thromboembolic events, occurred during the 18-week defined study period. Annual and long-term follow-up at 5 years revealed no delayed toxicity. Pharmacokinetics were nonlinear between the 5 and 10 mg/kg dose groups. The serum half-life of toralizumab was consistent between the dose groups with a mean of 15.3 days (SD = 1.9). Flow cytometry revealed no depletion of lymphocyte subsets. An increase in the CD25+/CD3+ and CD25+/CD4+ ratio and a shift toward an anti-inflammatory cytokine response were seen after treatment.

DISCUSSION:

Our study suggests that blocking CD40L is safe and well tolerated in patients with RRMS while increasing CD25 ⁺ T cells and anti-inflammatory cytokine profile. These findings support further studies to assess the efficacy of blocking CD40L as a potential treatment of RRMS.

CLASSIFICATION OF EVIDENCE:

This study provides Class IV evidence on the safety, pharmacokinetics, and immune effects of an mAb to CD40L in patients with RRMS.

2017-09-01·Transplantation2区 · 医学

Comparative Evaluation of αCD40 (2C10R4) and αCD154 (5C8H1 and IDEC-131) in a Nonhuman Primate Cardiac Allotransplant Model

2区 · 医学

Article

作者: Agnes M. Azimzadeh ; Anthony Kronfli ; Alena Hershfeld ; Tianshu Zhang ; Evelyn Sievert ; Natalie A. O'Neill ; Wenji Sun ; Gheorghe Braileanu ; Lindsay A. Hock ; Natalia Kubicki ; Wessam Hassanein ; Arielle Cimeno ; Richard N. Pierson ; Siamak Dahi ; Xiangfei Cheng ; Christopher T. Laird

BACKGROUND:

Specific blockade of T cell costimulation pathway is a promising immunomodulatory approach being developed to replace our current clinical immunosuppression therapies. The goal of this study is to compare results associated with 3 monoclonal antibodies directed against the CD40/CD154 T cell costimulation pathway.

METHODS:

Cynomolgus monkey heterotopic cardiac allograft recipients were treated with either IDEC-131 (humanized αCD154, n = 9), 5C8H1 (mouse-human chimeric αCD154, n = 5), or 2C10R4 (mouse-rhesus chimeric αCD40, n = 6) monotherapy using a consistent, comparable dosing regimen for 3 months after transplant.

RESULTS:

Relative to the previously reported IDEC-131-treated allografts, median survival time (35 ± 31 days) was significantly prolonged in both 5C8H1-treated (142 ± 26, P < 0.002) and 2C10R4-treated (124 ± 37, P < 0.020) allografts. IDEC-131-treated grafts had higher cardiac allograft vasculopathy severity scores during treatment relative to either 5C8H1 (P = 0.008) or 2C10R4 (P = 0.0002). Both 5C8H1 (5 of 5 animals, P = 0.02) and 2C10R4 (6/6, P = 0.007), but not IDEC-131 (2/9), completely attenuated IgM antidonor alloantibody (alloAb) production during treatment; 5C8H1 (5/5) more consistently attenuated IgG alloAb production compared to 2C10R4 (4/6) and IDEC-131 (0/9). All evaluable explanted grafts experienced antibody-mediated rejection. Only 2C10R4-treated animals exhibited a modest, transient drop in CD20 lymphocytes from baseline at day 14 after transplant (-457 ± 152 cells/μL) compared with 5C8H1-treated animals (16 ± 25, P = 0.037), and the resurgent B cells were primarily of a naive phenotype.

CONCLUSIONS:

In this model, CD154/CD40 axis blockade using IDEC-131 is an inferior immunomodulatory treatment than 5C8H1 or 2C10R4, which have similar efficacy to prolong graft survival and to delay cardiac allograft vasculopathy development and antidonor alloAb production during treatment.

项与托利珠单抗相关的新闻（医药）

2025-12-16

·百度百家

CD154靶点药物：从血栓困境到自身免疫治疗新星的逆转之旅

科学界对CD154靶点的探索，走过了一条从挫折到重生的非凡之路。这个曾因安全性问题险些被埋没的靶点，正以全新姿态重返免疫治疗舞台中央。CD154，也称为CD40配体（CD40L），是肿瘤坏死因子超家族的一员，主要表达在活化的CD4+ T细胞表面。它的受体是CD40，表达于抗原呈递细胞（如B细胞、树突细胞、巨噬细胞）上。CD154与CD40的结合提供了T细胞活化的关键共刺激信号，对于B细胞活化、抗体类别转换、生发中心形成和记忆B细胞发育至关重要。这一通路在免疫应答中发挥着中枢调节作用，使得CD154成为了治疗自身免疫疾病和器官移植排斥的理想靶点。然而，CD154药物的研发历程却充满了戏剧性——曾在早期临床研究中遭遇重大安全挫折，却如今在自身免疫疾病领域重新绽放光彩。 01 CD154的生物学机制与治疗潜力 CD154/CD40信号通路在免疫系统中扮演着双重角色。一方面，它是适应性免疫应答的关键激活途径；另一方面，该通路的异常活化也与多种自身免疫疾病的发病机制密切相关。当CD4+ T细胞识别抗原后，会上调表达CD154，与B细胞上的CD40结合。这种相互作用提供了T细胞依赖的B细胞活化所必需的共刺激信号，导致B细胞增殖、抗体类别转换和亲和力成熟。在自身免疫性疾病中，CD154/CD40通路的过度激活会导致自身反应性B细胞的活化和自身抗体的产生。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CD154的异常表达通过NF-κB信号通路参与疾病发病。CD154/CD40信号还通过上调各种粘附分子的表达，促进炎症细胞向组织的迁移，从而在组织炎症损伤中发挥作用。这使CD154成为治疗自身免疫病和移植排斥的有吸引力的靶点。 02 CD154药物研发的曲折历程早期挫折与安全性问题 CD154靶向药物的研发历程可谓一波三折。早在20世纪90年代初期，艾迪制药和百健公司（现为Biogen Idec）就将两个不同的抗CD154单克隆抗体推进到多个I/II期临床试验。由Idec开发的Idec-131是人源化的IgG1单抗，源自鼠抗人CD154抗体。早期研究表明，这类抗体在系统性红斑狼疮、多发性硬化症和特发性血小板减少等疾病中表现出显著疗效。然而，随着临床试验的进行，研究人员观察到了未预料到的毒性——主要是血栓栓塞事件。这种安全性问题导致所有临床试验被迫暂停，CD154靶向药物的开发一度陷入停滞。机制探索与安全性优化毒性问题的根源在于CD154在血小板活化和凝血过程中的作用。研究人员发现，传统抗CD154抗体通过Fc段与血小板上的FcγRIIA受体相互作用，导致血小板活化和聚集。为了克服这一挑战，多家公司开展了安全性优化策略： (1) 百健艾迪公司和UCB开发了长效抗CD154 Fab片段（CDP-7657或鲁利单抗），旨在改善药代动力学特性并减少毒性。 (2) 百时美施贵宝开发了针对CD154的结构域抗体-Fc融合蛋白，在小鼠疾病模型中显示出疗效。 (3) 另一种策略是开发含有Fc突变的抗CD154抗体，如包含E269R和K322A突变的人IgG1恒定区，这些突变减少了与C1q和FcγR2/FcγR3的结合能力，从而降低血小板活化和血栓形成的风险。当前研发进展近年来，CD154靶向药物研发取得了显著进展： Horizon Therapeutics公司的CD154配体拮抗剂dazodalibep在治疗干燥综合征（Sjögren's syndrome）的2期临床试验中，达到了临床主要终点。该公司正在设计并启动3期临床开发项目，这使其成为全球首个挺进3期临床的CD154药物。研究表明，CD154阻断可在自身免疫病和移植耐受的小鼠及非人灵长类模型中诱导CD4+ T细胞耐受。目前，αCD154阻断已在自身免疫病和移植的临床试验中开展测试。 03 CD154靶向治疗的研究意义 CD154靶向治疗的研究意义重大，主要体现在以下几个方面： (1) 解决未满足的医疗需求：自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等目前治疗选择有限，CD154靶向药物为这些患者提供了新的希望。CD154/CD40信号通路的异常在多种自身免疫疾病发病机制中起关键作用，靶向这一通路可能实现更根本的治疗。 (2) 诱导免疫耐受：CD154阻断能够诱导CD4+ T细胞内在耐受，这对于自身免疫病、移植和慢性感染等领域的治疗至关重要。研究表明，CD4+ T细胞耐受的标志是PD-1、CTLA4、IRF4、BATF和NFAT1的上调，这些分子可能成为治疗监测的生物标志物。 (3) 短期干预带来长期获益：CD154靶向药物的独特之处在于可能允许具有长期临床益处的短期干预。早期临床数据显示，即使短期使用抗CD154抗体，也能产生持久的临床效果。 (4) 机制上优势：与广泛免疫抑制剂不同，CD154靶向治疗更具特异性，主要影响T细胞依赖的B细胞活化，可能减少广泛免疫抑制带来的感染风险。 04 CD154靶向药物的未来发展方向随着CD154靶点研究的深入，未来发展方向呈现多元化趋势：新型药物形式开发除了传统的抗体药物，双特异性抗体、纳米抗体、抗体片段等新型药物形式将是研发重点。这些新技术能提高靶向性和治疗效果，同时降低系统性毒性。联合治疗策略 CD154靶向药物与其他免疫调节剂（如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂）联合使用可能会产生协同效应。理论基础是同时靶向免疫应答的不同环节可能更有效地控制异常免疫活化。扩大适应症范围除了自身免疫性疾病，CD154靶向药物在器官移植、慢性移植物抗宿主病等领域也有应用潜力。早期研究显示，抗CD154治疗可预防非人灵长类动物的肾移植排斥反应。个体化治疗策略基于CD154表达水平和疾病分子分型的个体化治疗是未来发展方向。通过开发预测性生物标志物，识别最可能从治疗中受益的患者群体，提高治疗精准度和有效率。应对现有挑战 CD154靶向药物的未来发展也需要应对几个重要挑战： (1) 安全性优化：需要进一步优化分子设计，最大限度降低血栓栓塞风险。这可能包括开发无Fc效应的抗体片段或通过点突变减少FcγR结合能力。 (2) 给药方案优化：探索最佳给药方案和治疗持续时间，以实现长期疗效与安全性之间的最佳平衡。 (3) 耐药机制研究：研究可能出现的耐药机制并开发相应策略，如联合治疗方案或交替用药策略。 05 国内研发布局与机遇中国在CD154靶点的研发布局相对滞后，但正迎来重要发展机遇： (1) 市场需求巨大：中国自身免疫疾病药物市场增长率显著高于全球，预计将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元。这一巨大市场为CD154靶向药物提供了广阔空间。 (2) 研发策略选择：国内企业可借鉴国际经验，聚焦安全性优化的分子设计，避免早期全抗体药物的血栓风险。开发针对亚洲人群特异性的药物变体也可能是一个差异化策略。 (3) 联合治疗探索：国内企业可探索CD154靶向药物与现有治疗方法的联合策略，如与传统免疫抑制剂或新型免疫调节剂联合使用，可能产生协同效应并降低单一药物剂量。 (4) 生物标志物研究：发现和验证预测疗效和安全性的生物标志物，有助于实现个体化治疗，提高临床试验成功率。CD154表达水平、NF-κB活化状态等可能是潜在的生物标志物。 CD154靶点药物的开发经历了从早期的挫折到如今的复兴，见证了靶点生物学理解深化如何推动药物研发策略转变。随着2024年更多临床数据的读出，CD154靶向药物的发展路径将更加清晰。Horizon公司的dazodalibep有望成为首批上市的CD154靶向药物，为干燥综合征患者带来新的治疗选择。那些能够精准把握分子设计特性、深入理解免疫机制、并有效管理毒性反应的企业，将在这一领域占据领先地位。对于国内药企来说，聚焦安全性优化的新型药物形式和联合治疗策略可能是实现差异化发展的重要机会。CD154靶点的研发历程告诉我们，药物开发需要不断更新对靶点功能的认识，及时调整研发策略，才能在激烈的竞争中脱颖而出。随着对CD4+ T细胞耐受机制理解的深入和新型安全技术的应用，CD154靶向药物有望在自身免疫疾病和器官移植领域发挥重要作用。文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除

2025-10-24

·FierceBiotech

Biogen beefs up immunology pipeline with $1B deal for Vanqua\'s preclinical C5aR1 antagonist

Biogen’s current immunology pipeline is led by dapirolizumab pegol, a UCB-partnered anti-CD40L drug that notched a phase 3 win in systemic lupus erythematosus last year.\n Biogen plans to beef up its early-stage immunology pipeline by handing over $70 million in upfront cash for the rights to Vanqua Bio’s preclinical C5aR1 antagonist.Biogen described C5aR1 as a “well-validated target involved in neutrophil-mediated inflammation.” The biopharma is banking on applying the oral C5aR1 antagonist’s mechanism across “multiple immune-mediated diseases” with an ambition of entering the clinic in 2027.C5aR1 plays an important role in the immune cascade that causes tissue inflammation, particularly in neutrophil-mediated conditions. There’s an obvious overlap with Biogen’s own izastobart, an antibody directed against C5aR1 the company has been evaluating in a phase 1 study.Beyond the $70 million upfront payment from this morning’s deal, Chicago-based Vanqua is in line for up to $990 million in potential development, regulatory, commercial and sales milestone payments as well as tiered royalties should a drug make it to market.“This agreement reflects our strong commitment to building a comprehensive immunology pipeline with a strategic focus on both innate and adaptive immune pathways,” Biogen\'s head of research Jane Grogan, Ph.D., said in this morning’s release.“C5aR1 is a well-validated target involved in neutrophil-mediated inflammation, which plays a central role across a range of inflammatory disorders,” Grogan added. “Advancing this program enables us to deepen our scientific and clinical focus in immunological diseases where we believe Biogen can make a meaningful difference for patients.” Biogen’s current immunology pipeline is led by dapirolizumab pegol, a UCB-partnered anti-CD40L drug that notched a phase 3 win in systemic lupus erythematosus last year. Also in late-stage development for lupus is the anti-BDCA2 antibody litifilimab, along with felzartamab, a monoclonal antibody designed to deplete CD38+ plasma cells, which is being evaluated for antibody-mediated rejection and various types of nephropathy.Both felzartamab and the phase 1-stage izastobart were acquired as part of Biogen’s buyout of Human Immunology Biosciences (HI-Bio) last year.“Biogen’s scale, development rigor, and global commercialization capabilities make them uniquely positioned to advance this compound for patients with inflammatory disorders,” Vanqua CEO Jim Sullivan, Ph.D., said in today\'s release.“The discovery of a highly differentiated C5aR1 inhibitor validates the small molecule drug discovery capabilities of the Vanqua team,” Sullivan added. “Furthermore, this transaction allows Vanqua to remain focused on our CNS pipeline while ensuring that this program can be developed to its full potential.”William Blair analysts said the deal with Vanqua “adds an intriguing, albeit early, preclinical-stage asset to Biogen’s growing immunology pipeline aligned with its therapeutic pipeline strategy.” “We continue to see developing excitement about Biogen’s late-stage neurology and immunology pipeline, which may provide a longer-term solution to the eroding MS franchise and slower-than-anticipated Leqembi launch,” the analysts added in an Oct. 24 note.The deal follows Biogen’s reorganization at the beginning of the year that included layoffs and a shift to focus on external opportunities. Shortly after announcing the restructure, Biogen paid Stoke Therapeutics $165 million upfront for ex-U.S. rights to a phase 3-ready molecule that could become the first disease-modifying treatment for Dravet syndrome.Since then, the company has abandoned work on adeno-associated virus gene therapies while penning a big biobucks deal with RNAi-focused City Therapeutics and buying drug delivery specialist Alcyone Therapeutics.

$Biogen beefs up immunology pipeline with $1B deal for Vanqua\'s preclinical C5aR1 antagonist$

免疫疗法临床1期临床3期并购

2025-05-22

·抗体圈

靶向自免疾病中CD40-CD40L通路的相关药物临床试验进展

摘要：CD40是一个TNF受体超家族成员，在免疫和非免疫细胞上均表达。B细胞表达的CD40与其结合伴侣CD40L之间的相互作用，CD40L主要在活化的CD4+T细胞上表达，在促进生发中心形成和类别转换抗体的产生中起关键作用。表达CD40的非造血细胞也可以与CD40L结合并触发促炎反应。本文将重点总结了CD40信号转导对自身免疫性疾病发病机制的潜在影响。此外，还讨论了目前正在临床试验中评估的针对该通路的新型治疗方法。概述：鉴于CD40信号转导对免疫反应的广泛影响及其在各种疾病环境中的潜在作用，已经在临床环境中生成并评估了几种靶向该通路的分子（表I）。早期试验为阻断该通路提供了生物学验证，但也揭示了与单克隆抗体（mAb）靶向CD40L相关的意外安全并发症。表I.CD40-CD40L拮抗疗法在自身免疫适应症的临床试验中进行评估缩写-LN：狼疮性肾炎;CD：克罗恩病;MS：多发性硬化症;SLE：系统性红斑狼疮;ITP：免疫性血小板减少症;pSS：原发性干燥综合征;RA：类风湿性关节炎;MG：重症肌无力;FSGS：局灶节段性肾小球硬化;PBC：原发性胆汁性肝硬化。【NO.1】抗CD40LmAb的早期试验1.鲁普珠单抗（BG9588）最早产生的靶向CD40通路的分子之一是CD40L特异性人源化IgG1mAbBG9588。一项针对增殖性狼疮性肾炎患者的BG9588开放标签II期试验强调了这种方法在自身免疫方面的潜在益处。在本研究评估疗效的患者中（n=18接受≥3次输注），BG9588治疗导致抗dsDNA抗体滴度显著降低，补体C3浓度显著增加。此外，BG5988治疗可完全减少基线时所有有明显血尿的患者的血尿。淋巴细胞亚群分析显示总CD19略有增加B细胞在最后一次BG5988给药后28天，1个月后恢复到基线。该研究中对一小部分患者的进一步分析显示，自发增殖的B细胞与治疗相关减少。用BG5988治疗也导致循环CD38的频率显著降低流式细胞术检测浆细胞，ELISPOT检测IgM和IgG抗DNA分泌细胞。在这小部分接受评估的患者中，抗dsDNA抗体的减少也与SLE疾病活动指数（SLEDAI）的改善相关。虽然这是一项小型开放标签研究，但它表明阻断CD40通路可以调节狼疮的关键临床参数，并强调了CD40-CD40L阻断在自身免疫中的免疫调节潜力。不幸的是，出于安全考虑，BG9588的临床评估已停止，涉及该单克隆抗体的几项独立研究中报告了血栓栓塞事件。2.托拉珠单抗（IDEC-131）第二种抗CD40LmAb，IDEC-131也在许多早期临床试验中进行了评估，包括SLE、多发性硬化症和CD的II期研究。IDEC-131的疗效未在轻中度SLE患者队列中得到证实。然而，在涉及IDEC-131的两项独立试验中，三名患者也观察到血栓栓塞并发症，导致该分子的开发停止。3.CD40L特异性mAb的血栓栓塞并发症根据这些早期临床试验中的安全性问题，人们将大量精力集中在了解响应抗CD40LmAb治疗而驱动血栓栓塞事件的机制上。临床试验中意外安全问题的一个潜在解释与FcγRIIa（或CD32a）的表达模式有关，该表达模式存在于人血小板中，而不是小鼠血小板中。CD40L在活化的血小板上高度上调，并且同时抗体介导的与相邻血小板上的CD40L和FcγRIIa的结合被认为会导致血小板聚集，从而导致血栓形成。重要的是，抗CD40LmAb的Fc部分与其毒性有明确的联系，其中由抗CD40L抗体和重组CD40L组成的免疫复合物（ICS）在体外以FcγRIIa依赖性方式激活血小板。施用预先形成的抗CD40LICs会导致转基因人FcγRIIa的小鼠血栓形成，但不会导致不表达人FcγRIIa的小鼠血栓形成。此外，在接受不参与FcγR的无糖基化抗CD40L的人FcγRIIa转基因小鼠中未观察到血栓形成。这些观察结果支持抗CD40LmAb治疗受试者的血栓栓塞并发症可能是抗CD40LIC以Fc依赖性方式触发血小板聚集的结果。【NO.2】正在进行的靶向CD40-CD40L通路的试验为避免与基于mAb的CD40L靶向相关的安全并发症，正在评估许多阻断CD40-CD40L相互作用的替代方法（表Ⅰ）。1.主动CD40L靶向治疗1.1.聚乙二醇Dapirolizumab Dapirolizumab pegol（CDP7657）是一种与聚乙二醇（PEG）偶联的抗CD40LFab'抗体片段。临床前研究表明，Dapirolizumab可以抑制食蟹猴对T依赖性抗原破伤风类毒素的体液免疫反应，而非人灵长类动物没有血栓栓塞并发症的证据，每周给药高达200mg/kg，持续三个月。在一项I.期研究中，68例SLE患者队列中，聚乙二醇达匹利珠单抗耐受性良好，未报道严重治疗紧急不良事件（treatment emergent ad verse events，TEAE）。重要的是，与安慰剂相比，dapirolizumab pegol组疾病活动的临床指标有更大的改善，包括各种SLE激活指数（包括SELENA、SLEDAI）以及BICLA和SRI4-5反应者的比例相对于基线的改善。与所提出的CD40L阻断作用机制一致，聚乙二醇达匹利珠单抗治疗后疾病活动评分的改善与B细胞和PC相关基因的mRNA表达变化相吻合。最近公布了一项关于聚乙二醇达匹珠单抗治疗中至重度活动性SLE患者的随机、双盲安慰剂对照IIb期研究的顶线结果。在这项研究中，未达到证明24周时基于不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）的综合狼疮评估（BICLA）的剂量反应的主要终点（p=.06）。其他数据仍在评估中，包括治疗对各种次要临床终点的影响以及生物标志物数据。1.2.莱托珠单抗（BMS-986004） Letolizumab是一种靶向CD40L的二聚体抗体构建体，用于表达缺乏效应功能（包括Fc结合和补体结合）的突变IgG1。Letolizumab在体外不诱导血小板活化，并且在非人灵长类动物中重复给药后不影响凝血因子或血小板计数/功能。此外，较高剂量的letolizumab可延长肾移植后Rhus猕猴的移植物存活时间。该分子的安全性和有效性在免疫性血小板减少症（ITP）的开放标签I/II期试验中进行了评估，该试验的结果目前正在等待中。1.3.VIB4920 VIB4920（以前称为MEDI4920）是一种新型CD40L结合蛋白，由两种与人血清白蛋白融合的Tn3蛋白组成。Tn3来源于人Tenascin-C的第三个纤连蛋白III型结构域，是一种小的蛋白质支架，具有免疫球蛋白样折叠，包括结构上类似于抗体互补决定区的环，可以对其进行工程改造以赋予结合特异性。VIB4920靶向CD40L，但不具有Fc结构域，因此不太可能诱导不良血小板反应。在一项针对健康受试者的1a期临床试验中，VIB4920显示出可接受的安全性和耐受性，同时显示出对T依赖性抗体反应的剂量依赖性抑制。VIB4920最近在成人发作的RA患者中进行了1b期临床试验的评估（和正在准备的手稿）。在这项研究中，VIB4920显著降低了第85天的RA疾病活动度（通过DAS28-CRP测量）以及其他临床参数，包括压痛/肿胀关节计数、CRP以及患者和医生的整体评估。在该试验中，临床活性的改善伴随着较高剂量下类风湿因子自身抗体减少约50%和VectraDA的显著减少，VectraDA是与驱动RA疾病活动相关的12种循环生物标志物的综合测量。目前正在计划VIB4920的II期试验。2.靶向CD40的分子2.1.CFZ533 CFZ533是一种全人拮抗剂抗CD40单克隆IgG1抗体，包含一个修饰的Fc结构域，使其无法介导Fcγ依赖性效应子功能。这种突变的抗CD40抗体表明，使用非耗竭抗体阻断CD40可促进肾移植后非人灵长类动物的同种异体移植存活。CFZ533处理的移植动物中也不存在脾GC和同种抗体，突出了CD40阻断在这种情况下对体液反应的影响。在新发肾移植的I/II期研究的6个月中期分析中，CFZ533联合吗替麦考酚酯（MMF）和皮质类固醇（CS）在活检证实的移植物排斥反应、移植物丢失或死亡的复合终点上显示出与他克莫司、MMF和CS相当的疗效。然而，与他克莫司相比，CFZ533表现出肾功能改善，严重不良事件和感染并发症更少，突出了这种方法降低肾毒性的潜力。CFZ533在一项针对原发性干燥综合征（pSS）患者的II.a期随机对照试验中也显示出疗效。研究者报告了接受CFZ533的患者临床疾病活动的显著改善，以ESSDAI的改善来衡量（ΔESSDAI：10mg/kgCFZ533组为6.35，安慰剂组为ΔESSDAI1.27）。CFZ533还已在许多其他临床试验中进行评估，包括Graves病、RA和重症肌无力。2.2.Bleselumab（ASKP1240） Bleselumab（ASKP1240）是一种靶向CD40的全人IgG4单克隆抗体。对非人灵长类动物的大量研究已经证明了这种分子在促进同种异体移植物存活方面的功效。当作为维持单药治疗给药时，ASKP1240有效抑制细胞和体液同种异体免疫反应，防止对肝同种异体移植物的排斥反应，并延长同种异体肾移植物的存活时间。ASKP1240促进移植食蟹猴胰岛同种异体移植物的存活，这种作用与分泌同种异体反应性外周T细胞的IFNγ减少以及抗供体IgM和IgG抗体的抑制有关。一项针对健康志愿者的I期研究ASKP1240安全且耐受性良好，无血栓栓塞事件的证据。Bleselumab最近报道了一项针对中重度斑块状银屑病患者的IIa期随机、安慰剂对照多次递增剂量研究的结果。Bleselumab在银屑病患者中显示出良好的安全性，包括未报告有临床意义的输注反应、细胞因子释放综合征或血栓栓塞事件。然而，剂量高达3.0mg/kg时，没有证据表明银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分、医师静态整体评估（PSGA）评分或主要终点（第8周）的体表面积百分比。然而，斑块状银屑病的研究无法进行疗效测量，并且bleselumab的评估正在进行肾移植和FSGS的II期研究。2.3.BI-655064 BI-655064是一种人源化拮抗型IgG1mAb，可结合CD40，其设计具有Fc突变，可阻止Fc介导的效应功能，包括细胞毒性和血小板活化。在对食蟹猴的研究中，长期服用BI-655064导致B细胞水平降低和淋巴样GC减少，这两者都在停止治疗后被逆转，血小板聚集或功能没有改变。在一项涉及72名健康男性志愿者的I期研究中，单剂量高达120毫克（静脉注射或皮下注射）的BI-665064显示出良好的安全性，活性药物和安慰剂治疗之间发生不良事件的受试者比例相似。一项双盲、随机I.期试验显示，RA患者每周接受一次BI-655064（120mg）或安慰剂作为甲氨蝶呤的附加治疗。与安慰剂（45.5%，18.2%）相比，接受BI-655064治疗的患者在主要终点（第12周）表现出更高的ACR20/50反应率（68.2%，36.4%）。BI-655064治疗还降低了循环中活化B细胞的频率以及总IL-6、IgM、IgG和类风湿因子自身抗体的水平。最近启动了一项II期研究，以评估BI-665064在三个剂量水平下作为狼疮性肾炎标准治疗的附加疗法的疗效。【NO.3】靶向CD40-CD40L：临床前开发的分子除了上面强调的分子外，还有许多靶向CD40-CD40L轴的方法仍在临床前研究中。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠模型中，阻断CD40L通路可延缓麻痹并延长生存期，抗CD40L单克隆抗体（AT-1501，AnelixisTherapeutics）目前正处于该适应症的临床前开发阶段。还产生了CD40通路的几种小分子和肽抑制剂。已经描述了一种小分子BIO8898，它在体外抑制sCD40L与CD40-Ig的结合并阻断CD40L介导的细胞效应。在这种临床前情况下，肽抑制剂被证明可以预防NOD小鼠的高血糖，并逆转新发的高血糖。小干扰RNA，（siRNA）方法也被用于临床前破坏CD40信号传导。在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中，全身递送siRNA以敲低CD40可显著降低疾病严重程度，并在肾移植大鼠模型中减少移植物炎症。【NO.4】总结和展望靶向CD40-CD40L轴的疗法有可能广泛调节受该通路影响的多种反应，包括抗体介导的免疫过程和细胞免疫过程。围绕这一途径的极大兴奋导致了两种mAb的开发，它们在临床上进行了测试，但由于意外的血栓并发症而终止。此后，已经确定了新的工程方法，旨在利用该通路的中心地位进行治疗，同时最大限度地降低与血小板表达CD40L相关的安全风险。目前，针对该通路的SLE、GVHD、移植排斥反应、LN、FSGS和原发性胆汁性肝硬化的临床试验正在进行中。未来的研究可能会在具有巨大未满足需求的小型孤儿自身免疫和炎症性疾病中进行试验。此外，靶向该通路具有扩展到自身免疫/炎症领域之外的巨大潜力，在该领域，拥有安全、有效的药物将是关键。虽然CD40通路最初是在30多年前被描述的，但其生物学的新方面仍有待发现。近年来，已经确定了CD40L的新结合伴侣，包括几种整合素。虽然由于对这些结合伴侣对CD40L活性的贡献的了解有限，这里没有进行广泛综述，但未来的工作应侧重于更好地定义这些相互作用在CD40L对健康和疾病的炎症潜力中的参与。确定替代CD40L结合伴侣对疾病发病机制的贡献可能有助于深入了解CD40与CD40L治疗靶向之间的区别。此外，越来越多的证据继续出现以支持非造血细胞介导的CD40L炎症的作用。探索CD40-CD40L阻断剂对CD40生物学体液和非体液方面的影响对于未来的研究非常重要。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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D06193	托利珠单抗	-	DB16384

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
克罗恩病	临床2期	美国	IDEC Pharmaceuticals Corp.	-
克罗恩病	临床2期	-	Seikagaku Corp.	-
克罗恩病	临床2期	-	Eisai Co., Ltd.	-
克罗恩病	临床2期	-	Biogen, Inc.	-
多发性硬化症	临床2期	美国	-	-
多发性硬化症	临床2期	-	Eisai Co., Ltd.	-
多发性硬化症	临床2期	-	Biogen, Inc.	-
多发性硬化症	临床2期	-	Seikagaku Corp.	-
银屑病	临床2期	美国	IDEC Pharmaceuticals Corp.	-
银屑病	临床2期	-	Seikagaku Corp.	-