IDEC Pharmaceuticals Corp.

1921年，加拿大生理学家、外科医师弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与查尔斯·贝斯特（Charles Best）合作设计了一系列实验，以证实胰腺是如何参与碳水化合物代谢过程的。最终，他们从狗的胰腺提取物中发现了可降低血糖并治疗糖尿病的成分，这一成分被班廷与贝斯特命名为isletin，意为“岛中的物质”，而贝斯特的老板麦克劳德则提议使用insulin，一个更古老的名称，源于拉丁语的insula，中文译为胰岛素。 该研究成果于1922年发表。1923年，班廷与麦克劳德（John Macleod）凭此发现共同获得了诺贝尔生理学或医学奖（尽管麦克劳德仅作为实验室负责人署名，实际并未参与实验，但那是另外一个故事了）。时至今日，胰岛素疗法已沿用百年，仍是治疗糖尿病的重要手段之一。 言归正传，我们的故事开始于1924年，距今整整一百年前。美国加州的一位慈善家爱伦·斯克利普斯女士（Ellen Browning Scripps）受到了胰岛素发现的鼓舞，决心投资开办一家治疗和研究代谢类疾病的诊所。 事实上在两年前，当她在位于拉荷亚海滨的家中不慎摔倒，并在一所挤满破旧病床、环境糟糕的疗养院醒来后，她已经下定决心，投身资助医疗领域的前沿探索与基础设施建设。于是，在1924年的冬天，她所投资的斯克利普斯代谢诊所（Scripps Metabolic Clinic）在拉荷亚正式开业。该诊所隶属于早先成立的斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital），这个小诊所也就是如今享誉世界的斯克利普斯研究所（Scripps Research）的前身。 此处请允许我岔开主题，带诸君快速回顾一下这位斯克利普斯女士传奇的一生。Scripps Research作为一家世界顶级的非盈利性研究机构，在国内的普通大众中知名度不算高。但如果你走进美国加州，不难发现许多以Scripps命名的场所，斯克利普斯学院（Scripps College）, 斯克利普斯海洋研究所（Scripps Institute of Oceanography）, 斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital）……甚至圣迭戈当地的图书馆、动物园、自然历史博物馆、儿童活动中心等公共机构都留存有Scripps的印迹。而这些，其实都来自于斯克利普斯家族的慷慨捐赠。 爱伦·斯克利普斯1836年出生于英国伦敦，自幼丧母，父亲是一名书商。1844年，年仅8岁的斯克利普斯随父亲和五个兄弟姐妹漂洋过海来到美洲谋生。在横跨了大半个美国后，一家人辗转定居于伊利诺伊州的拉什维尔。 青少年时期的爱伦勤奋好学，入读了州内的诺克斯学院（Knox College）。就读期间，她有幸见证了著名的林肯-道格拉斯关于奴隶制的世纪辩论，深受震撼，立志投身于支持言论自由的事业当中。南北战争后，她离开教育行业，最终成长为一名记者和编辑。在此后长达数十年的媒体从业生涯中，斯克利普斯和她的长兄詹姆斯及年幼的弟弟爱德华（后成为美国传媒业巨子）一道，逐步打造了一个具有全国影响力的传媒集团——斯克利普斯报团，也是全美第一个报业集团。而她本人功成身退，转而献身慈善事业，其时，她已经凭借其继承的遗产和营收所得成为了美国的顶级富豪之一。 爱伦·斯克利普斯 San Diego Uniontribune 1926年，因为在医疗、教育、文化等公共事业方面的无私投入，爱伦·斯克利普斯登上《时代》杂志封面，被誉为“南加州地区最受爱戴的女性”。1932年，95岁高龄的斯克利普斯与世长辞，她生前未婚，膝下无后，其财产中的99%均用于慈善捐赠。在写给弟弟的一封信中，她留下了这样一句话： The most important and beautiful gift one human being can give to another is, in some way, to make life a little better to live. 无形中，这成为了斯克利普斯研究所延续百年的精神源泉。这也是一个科学传奇的原点。 在遗嘱中，爱伦将其遗产中的30万美元（约合今日400-500万美元）捐给了前文提到的斯克利普斯代谢诊所，并指明其主要用途是科学研究。 斯克利普斯代谢诊所 Scripps Research 此后的美国先后经历了大萧条和二战的洗礼，逐步进入经济社会空前高速发展的时期。美国的科技事业，也伴随着战场的胜利而跨入了新的历史阶段。 1945年7月，一份凝结了数十位科学家和工程技术专家心血的报告被递交到时任美国总统杜鲁门的面前。这份报告的主旨思想是：基础研究是一切新知识的源泉，而这些新知识将保障国家安全、造福人类健康、推动社会进步。为此，政府应当承担起促进科学发展的责任。这份名为Science, the endless frontier的报告日后被视为美国科学政策的开山之作，其影响绵延至今，“无尽前沿”一词也已融入了我们的语境。 那一时期，在实证主义大旗高扬的美国，科学与技术被抬升至无以复加的重要地位，在此大背景下，曾经的斯克利普斯代谢诊所经历了前30年的缓慢发展后，从医院系统中独立出来，开始建设新的研究设施，并大量招募科学家，拓展更多的研究方向。至1956年，诊所转型升级成为了全新的临床诊所与研究基金会（SCRF），首任所长与主席为爱德蒙·基尼（Edmund L. Keeney）。 此处又要岔开两句题外话，基金会的出现，可以视为19世纪末、20世纪初美国进步主义运动的产物之一，或者说是美国渐进式改良进程中的重要组成部分，且与其时代背景和文化环境密不可分。 美国的基金会在设立之初，其理念就不同于传统的扶贫济困模式，授受双方并没有所谓施舍与受恩的意味，目的主要是为了从长远考量，创造平等竞争的社会环境。很多知名的综合性基金会，如福特、洛克菲勒、卡内基等，基本以传播知识、造福人类和增进文明为主旨，在实际运作方面也并不是凭一时的善心，而是类似于现代企业的管理模式，有一整套制度和法规。 科学事业，特别是对医疗卫生领域的研究支持，也是二战后众多基金会所资助的主要方向之一，其中最具代表性的、也是和中国联系最紧密的当属洛克菲勒（洛克菲勒医学研究所于1901年成立，即洛克菲勒大学的前身；而协和医院与洛克菲勒家族的渊源太长，在此不再另外展开）。 回到正题，SCRF就这样在基金会蒸蒸日上的美国应运而生，其首位负责人爱德蒙·基尼本身是一位出色的外科医师，博士毕业于约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）医学院，长期从事一线临床工作。接手斯克利普斯诊所后，他踌躇满志，决心要将其打造成为“西海岸的洛克菲勒研究所”。在他的不懈努力下，诊所发展壮大为带有基金会属性的研究机构，实验室面积也扩大了2倍，进入了一个快速成长的10年。 到1964年，SCRF已经拥有全职的科研人员70多位，博士后90名，与一些大型国有实验室相比虽然规模并不算大，但是SCRF兼具了临床诊疗、科研以及人才培养等多重功能，与临床需求联系紧密，在同类研究机构中也算独树一帜。更因为其小而灵的特点，避免了从科研推向临床过程中的种种繁杂流程，可以将科学新发现、新疗法快速应用至患者。此外，爱德蒙·基尼为他的同事们创造了一个不受限于行政制约，可以充分自由探索的科研环境，世界各地的医生及科学家纷纷慕名而来，其中最知名的例子就是来自匹兹堡大学的弗兰克·迪克森博士（Frank J. Dixon）和以他为代表的“匹兹堡五杰”（Pittsburgh Five）。 弗兰克·迪克森是免疫病理学的一位重要先驱。他1920年出生于明尼苏达州圣保罗市，后在明尼苏达大学取得医学博士学位，二战期间还曾在太平洋战场的医疗中心随军服役。1951年，刚刚年过而立的弗兰克·迪克森就成为了匹兹堡大学病理学系的系主任，同时被美国科学促进会（AAAS）评为全美35岁以下最杰出的医学研究人员之一，一时风光无限。 弗兰克·迪克森 The American Association of Immunologists 迪克森早期致力于研究抗体形成的本质以及抗原-抗体的关系和相互作用，他开发了用放射性碘标记蛋白质和其他分子的技术，至今仍在使用。这种方法使研究人员能够绘制并跟踪这些分子在体内的移动过程，直到它们最终到达可以测量其浓度的位置。因此，这种抗原-抗体免疫复合物及其激活的炎症介质可以被识别出来，并与它们引起的疾病联系起来。 迪克森的科研工作涉及多种人类疾病，尤其是与免疫过程有关的疾病。他和他的学生一起，将研究范围扩大到抗体介导的膜损伤，以及由水貂阿留申病、淋巴细胞性脉络膜炎和逆转录病毒引起的慢性持续性病毒感染。对后两种病原体的研究首次表明，先天或子宫内持续感染的宿主不会对该病原体产生免疫耐受。相反，受感染的宿主会在 B 细胞水平上产生抗病毒免疫反应，从而形成病毒-抗体免疫复合物，导致日后肾小球和血管出现免疫复合物疾病。迪克森后于1975年获得拉斯克医学奖（Albert Lasker Medical Research Award）。 但一路顺风顺水的弗兰克·迪克森，在1961年做出了一项出人意料却意义深远的重大决定——和他在匹兹堡大学的四位同事威廉·韦格勒（William O. Weigle）、查尔斯·考克兰（Charles G. Cochrane）、约瑟夫·费尔德曼（Joseph D. Feldman）哈辛托·巴斯克斯（Jacinto Vazquez）一道，携一部分实验室人员，共同加入了远在加州的SCRF。 那时的SCRF虽经脱胎换骨，但仍属名不见经传，圣迭戈地区也并无生物医学研究的雄厚基础，弗兰克·迪克森为何会做出这个略带冒险性的尝试？ 作为一位杰出的免疫学家和一位出色的领导者，弗兰克·迪克森的愿景是将研究人类疾病实验模型的独立实验室集中在一起，并且在一个可以不受大学行政、教学以及医院病人护理等事务的影响，专注于研究工作。斯克利普斯，提供了这样一个悠然的桃花源境。迪克森在SCRF一手建立了实验病理学系，将SCRF导向了更多基础研究的内容。1974年，他被任命为SCRF的新主任（爱德蒙·基尼仍任基金会主席），在他就任的十余年间，为日后的、现代意义上的斯克利普斯研究所奠定了深厚的科研及人才基础。SCRF的全体员工也在1980年搬入了全新的研究场所，位于圣迭戈最美海岸的多利松（Torrey Pines Mesa）园区。斯克利普斯，与周边的索尔克研究所（Salk Institute for Biological Studies）、加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego, UCSD）共同组成了生物医学研究的黄金三角，那是后话。 在弗兰克·迪克森培养的众多后辈中，一位从斯坦福毕业的青年才俊逐渐崭露头角，他曾经追随迪克森进行博士后研究，后短暂地离开了斯克利普斯前往费城开展独立科研工作，冥冥之中一股力量将他召唤回来，并接过了迪克森的衣钵，带领斯克利普斯研究所扬帆远航。在长达25年的任内，他以无与伦比的激情、高瞻远瞩的领导力、海纳百川的胸襟将斯克利普斯建设成为世界顶尖水平的研究机构，可谓功不可没。他就是化学生物学领域的一代宗师、斯克利普斯研究所的首任所长——理查德·乐纳（Richard Lerner）。 关于乐纳在学术领域的专业贡献我们不做过多展开，而作为斯克利普斯研究所的掌舵人的工作，我们不妨结果导向先看看他的成绩。 理查德·乐纳于1970年加入斯克利普斯研究所，自1987年开始担任研究所负责人，前后在任长达25年，期间他创办了该所的首个研究生项目——斯凯格斯（Skaggs）化学与生物学研究生院，斯克利普斯的化学与生物学专业跃居全美前10，推动机构在佛罗里达设立分支，大量招募生物化学领域顶尖人才，如合成化学界大家尼克劳（K.C. Nicolaou）、不对称催化和点击化学领域的奠基人、两获诺奖的夏普利斯（K. Barry Sharpless）、抗体结构的发现者、诺奖得主埃德尔曼（Gerald Edelman）等大佬，一时间群英荟萃、高手如云。到乐纳卸任前，斯克利普斯的实验室面积扩增2倍，人员增长4倍，一跃成为全球一流的非营利性研究机构，令世人瞩目。 理查德·乐纳 Scripps Research 此时，距当初那个小小的斯克利普斯代谢诊所成立，已过去了大半个世纪。 80年代末到90年代初的斯克利普斯分分合合，和原来的斯克利普斯纪念医院、斯克利普斯医疗集团从牵手到分手几经周折后，斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）从临床医疗系统剥离出来，成为了一家纯粹的非营利性研究机构，其间种种考量，我们已不得而知。1993年，是现代意义上独立运作的斯克利普斯研究所成立的第一年，也是它伟大蓝图徐徐展开的一年。 1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 2014年6月20日，斯克利普斯研究所董事会主席理查德·格普哈特（Richard A. Gephardt）收到了一封教职工的联名邮件，信中以激烈的措辞反对一桩即将到来的合并动议，科研人员们忧心忡忡，并表示，“这将会毁掉许多我们业已建立的事业”（would destroy much of what has been built）。而这便是斯克利普斯研究所历史上轰轰烈烈的“驱马运动”。 6月30日，在一封致全体员工的公开信中，格普哈特委婉地表示，虽然面临着联邦经费紧缩和企业资助的减少，斯克利普斯研究所仍保持着稳定雄厚的财政状况，但同时，他也公布了一份名单，名单中召集了包含董事会成员、行政管理人员和科研人员在内的19位代表（一个有趣的数字）共同组成一个咨询委员会，商讨研究所未来“最佳的发展道路”。 上文我们提到，斯克利普斯研究所历经半个多世纪的风雨洗礼，已经跻身生物医学领域世界一流研究机构的行列，何以在其走向巅峰之际，会突然陷入一场虎头蛇尾的合并案中，其来龙去脉如何，风浪之后的斯克利普斯又选择了怎样的最佳道路呢？此处我们暂且按下不表，再来谈谈上个世纪最后十年的美国。 在斯克利普斯研究所独立建所的1993年，美国政坛风云变幻，来自民主党的总统候选人威廉·杰斐逊·克林顿（William Jefferson Clinton）成功击败了共和党候选人、时任美国总统乔治·赫伯特·沃克·布什（George Herbert Walker Bush），荣登大宝。虽然这位中国人民的老朋友老布什带领美国走出了冷战阴霾，并且赢得了海湾战争，但由于不佳的内政治理表现，同时面临着经济衰退的影响，最终还是黯然离场。故而在竞选演说时，另一位我们所熟悉的候选人比尔·克林顿极具针对性地喊出了一句经典口号，“It's the economy, stupid!”以此强调其对经济发展的核心关注，而后，在克林顿的带领下美国也逐步迈入经济增长的黄金十年。 克林顿与他的政治搭档戈尔可以说是二战后最为关注科技领域进步的一对组合。实际上在当选总统后，克林顿就立即宣布成立了内阁级别的国家科学技术委员会（NSTC），并亲自担任主席。NSTC成员包括副总统、总统科技事务助理、内阁部长等。NSTC定期召开会议研究联邦科技政策、协调重大科技计划。这也是美国历史上首次由总统召集成立国家科学技术委员会。 曾经的running mate已经分道扬镳 克林顿在任时期，美国政府还陆续推出了一系列新科技政策，包括《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》（Technology for America's Economic Growth, A New Direction to Build Economic Strength, 1993）、《科学与国家利益》（Science in the National Interest, 1994）、《为了可持续发展未来的技术》（Technology for A Sustainable Future : A Framework For Action, 1994）、《国家安全科技战略》（National Security Science and Technology Strategy, 1995）等等。 作为后冷战时期的第一位美国总统，克林顿和他的班底面临着更为纷繁复杂的世界形势，而他的科技政策也有别于二战后期的“无尽前沿”，弱化了科学与国家安全的关系，转而提出以科技带动经济增长的宏旨，更加侧重科学技术的社会实用性。在《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》中就开宗明义地提出，“投资科技就是投资美国的未来”。文件指出，联邦政府在科技发展中的传统角色仅限于支撑任务导向型的研究和部分政府背景的大型基础科研，已经无法适应当今社会的严峻挑战，政府应当更多转向对私人领域的支持，帮助私营企业和机构研发更多的创新成果，以促进经济发展。 文件中还着重强调，应当支持先进制造、航空航天、生物技术和先进材料等领域的应用研发，加强工业界与国家实验室之间的合作，发展全国制造业推广中心网络，帮助中小企业获得前沿技术，进一步扩大商务部的“先进技术计划”，为工业界主导的研发联合体提供配套资助等。 在另一份重要文件《科学与国家利益》中，则再一次援引了万尼瓦尔·布什的“无尽前沿”报告，并将这一概念延展升级，把科学形容成“无尽的资源”（The Endless Resource）。文中指出，在过去的半个世纪里，美国在基础科学领域的公共投资获得了巨大的回报，既产生了新知识，又培养了一支无与伦比的科学队伍。“科学是一种无穷无尽的资源：在推进前沿领域探索的过程中……大自然不断揭示的秘密为人们提供了新的知识，以应对关键的挑战，而且往往是以不可预知的方式。这些挑战包括改善人类健康、创造突破性技术以带动新的产业和高质量的工作、利用信息技术提高生产力和增进人与人的沟通、满足国家安全需求、保护和恢复全球环境，以及为不断增长的人口提供食物和能源。” 在《科学与国家利益》中还明确了国家科技委员会的主要任务之一，就是协调以国家利益为使命的、需要跨机构开展的重点研究计划，及其在全国各重点科研机构、高校和企业之间的协同合作。 由此我们不难看出，在20世纪90年代的美国，一个联邦层面的科技创新体系已经呼之欲出，其发展路径由冷战时期以国家任务为导向的基础科研+重大项目攻关，转为着眼于长远经济发展的、以工业界为主导的应用型研究。这一政策调整，对世界各国的科技事业都产生了深远的影响，在此我们不再详述。 书归正传，当联邦层面的改革如火如荼地进行时，此时的斯克利普斯研究所和它所在的加州圣地亚哥（San Diego, CA），又是怎样的一番景象呢？ 加州与美国的军事工业联系十分密切，90年代初期，随着冷战结束，军费开支削减，加州经济出现周期性萎缩。从80年代末开始，受国防工业裁员和军事基地关闭的影响，加州失业率就长期居高不下。但伴随着克林顿新政的春风，加州开启了传统制造业向高科技产业的转型之路，在国际贸易和互联网行业的一片繁荣中，加州经济再次腾飞，狂飙突进，直至2000年的网络泡沫破灭。 圣地亚哥位于加州南部，美墨边境的滨海地区，是仅次于旧金山和洛杉矶的加州第三大城市（从经济角度讲），同时也是美国重要的海军军事基地所在。其两大支柱产业为通讯与生物技术。前者的代表是众所周知的高通（Qualcomm），创立于1985年。而就生物技术而言，这里也诞生过一家极富传奇色彩的公司——Hybritech。 故事发生在1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 那是最好的时代，也是最坏的时代 然而，圣地亚哥生物技术产业的真正勃兴，尚需时日。那时候的圣地亚哥既匮乏相应的商业服务配套，也缺少如知识产权律师、经验丰富的管理层在内的人才储备和新兴经济所需的资金来源。但到了1986年，Hybritech 开发出的全球首个前列腺癌抗体检测试剂盒获批上市，故事开始了转折。前列腺癌是当时位列全美男性健康杀手第二位的重大疾病，该试剂盒通过测量血液中的前列腺特异性抗原（PSA），可以在早期精准筛查前列腺癌风险，Hybritech也被制药巨头礼来公司（Eli Lily）以4.5亿美元的天价收购，成为一时神话。这也刺激了当地一批小微企业的生长。 不过，收购过程一波三折，由于和大型企业的文化差异，Hybritech最终分崩离析，一批资深元老选择离开。但他们并没有飘散天涯，流落四方，受Hybritech自由、包容、多元、创新的文化感召，大多数人留在了圣地亚哥，落地生根，继续创业深耕。这些Hybritech的核心成员们陆续创建或培育了数十家公司，包括圣地亚哥最成功的生物技术公司案例--Idec（该公司现在是Biogen-Idec公司的一部分）。据估算，如今圣地亚哥地区约有150多家公司的起源可以追溯到Hybritech，真可谓是业界的黄埔军校。 Hybritech只是圣地亚哥生物医药产业崛起的一个缩影。2010年，受悉尼大学美国研究中心（The United States Studies Center at Sydney University）的委托，一家咨询公司就圣地亚哥地区生物技术产业集群的发展经验撰写了一份约40多页的研究报告，报告中以Hybritech为例，介绍了圣地亚哥地区的创新文化——中小企业不断涌现，开发颠覆性新技术，而一旦为大公司收购后，由于厌倦其沉闷繁冗的内部管理，核心成员再度跳出创业、迎来新生。用罗伊斯顿的话总结，Hybritech以小我的悲歌成就了整个地区的产业繁荣生长。截至2023年底，圣地亚哥地区事生物技术产业的就业人数已达7.5万人，总产值超过566亿美元。据专业媒体Fierce Biotech 2022年的排名，圣地亚哥在全美生物科技创新力榜单上排名第三 。 当然，生物医药领域的基础和转化研究才是这一地区蓬勃发展的关键驱动力所在（绕了一大圈我终于回来了），悉尼大学的报告也指出了这一点，同处这一地区的还有加州大学圣地亚哥分校、索尔克研究所、桑福德·伯纳姆研究所等一众顶尖机构，斯克利普斯研究所也是其中佼佼者。上篇结尾，我们提到了斯克利普斯研究所的掌舵人理查德·乐纳，在此不妨再次回顾一下他的个人经历。乐纳出生并成长于芝加哥南区的一个东欧移民家庭。在学校里，他表现成绩最好的是化学和摔跤。1956年，乐纳进入西北大学学习，并在斯坦福大学医学院继续深造，1964年获得医学博士学位。此后，他先后在斯克利普斯研究所和费城的Wistar研究所工作，1970年重新加入斯克利普斯研究所，并在这里度过了余下的全部职业生涯。1986-1991年，乐纳担任斯克利普斯研究所主任，1991-2009年担任总裁兼首席执行官。他是迄今为止执掌斯克利普斯研究所时间最长的负责人。 从学术方面讲，乐纳是化学生物学领域的一代宗师，他的一系列开创性研究工作，如组合抗体库技术、催化抗体技术和DNA编码化合物库技术影响深远，也使得新药研发产生了真正质的飞跃，其中借助组合抗体库技术发现的单克隆抗体药物修美乐（Humira）年销200亿美元，成为了一代药王。难能可贵的是，乐纳极富企业家精神，是推动新的基础研究发现和技术在市场上得到实际应用的先驱。他在学术界和产业界之间建立了紧密的联系，而当时这种合作关系并不多见。他的跨界思想帮助斯克利普斯研究所和整个圣地亚哥科学界成为今天的全球转化研究和创业中心。 对于下一代青年人才的培养，也彰显了乐纳的慧眼独具和知人善任。斯克利普斯的首个研究生项目启动于1989年，首任院长为细胞生物学家诺顿·吉鲁拉教授（Norton B. Gilula）。诺顿于1968年在加州大学伯克利分校取得博士学位，随后在哈佛大学、洛克菲勒大学从事博士后研究工作。1981年，他加入了著名的贝勒医学院任细胞生物学系教授。5年后，诺顿举家迁往拉荷亚，并受乐纳之邀来到了斯克利普斯。在其后，他倾尽心力于研究生院的创建，并担任了细胞生物学系的主任。在短短的10年里，斯克利普斯的研究生项目一跃成为了全美前10，令人惊叹。遗憾的是，2000年，罹患非霍奇金淋巴瘤的诺顿英年早逝，年仅55岁。 斯克利普斯的研究生项目最初定名为大分子、细胞结构与化学，可见其促进学科交叉的初心，1992年，项目进一步拓展，增设了化学专业的博士学位。从项目启动之初，乐纳就将其定位为培养新型的跨学科人才——像干细胞一样的科学家——尽可能做到 “脱分化”（dedifferentiated），这样他们就可以用最适合解决这些问题的方法，解决他们感兴趣的任何重要的生物医学问题。乐纳曾表示，把处于任何发展阶段的科学家带到斯克利普斯所面临的最大挑战之一，就是首先需要让他们脱胎换骨——或者说，在名牌大学呆久了，他们不知不觉中就会带着单一的思维和陈腐的传统——然后才能在这个特殊的环境中真正绽放光彩。 乐纳是一位真正的学术领袖。他富有打破现状的远见卓识，清晰而坚定的勇气，投入无限精力创造自由环境造福他人的无私精神，以及深沉而老练的智慧（以上来自众多悼念文章的评价）。 可想而知，在乐纳之后接手斯克利普斯这艘航母，并非易事。客观条件也确实压力重重。2012年1月1日，迈克尔·马莱塔（Michael Marletta）履新，成为斯克利普斯新任总裁与首席执行官。而他，也正是我们在文章开头中提到的“驱马运动”的主角。 迈克尔·马莱塔是一位颇有建树的学者，但从后来的故事看，很难说他是一位合适的领导者。1978年，他在加州大学旧金山分校取得了博士学位，随后来到东海岸的麻省理工学院从事博士后研究，其后在麻省理工和密歇根大学任教近20年，期间还做过霍华德·休斯医学研究所的研究员。2001年，马莱塔回到加州，加入了加州大学伯克利分校，并同时在加州大学旧金山分校和劳伦斯伯克利国家实验室开展工作。10年之后，斯克利普斯向他发出了邀请。 风烟散尽 马莱塔在上任之初接受的一篇专访里，谈到了他认为的斯克利普斯研究所面临的最大挑战是财务压力。他是否是一个在错的时间点出现在错的位置上的人物，历史太短，笔者也并非亲历者，很难做出评价。但不可否认的是，2012年的美国，仍在经历金融危机的余波，不只是斯克利普斯研究所，整个科学界都面临着一定程度的资金紧缩压力。 美国生物医学研究的主要资助方之一是美国国立卫生研究院（NIH）。从现有的公开数据我们可以看出，受欧债危机的影响，2012年的美国经济持续低迷，而自2010年开始，NIH的项目经费也逐年递减，直到2013年，已经从314亿美元降至293亿美元（当然这仍然是个天文数字），经费申请的竞争日趋激烈。这对于斯克利普斯来说意味着什么呢？根据信用评级机构惠誉国际评级公司（Fitch Ratings）的数据，2013年，斯克利普斯研究所85%的收入来自NIH。 屋漏偏逢连夜雨，作为研究所第二大资金来源的制药公司资助也近乎枯竭。斯克利普斯获得的最后一笔巨额支持来自于辉瑞公司，而这项合作，在马莱塔到任前的1个月，也就是2011年12月正式结束。 何去何从，马莱塔开出了一个现在看起来是病急乱投医的药方，将斯克利普斯研究所以6亿美元的价格出售给南加州大学，分40年偿付。在斯克利普斯教职员工的眼中，南加大官僚气严重，是一所在生物化学领域学术声誉远不能和自己相提并论的学校，这项40年6亿美元的收购动议，意味着南加大每年仅需支付1500万美元给斯克利普斯，而斯克利普斯研究所2013年的运营经费就已经高达4亿美元。 于是，研究所的教职员工写下了开头那封邮件，并发起了对马莱塔的不信任投票。1个月后，南加大宣布中止收购，马莱塔黯然离场。 风雨飘摇。斯克利普斯需要一位力挽狂澜的人物出现。 风云变幻之际，彼得·舒尔茨（Peter Schultz）带着他的Calibr走向聚光灯前。彼得·舒尔茨并非是一位传统意义上的科学家。他的本科及博士毕业于加州理工学院。1985年，在麻省理工学院完成博士后研究后，彼得·舒尔茨也加入了加州大学伯克利分校，先后担任化学系教授、劳伦斯伯克利国家实验室首席研究员和霍华德·休斯医学研究所研究员等职。1999年，舒尔茨加入斯克利普斯研究所，任化学系教授。1999-2010年间在圣地亚哥创立诺华研究基金会（GNF）基因组学研究所并担任所长，2012年他再次创办了加州生物医学研究所（Calibr），任所长。2015年，彼得·舒尔茨接手了斯克利普斯，并于第二年正式成为新一任的总裁兼首席执行官。 2013年，《自然-生物技术》杂志将Peter Schultz评为全球最佳转化研究学者第一名 舒尔茨上任之初，就着手组织撰写了一份机构的十年战略规划（2015-2025）。在规划中，详细分析了斯克利普斯拥有的优势，面临的问题与挑战，并提出了阶段性的五大优先战略目标。其中排在第一位的，就是拓宽资金来源，保证机构的可持续发展。事实上，对于像斯克利普斯研究所这样的非营利性机构（Nonprofit Organization）来说，政府投入的缩减和收入来源的不稳定，是长期运营时面临的最大问题。政府预算支持的不确定性和自身收入来源的复杂性为机构的运营，特别是预算编制和长期发展规划带来了巨大挑战。 与马莱塔不同，舒尔茨是一个长于和产业界打交道的、转化思维活跃的企业型科学家。前面提到，他在1999年创办了诺华基因组学研究所，这是他在转化研究方面的一次尝试，也为后来的Calibr奠定了基础。Calibr，即加州生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research），组建Calibr的设想始自新药研发领域的两位响当当的人物——彼得·舒尔茨与彼得·金（Peter Kim）。Peter Kim曾是麻省理工学院的教授，39岁即当选美国科学院院士。但他选择了华丽转身，进入了默克公司（Merck）从事新药研发工作，2011年时已成为了默克的研发总裁。在两位Peter的共同推动下，Calibr脱离了传统的产学研合作模式——以制药公司为核心的合作网络——努力打造成一所围绕临床需求和前沿发现的、独立的非营利性机构。默克公司承诺在7年时间投入9000万美元支持研发，2012年，Calibr正式启动。 2016年，Calibr与斯克利普斯签署了全面战略合作协议，以斯克利普斯研究所的基础研究为源头，从未解决的临床需求出发，充分借助Calibr在转化方面的资源和优势，如平台设备、药物研发到批准上市的经验、专业人才储备等，建立高效快速的研发管线，同时成立了PRIMER组合基金，将筛选出的优质候选药物快速推向早期临床阶段，转化收益的5%重新投入于早期研发，形成可持续的循环模式。在最新的介绍中，舒尔茨将其称为“飞轮模式”（A Flywheel Model）。 篇幅有限，我们不再详细展开探讨斯克利普斯的转化模式和路径，就结果而言，2023财年，斯克利普斯研究所的总收入为8.4亿美元，其中专利及技术转让等收入占比为47%，合计超过3.9亿美元，而外部的研究经费支持约为3.7亿美元，占44%，另有5000多万的投资收益和2000多万的慈善捐赠，基本实现了资金来源的多元化。 关于一家研究机构的百年，我们暂时落笔于此。临近当代的种种，笔者并非亲历，多有疏漏不察之处，望读者见谅，是非功过，也许仍要交给历史的长河评说。斯克利普斯始于一百年前一笔纯粹的捐赠，那是对人类福祉的深远贡献，也是对于科学事业本身的长久眺望和美好寄托。从最初的萌芽到如今枝繁叶茂的科研巨擘，斯克利普斯研究所不仅见证了生物医学领域近半个世纪的飞速发展，更以其独特的视角和不懈的努力，推动了化学、医学、生物技术乃至整个自然科学边界的拓展。在斯克利普斯研究所的官网上，6项诺贝尔奖、6项沃尔夫奖的荣誉已经说明一切。 下一个百年，它还会继续书写传奇吗？ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！ 从Humira到Keytruda，不少畅销产品尽管机制、赛道不尽相同，但它们之所以成功，都能从开发策略上找到重合点——“药丸管线”（pipeline-in-a-pill，PiP）。 简言之，PiP战略指的是将一种药物用于多项适应症：它更多关注临床执行，而非寻找下一个“重磅炸弹”。通过将资源集中在少数产品上，药企一旦获得深入的数据支撑，该模式便会带来巨额回报（2023年Keytruda卖出了250.11亿美元）。 纵观近年的一些资产并购，也证明了PiP模式的吸引力。 例如2020年，BMS以131亿美元收购Myokardia，主要看中了后者心血管药物mavacamten；吉利德以49亿美元收购Forty Seven，也一度打算把CD47单抗magrolimab用于多种癌症治疗；强生65亿美元收购Momenta获得的FcRn抗体nipocalimab，目前正寻求上市批准。 考虑到MNC的“专利悬崖”危机，接下来，或许有更多的交易围绕PiP资产展开。然而，正如吉利德在magrolimab上的反复受挫一样，这种策略的挑战不可小觑。 他山之石，可以攻玉。本文将重点介绍9款PiP药物，以回应走上这条进攻型道路所需要的成功经验。 此外，如果PiP模式是一种风险与收益同样大的选择，那药企有什么其他方法，帮助天平向“重磅炸弹”一端倾斜？也就是说，除了药企可以同时准备哪些防守性的手牌，增加赢面？ 1 如何开发PiP药物？ 本文选择的9个案例，包括Soliris、Keytruda、Humira、Avastin、Rituxan、Avacopan、Advair、Neupogen和Revlimid。 整体上，它们能成为PiP药物，离不开几方面原因： • 广泛的作用机制（MoA）通常针对涉及多种途径和疾病的靶点——这或许是PiP药物最重要的特征，还可提供组合疗法潜力。 • 不同的剂量和给药方式，使药物在不同环境下治疗患者。例如，甲氨蝶呤在肿瘤中的应用（高剂量）和狼疮/类风湿性关节炎中的应用（低剂量）。 • 一个由基因决定的靶点，以降低临床项目的风险。这是所有药物开发人员的偏好。 • 长期安全性研究和更有效的试验设计，以便更快开展新的关键研究。 01 Soliris Soliris（依库珠单抗）是一种抗体补体抑制剂，它改变了罕见病患者的生活，使Alexion成为一家明星Biotech。 作为PiP药物，过去20多年间，Soliris有过4次大规模成功，也出现9次失败。 2007年，在4次暂停试验后，Soliris获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）；2011年，FDA批准Soliris治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。在这两种极为罕见的适应症，Soliris都是首款疗法。 随着时间推移，Soliris后来还获批用于治疗成年全身性重症肌无力（MG）和视神经脊髓炎（NMO）患者。 Alexion在PiP模式之上，叠加了投资组合战略——开发其他补体抑制剂，同时仍尝试扩大Soliris在更多适应症中的使用。Soliris成功的核心是它专注于补体，而补体是许多免疫疾病的病理基础。 Alexion创始人不仅是验证超罕见病商业模式的先驱，还为如何将一种药物定位PiP树立了典范：通过专注在治疗质量低下或没有标准治疗的超罕见疾病，并在FDA的支持下进行更有效的临床试验，Alexion得以建立特许经营权。 02 Keytruda PD-1抗体Keytruda（帕博利珠单抗）是如今肿瘤免疫疗法当之无愧的代表，截至今年上半年，它在美国被用于40项适应症。 Keytruda最初由Organon无意中开发。2003年，该公司希望找到一种PD-1激动剂，用来治疗自身免疫性疾病。发现PD-1抑制剂后，因为另一种肿瘤免疫药物CTLA-4抑制剂备受关注，Organon决定将注意力转向癌症。 2007年，Organon被先灵葆雅收购，而先灵葆雅又于2009年被默沙东收购。经过两次交接，Keytruda被默沙东列入了出售名单。 直到2010年，BMS披露CTLA-4抑制剂Yervoy在难治性转移性黑色素瘤治疗中的III期阳性数据。有消息称，BMS开发的PD-1抑制剂Opdivo也显示出良好效果，因此，默沙东打消转让Keytruda的念头，并于2011年开始首次临床试验。 意识到在PD-1抑制剂研发方面落后于BMS约5年，默沙东做出一些关键决定，最终使Keytruda取得巨大成功： • 使用生物标记物。默沙东利用肿瘤中的PD-L1表达，来提高Keytruda的有效率。尽管生物标记物减少了可治疗的患者总数，并使开具处方变得更加困难，但默沙东还是选择采用这种方式，弥补失去的开发时间。 • 突破性疗法认定。2012年，FDA实施突破性疗法认定，增加药企与该机构会面的频率。默沙东利用这一监管变化，并为Keytruda获得该认定。 • 扩展I期临床试验。当观察到黑色素瘤患者对Keytruda反应良好时，I期临床被扩展，以增加更多晚期黑色素瘤和肺癌患者。该试验最终招募了上千名患者，成为有史以来规模最大的癌症I期研究。 • 专注于黑色素瘤。Keytruda针对黑色素瘤领域的早期研发，是由Yervoy在该适应症上的初步成功推动的。默沙东对晚期黑色素瘤患者的关注不仅是基于数据，而且希望避免可能拖慢临床试验进度的对照研究。 2014年，Keytruda获得FDA批准，用于治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者。此后，它接连在其他癌肿取得成功。截至2023年，Keytruda为默沙东带来1016.7亿美元的收入。 03 Humira 从累计销量上看，Humira（阿达木单抗）目前是有史以来最畅销的药物——20余年间，共卖了超过2000亿美元，治疗范围覆盖类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多种自身免疫性疾病。 Humira的发现最早可追溯到20世纪90年代，得益于Cambridge Antibody Technology（CAT）的噬菌体展示技术——2018年，该公司创始人Gregory Winter还因此获得诺贝尔奖。从Knoll Pharmaceuticals筹集到资金后，CAT在两年内便找到一种候选药物。2000年，相关III期关键临床启动，雅培以69亿美元收购案强势入局。 2002年，FDA批准Humira用于治疗类风湿性关节炎。光是2003年底，该药就治疗了5万多名患者。尽管Humira是市场上第3种TNF-α靶向抗体，但它的给药时间更合理，耐受性更好。2006年，Humira自用注射器获得批准，优势进一步凸显。 凭借广泛的MoA，雅培看到Humira治疗更多疾病的价值。在每次新适应症批准推动下，Humira收入迅速增加。2013年，雅培将其药品业务分拆为艾伯维，Humira很快占据该公司一半以上的营收。 虽然Humira的核心美国专利于2016年到期，但因为生物仿制药的开发门槛较高，且艾伯维通过一系列外围专利布局和谈判，将Humira的生命周期大大延长。 Humira之所以能够成为一种PiP产品，原因如下： • 瞄准TNF这个对多种自身免疫性疾病有广泛影响的靶点。 • 与竞品相比，拥有更好的给药方案。 • 使用Humira自用注射器，更方便患者自行给药。 • 投资长期临床试验（为期8年的研究），全面衡量毒性和其他副作用。特别是对于TNF抑制剂，副作用是一个主要考虑因素，甚至可以对冲专利到期。 04 Avastin Avastin（贝伐单抗）是一种抗VEGF-A抗体，由基因泰克开发，获批用于治疗多种实体瘤，也可治疗湿性AMD。 1989年，在一个心血管疾病研究项目中，Napoleone Ferrara他及其在基因泰克的研究团队率先克隆出VEGF，该因子对血管生成（即新血管生长）至关重要。在基因泰克“科学至上”的文化熏陶下，他们开始探索抑制血管生成的抗癌作用。 过去的研究发现，血管发育与肿瘤生长之间存在联系。其中一个重要主题是，该团队将新技术（克隆和抗体）用于解决老问题（血管生成）。 1993年，他们发现一种抑制VEGF的抗体，后者可以减少小鼠模型中肿瘤的生长。该抗体的人源化版本研制成功后，Avastin就进入临床试验。 由于Avastin具有如此广泛的MoA，基因泰克开始将它用来测试多种癌症。2002年，该药在一项三线乳腺癌III期试验中未能达到主要终点。另一项针对转移性结直肠癌的关键III期试验显示，与标准疗法相比，Avastin可将无进展生存期延长5个月。2004年，即首次克隆出VEGF的15年后，该药获得治疗该疾病的批准。 基因泰克继续探索抑制血管生成在更多癌症中的应用，随后十余年，Avastin又多次获得新适应症批准。 Avastin成为一款PiP产品，主要有两个原因：其一，通过VEGF介导的广泛MoA，与多种实体瘤甚至眼疾有关。先发优势无疑也为基因泰克提供了帮助。其二，利用新技术探索老问题：血管形成在癌症生长中的作用。 05 Rituxan 作为首个获准用于癌症治疗的抗体疗法，Rituxan（利妥昔单抗）是基因泰克旗下另一个PiP产品的代表。 Rituxan靶向CD20，可治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿伴多血管炎、显微镜下多血管炎和寻常天疱疮患者。该药还经常在标签外，用于治疗原发性血小板减少症等多种疾病。 大约1975年，斯坦福大学教授Ronald Levy参与了一个项目，针对淋巴瘤细胞上的患者特异性表面抗体（Ig）开发疗法。1981年，从该项目中发现的抗体被用于治疗首例淋巴瘤患者，此后又治疗约50名患者。1985年，IDEC Pharmaceuticals成立，旨在将这项研究商业化。然而，该公司无法找到一种经济有效的方法来扩大个性化治疗，因此转向CD20这种更普遍的B细胞靶点。 随后，IDEC发现一种候选抗体（C2B8）。1992年，IDEC提交IND，并在1994年的I期试验中获得积极数据。然而，IDEC在筹集更多资金以开展临床试验方面举步维艰。它当时正在开发一种全新的模态——单克隆抗体，其适应症被认为是一个小市场，NHL每年发病约为4万例。 1995年，IDEC与基因泰克达成交易，为研究找到后续资金。经过成功的关键性试验，Rituxan在1997年首次获得FDA批准用于治疗NHL。随后的临床研究显示，Rituxan与化疗联合使用效果更佳，因此被用作一线疗法。 即使在开始首次试验近30年后的今天，Rituxan作为一种单一疗法、联合疗法和维持疗法，每年仍能为约50万患者提供治疗。 可以看到，Rituxan的成功，离不开以下几点： • 使用当时的新技术（单克隆抗体）比标准治疗方法更精确地治疗疾病。细胞疗法、基因疗法的机会现在相当。 • 追求进展相对较慢的适应症。这使Rituxan可用于维持治疗，并有更多机会与其他疗法相结合。 • B细胞耗竭对癌症和自身免疫都有相当广泛的影响，通过设计首个针对B细胞的抗体，Rituxan拥有了市场定位，可以观察其对由B细胞驱动的任何疾病的影响。 06 Avacopan 一个更近的有望成就PiP产品的案例，来自Chemo Centryx开发的Avacopan。2021年，该药物最先在日本获得批准，用于治疗肉芽肿性血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。 作为一种补体受体C5aR拮抗剂，目前，Avacopan还在进行C3肾小球病和化脓性汗腺炎的临床试验。Avacopan的机制与Alexion的Soliris相似，具有治疗多种补体驱动疾病的潜力。 07 Advair Advair（沙美特罗替卡松）由GSK开发，是氟替卡松（类固醇）和沙美特罗（支气管扩张剂）的组合，用于治疗COPD和哮喘。该药物的作用是放松支气管平滑肌并减少整体炎症。GSK投入巨资进行试验以扩大Advair的使用范围，并且在标签外使用方面非常积极。 08 Neupogen 安进开发的Neupogen（非格司亭）也可被纳入PiP产品之列。 该药物是一种重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），1991年首次获批用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，十多年来，该药物在再生障碍性贫血、骨髓移植等治疗领域也取得进展。 化疗和其他癌症治疗过程中，患者的免疫系统基本上被破坏，而Neupogen有助于刺激免疫细胞的生长，从而降低治疗期间感染导致的死亡率。在首次临床试验中，安进确定了Neupogen的安全性和强大的中性粒细胞恢复能力。这使该药物成为化疗患者的标准治疗药物。 09 Revlimid Revlimid（来那度胺）是另一个PiP模式案例。 在Celgene的推动下，2005年Revlimid首次获批用于治疗骨髓增生异常综合征。随后，Revlimid开启了PiP之路：2006年，获批用于治疗多发性骨髓瘤；2013年，获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤；2019年，获批用于治疗滤泡性或边缘区淋巴瘤。 该药源自Celgene在1990年代的免疫调节药物研究；有趣的是，Revlimid是从表型筛选中发现的，获批后才发现该药物能与E3连接酶结合，选择性降解IKZF1/3转录因子。 2 防守战略作为后手 上述9款药物，并非PiP战略的全部案例，却足以说明所能达到的业务规模。并且，药企还可以将该策略应用于其他适应症，例如神经退行性疾病、衰老和与年龄相关的疾病，以及呼吸系统疾病。 但本质上，这种将大部分资源押注在少数产品的选择，也埋下巨大的风险。所以，药企通常会做其他布局进行平衡。 与PiP战略互相补充的，可以是建立资产组合或平台——前者侧重于以多样化的产品组合作为护城河，后者侧重于以技术作为护城河。它们区别于PiP战略，即以临床成功的药物作为护城河。 如果说PiP战略是进攻，那么资产组合战略就是防守。 在特定的适应症中，一个跨越不同疾病阶段的药物组合，可以帮助公司在有新药进入的情况下，保持稳定的销售额。要建立药物组合，必须在研发和临床开发方面进行大量投资。从另一个角度看，一些公司的成立就是为了匹配这些产品组合，并在适当时候被收购。 对于渤健，公司通过合作、并购和内部开发，建立了以多发性硬化症为中心的产品组合。辉瑞在JAK抑制剂方面也采取了类似的做法：除了推出托法替尼（tofacitinib），还开发了具有不同剂量、配方和PK/PD特性的其他候选药物，以使公司的管线多样化。 总之，产品组合战略使药企能够更容易地适应不断变化的市场条件，并将产品与特定的患者群体相匹配。 至于平台技术战略，则是以新技术和科学专长为核心。 这种防守选择的主要优势，在于能够吸引合作机会，降低公司的融资成本，而且技术的稀缺性可以帮助公司获得更有利的交易条件，尤其是当合作伙伴认为自己在技术革命中被抛在后面时。 然而，药物开发仍然十分复杂，因此平台技术受限于我们对生物学和疾病的基本认识。 平台技术公司历来也很难长期保持相关性；但也有少数例外，如Adimab和再生元。临床概念验证数据是平台技术公司的一个重要里程碑，可以验证平台产生更有前途的候选药物的能力。在此过程中，平台技术公司能跟拥有更多资本和商业资源的巨头达成许可协议。 平台技术的例子，包括AAV、RNAi、mRNA、ADC和细胞疗法。打造平台技术公司的前提，是创建一个模板，生成一系列药物。从历史上看，专注于疾病遗传驱动因素的平台表现最好。 Seattle Genetics就是一个执行“攻守皆备”战略的例子，该公司不仅有机会推进PiP产品，而且拥有领先的ADC平台。 而Alnylam是RNAi领域的领导者，利用其平台开发了几种已获批准的药物，并且还有更多药物在研。RNAi尤其是ASO，适合作为平台技术，因为在设计和验证化学主链后，可以轻松互换目标序列。因此，ASO开发的前期投资可以在更多试验中分摊。 3 小结：各取所需 PiP战略，以及产品组合战略、平台技术战略，综观这三种选择，PiP战略通常会获得最大的收益成果。它降低临床成本，最大限度地发挥商业潜力，同时提高了商业化效率。 不过，基因组学、机器学习和合成生物学等新工具，也可以使药物设计更具可预测性，从而带来更大的赢面。 对于公司创始人来说，这些战略创造了三条主要路径：第一，开发具有PiP潜力的资产；第二，建立一家公司，以便被收购并整合到更大的投资组合中；第三，利用一个平台来开展合作，推动药物开发。 很少有公司能够找到一种方法来同时完成这三项工作。因此，药企必须根据自身背景，做出合适的选择。 参考文献： 1.Drugs that are their own pipelines；Life sciences strategy 2.当默沙东要跳出阴影；同写意 3.The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster；Forbes 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

As far as cancer treatments go, radiopharmaceuticals are conceptually simple. After all, radioactive isotopes are very good at killing cancer cells. And as targeting technology improves, large pharma companies are paying closer attention to the drug field and the many smaller biotechnology firms within it.This radio-renaissance belies the long history of radiation-based drugs, the idea for which has been around for more than half a century, said Jack Hoppin, CEO of Ratio Therapeutics, one of those small biotechs.Its not a novel concept to put a radioisotope into patients, Hoppin said, describing research into the radioisotope iodine-131 in the 1950s.Decades later in the early 2000s, GSKs Bexxar and Idec Pharmaceuticals Zevalin both won approvals to treat lymphoma, but their use never took off due to logistical and other issues. While radioisotopes became commonplace in diagnostic imaging, the current boom in radiopharmaceuticals was brought on by two drugs now owned by Novartis: Lutathera for neuroendocrine tumors and Pluvicto for prostate cancer.There have been a couple other successes in the space, but those are the two driving forces that caught everyones eye, said Hoppin. When a buyer like Novartis steps in and starts building infrastructure, and oncologists are willing to prescribe and treat directly with these drugs, it builds momentum.Ratio is still early in its own development journey. But backed by another pharma giant, Bristol Myers Squibb, the company has a front row seat to the fields rapid expansion.I think youll see these drugs evolve in the way that antibody-drug conjugates have said Hoppin. It took time to adopt and come to fruition, but were now in an era where companies are looking for fit-for-purpose molecules for radioligand therapy and the characteristics required to be successful.Merging fieldsOne of the challenges in developing radiopharmaceuticals is balancing the drugs potency with their safety. The isotope the drugs contain must be linked securely enough to a targeting compound that it reaches the target tumors, but loosely enough that it can be deposited upon arrival.To get that balance right requires more than just biology and chemistry, said Hoppin, who holds a Ph.D. in mathematics. For example, understanding the way radioactive isotopes actinium-225 in Ratios case populate into a tumor is as much a math problem as it is biological.People in pharmaceutical sciences underestimate nuclear medicine, and people in nuclear medicine underestimate pharmaceutical sciences, said Hoppin. We try to acknowledge that youre only as good as the weakest disciplinarian within your group.Ratio uses actinium-225 with a combination of targeting and linking platforms to ensure a calculated dose for its treatments, one of which is close to entering Phase 1 testing.While biotechnology advances can come in seemingly overnight breakthroughs, Hopping credits the steady accumulation of better targets and biomarkers for the growth in therapeutic radiopharmaceuticals.There wasnt a clear-cut smoking gun that changed the market, he said. [It was] more an evolution of medicinal chemistry and biomarker technology to image these agents faster and more quantitatively.Building a marketRatio is one of more than a dozen small- to mid-sized startups exploring radiopharmaceuticals. Acquisitions by large pharma companies have boosted the field, encouraging the formation of new companies and funding for those already established.Bristol Myers Squibb announced a $4.1 billion acquisition of RayzeBio at the end of last year. That same week, Eli Lilly completed a $1.4 billion purchase of Point Biopharma. Both companies have radiopharmaceutical candidates in clinical trials.Then this year, AstraZeneca bought Fusion Pharmaceuticals for $2.4 billion, continuing the dealmaking trend. There were 86 licensing, partnering or acquisition deals in the radiopharmaceuticals field over the last five years, according to a Nature report, with the number of deals nearly tripling between 2021 and 2022.There are still challenges in the field, as Hoppin can attest, from manufacturing of radioactive materials to supply chain and storage. But the future looks bright.Some of these things cant be instantly solved, but looking out a decade, there are going to be multiple approvals and really exciting times, Hoppin said. '