2026 年 10 月 27 日,一位患者在论坛里发了一条帖子,标题只有一行:
「NHS 在给我们换生物制剂的供应商。」
英国的国民医疗服务体系在推行强制性换药——把正在使用原研英夫利西单抗的稳定患者,换成生物类似药。
这件事中国也在发生,形式不同:集采、生物类似药、医保支付标准。
而这些问题里有一个几乎每个人都会问的:「换完之后,会不会不如原来?」
这篇文章想讲的是一个很少有人把两组数字放在一起看的答案:客观指标和主观感受,在换药这件事上经常是分开的。
一、先看客观指标:换药前后,几乎不动
2023 年发表在《消化与肝病》上的一项意大利前瞻性观察研究,纳入了 210 位接受非医学原因换药(即不是因为疗效或副作用,而是因为采购或政策原因)的 IBD 患者,其中 81.4% 是克罗恩病。
研究者在换药前 8 周、换药当时、换药后 12 周和 24 周,分别测了四组东西。
结果是这样的:
指标
换药前 8 周
换药时
换药后 12 周
换药后 24 周
P 值
临床缓解率
89.0%
93.4%
86.3%
90.8%
0.129
CRP 缓解率
81.3%
74.7%
81.2%
73.0%
0.343
粪钙卫蛋白缓解率
78.3%
74.5%
71.7%
76.3%
0.829
维持治疗药物浓度
84.7%
83.9%
83.0%
85.3%
0.597
四行,四个 P 值,全部不显著。
而且抗药抗体的阳性率也没有变化。
这不是孤例。
加拿大不列颠哥伦比亚省在 2019 年推行了强制性非医学换药(从原研药 Remicade 换到 CT-P13 或 SB2),这是加拿大第一个这么做的省份。一项回顾性研究比较了 264 位换药患者和 99 位继续使用原研药的患者:
12 个月时继续使用英夫利西单抗的比例:换药组 94.9%,原研组 90.1%,P = 0.18
因失应答停药:换药组 13 人,原研组 4 人(相对危险度 1.21,95% CI 0.38–23.6,P = 0.30)
因免疫原性停药:换药组 1.01%,原研组 0.75%
而一项汇总了 10,812 位患者的系统综述与 meta 分析给出的结论是:换药后 CRP 与粪钙卫蛋白保持稳定。
NOR-SWITCH 试验则是更严格的一头:52 周随机、双盲、非劣效,加上 26 周开放延展,共 78 周,包含 155 位和 93 位克罗恩病患者、93 位和 80 位溃疡性结肠炎患者。结果在活动指数变化、CRP、粪钙卫蛋白、患者与医生的整体评估、患者报告结局、谷浓度、抗药抗体、不良事件上,都没有差异。
所以客观的那一半,数据是相当一致的。二、而主观的那一半,出现了一个数字
就在同一项意大利研究里,还有另一个数字:
nocebo 效应,发生在 13.3% 的患者身上。
而换药后 24 周的停药率是 4.8%。
原文的结论写得很清楚:
「尽管在换药后的前 6 个月内出现了相当数量的早期 nocebo 主诉,但在临床疗效、生物标志物、治疗药物水平或抗药抗体方面,均未发现显著变化。」
而一篇关于「减轻生物类似药使用与换药中的 nocebo 效应」的系统综述,把那批研究放得更开:
「若干开放标签和观察性生物类似药换药研究报告的停药率从 4.8% 到 28.2% 不等,但在换药队列中,并未观察到免疫原性、有效性或安全性相比非换药队列有变化;停药主要被归因于 nocebo 效应所致的非特异性不良事件或患者报告结局变化,而这些无法用客观的临床或实验室参数证实。」
请注意这几个词:「4.8% 到 28.2%」、「无客观参数证实」。
一项更早的研究也给出了同类的观察:一项 12 个月的多中心前瞻性队列中,26% 的患者在 12 个月内停止了治疗,而停药的主要原因是「主观上认为疾病活动更高」(9%)和不良事件(9.8%)。
「主观上认为」。这个措辞本身就说明了问题。
三、而最值得注意的,是连双盲也没能完全挡住
第二节说的那些研究,大多是开放标签或观察性的——患者知道自己换了药。
所以有人会说:那如果患者不知道呢?
NOR-SWITCH 的设计正好是这个:双盲,患者和研究者都不知道用的是原研还是生物类似药。
在那个设计里,两组之间的各项指标都没有差异。
但研究者自己注意到了一件事:
「然而,当观察整个研究期间患者和医生对疾病活动的整体评估时,可以看到患者评估在两个研究臂中都出现了向上漂移,这提示存在 nocebo 效应。」
在两个臂里都出现。
也就是说:即使患者不知道自己换了什么,「参与了一项关于换药的研究」这件事本身,似乎就足以让一部分人的主观感受朝坏的方向移动。
这是一个很小的观察,被写在了讨论部分,没有进入结论。但它比很多显眼的数字更值得注意。四、而 nocebo 不是「想多了」:它有明确的定义和机制
这一节要处理一个很容易被误解的地方。
nocebo 效应不是「患者矫情」或「心理作用」的代名词。
它的定义是:对治疗或治疗改变的负面期望,导致了症状加重(即疗效降低)或不良事件,且这种变化不能归因于治疗本身的药理作用。
也就是说:症状是真实的,只是它的来源不是那颗药。
而它有几个被反复验证的特点:
第一,它出现得比安慰剂效应更快,对临床结局的影响也可能更强。
第二,它持续得久。有研究显示:一旦患者对某种治疗建立了负面期望,即使随后引入正面的期望,这些负面期望仍可能持续存在。
第三,它有一个进化层面的解释:人类在生理上倾向于关注负面或威胁性的信息,因为那类信息携带的信息量更大。
第四,它有可测量的生物学通路:预期性焦虑会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴;而胆囊收缩素系统的激活,可以在中枢产生致痛和痛觉过敏的状态。
第五,它的触发因素里,有几项和我们今天的主题直接相关:
阅读或听说治疗的副作用
对「你拿到的是什么」的感知
传达信息的人的特征
医护人员的负面言辞或非言语行为五、有一个实验,直接测了「便宜」这件事
这一节可能是整篇文章里最值得单独记住的一个。
2026 年发表的一项研究,招募了 196 位健康志愿者,给他们使用假的催产素鼻喷剂(里面没有有效成分)。
然后把他们随机分成三组:
「仿制药」提示组:告诉他们是仿制药,用了复杂的名字,并且标了一个很低的价
「品牌药」提示组:告诉他们是品牌药,用了简单的名字,标了高价
不治疗对照组
三组都被明确告知:这个喷雾可能带来头痛、恶心、呕吐、心跳加快、头晕、皮肤瘙痒或皮疹。
三天后的结果:
假治疗组相比对照组,确实出现了 nocebo 效应(P = .015,效应量 d = 0.28)
而「仿制药」提示组的 nocebo 效应,显著强于「品牌药」提示组(P = .042,d = 0.36)
研究者的结论是:
「与仿制药相关的线索可以加剧 nocebo 效应,这些发现可能解释了临床上观察到的『仿制药副作用更多』这一现象。」
请注意:这三组人喷的东西是完全一样的——都没有有效成分。
差别只在于别人怎么告诉他们。
而「名字复杂 + 价格低」这两个特征,就足以让副作用报告显著上升。
这不能直接等同于生物类似药——生物类似药不是仿制药,它在欧盟和美国的监管路径是独立的一类。但这个实验说明的那件事是通用的:关于一个药的「叙事」,会变成它在你身上的实际体验。
六、而这里有一个伦理上的死结
读到这里,可能会觉得:那医生少说点副作用不就好了?
问题就在这里。
那篇系统综述明确指出了这个困境:
「在临床实践中,当开始一项新治疗或讨论治疗选择时,医生在伦理上有义务向患者提供相关的(有些人说:全部的)可能副作用信息。」
而同一段又写道:
「研究显示,虽然患者的信念或负面期望是一个决定性因素,但 nocebo 效应也可能由医生或护士无意中的负面言语暗示或非言语行为触发。」
所以医护被要求告知,而告知本身又制造风险。
这不是一个能靠「不要说」解决的问题,也不是一个能靠「说清楚」解决的问题。它是这个领域里一个真实存在的张力。
而同一段还提到了一件事:负面信息会通过新闻和社交媒体的报道传播,并在触发 nocebo 相关副作用方面发挥作用。
这一条,和这篇文章本身有关——包括这篇文章。七、那中国的情况是什么样的
中国没有「NHS 式」的强制性换药。
但有另一种机制,效果是相近的。
2025 年 8 月,安徽省医药集中采购平台发布通知,把阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等 8 个生物制剂纳入信息填报——这是全国生物药品联盟集采的准备阶段,业内普遍预估在 2026 年前后执行,涉及近 300 亿元的市场。
而集采之后的支付规则,决定了一个患者实际会用到什么。
以上海 2026 年 4 月发布的第十一批集采支付协同通知为例(自 2026 年 5 月 1 日起实施):
原则上按通用名(含剂型)确定医保支付标准
参保人员使用价格不高于支付标准的药品,按实际销售价格分担
而对于部分「价高」的非中选药品,个人自负比例会提高:基本药物和医保甲类药品提高 20%,其他药品提高 30%
使用「价高药」的,医疗机构需在费用收据中标注
也就是说:不是不让你用原研药,而是坚持用原研药,你自己要掏更多钱。
这在机制上被称为「经济性换药」——没有强制力,但有一个明确的价格信号。
而在专业层面,中国 2023 年版的《溃疡性结肠炎诊治指南(西安)》里有这样一条:
陈述 14:生物类似药适应证同原研药物。(证据等级 2,强推荐)
这是中国指南对生物类似药的态度:适应证相同,所以可以用。
所以对中国患者来说,这件事的形状是这样的:换药不会以「通知你换药」的形式出现,而可能以「这个药现在自费多一点」的形式出现。
八、所以这篇文章想说的话
它不是在说「换药有风险」,也不是在说「换药没问题」。
它说的是:在这件事上,客观指标和主观感受会分开,而这两边都有数字。
客观上,换药前后炎症指标、药物浓度、抗体阳性率、继续用药率,在多项研究里都没有显著差异。
主观上,有一批人会在换药后报告变差——而他们的客观指标没有跟着变。
而 nocebo 效应的定义是「症状真实,但来源不是那颗药」。
所以如果你正在或将要面临换药,这篇文章能提供的最有用的东西,是这个区分:
换药后觉得不对劲的时候,把两件事分开问:
我的化验和指标,和换药前比,有没有真的变化?
我的感受,和换药前比,变化了多少?
如果两件事都变差了,那是需要处理的临床问题。如果只有后者变差,那是一个值得和医生讨论、但性质不同的问题。
而这个区分之所以重要,是因为它决定了下一步该做什么——是调整治疗,还是先把数据看清楚。
九、边界
第一,本文是对公开发表的临床研究、系统综述与医保政策文件的中文整理与转述,不构成诊疗建议、用药指导或政策解读。
第二,文中所有研究讨论的都是非医学原因换药(因为采购、政策或费用而换),不涉及因为疗效不佳或出现副作用而主动更换治疗的情况。 这两件事完全不同。
第三,生物类似药不是仿制药。小分子仿制药只要化学结构相同即可;而生物类似药是复杂的大分子,其审批要求在欧盟和美国都有专门的监管路径,需要通过分析研究、功能研究和临床研究来证明与参照药的相似性。第五节那个 196 人的实验测的是「仿制药」标签,不能直接套用到生物类似药上——我在正文里已经标注了这一点,但它值得再强调一次。
第四,全文的 nocebo 数据来自不同国家、不同药品种类、不同换药方式(强制/自愿、单次/多次)的研究,不能直接推断出任何一个具体情境下的发生率。
第五,关于中国集采的部分,我引用的是公开的通知与行业报道,而集采的最终品种、执行时间与各地支付标准都可能调整。具体到个人的报销与自付,必须查当地当年的政策。
第六,也是最要紧的一条,这一条和这篇文章本身有关:
我写这篇文章的时候,一直在想一个问题:一篇讲 nocebo 效应的文章,会不会自己制造 nocebo 效应?
因为它的核心正是「负面期望会影响体验」,而读者读完,可能会开始怀疑自己的感受。
所以我要在这里写清楚 nocebo 效应不是什么:
它不是「你的症状是假的」。它的定义恰恰是:症状是真实的,只是不能被归因于药物的药理作用。一个人换药后头痛、乏力、腹泻加重,这些感受是真的,需要被认真对待。
而「可能是 nocebo」这个说法,也不能被用来否定任何人的主诉。它最多只是一个提醒:在调整治疗之前,先看看客观数据说了什么。参考资料
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[9] 上海市医疗保障局. 关于优化第十一批国家组织集采药品医保支付协同的通知. 2026-04-22.
[10] 《中国溃疡性结肠炎诊治指南(2023 年·西安)》。
[11] 生物类似药集采相关行业报道,2025 年 8 月。
免责声明:本文是对公开发表的临床研究、系统综述与公开政策文件的中文整理与转述,不构成诊疗建议、用药指导或政策解读。文中所有数据均来自特定研究人群与特定换药情境,不能直接推断个体情况。关于用药方案、换药决策与费用报销的具体问题,请咨询主诊医生及当地医保部门。#炎症性肠病 #克罗恩病 #溃疡性结肠炎 #生物类似药 #nocebo效应