Comparison of Canagliflozin vs. Alternative Antihyperglycemic Treatments on Risk of Heart Failure Hospitalization and Amputation for Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and the Subpopulation With Established Cardiovascular Disease

The primary purpose of study is to estimate the incidence and comparative effect on health outcomes: 1) hospitalization for heart failure, 2) below knee lower extremity amputation. The date of first exposure to the particular drug(s) in the database, where the exposure start is between 1-April-2013 to 15-May-2017 and outcome data for these participants will be analyzed and reported in this study.

开始日期2018-02-22

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT01055223

/ CompletedN/A

The Association Between Exposure to Spironolactone or Amiloride and Fracture Risk Among Subjects Treated With Thiazolidinediones

Treatment with thiazolidinediones (TZD) has recently been reported to possibly increase the risk of fractures in a randomized trial exploring the efficacy of rosiglitazone (RSG), metformin, or glyburide encompassing 4360 patients with type 2 diabetes.
It is hypothesized that spironolactone, a diuretic that is broadly used for the treatment of fluid retention and edema associated with TZD, has a potential protective effect against bone fractures. However, to our knowledge, this has not been tested in diabetic patients treated with TZD. Amiloride is another diuretic that shares with spironolactone the anti mineralocorticoid ion gated channels activity and will be analysed in this study with regard to possible protective effect against bone fracture in combination with TZD.
This study is a nested case-control study conducted among type 2 diabetes subjects exposed to TZD. The study aims to explore if the risk of fracture is reduced among type 2 diabetic subjects exposed to spironolactone and TZD. The study will compare the odds of any low impact fracture, and hand, foot, upper arm, wrist, and hip fracture incidence in subjects treated with TZD+spironolactone and TZD+amiloride compared to subjects treated with TZD only.
The study population will consist of type 2 diabetes patients aged 18 -65 years old exposed to TZD. To be eligible for the study, a subject must have had at least one International Classification of Disease (ICD)-9 code for type 2 diabetes and have at least 6 months or at least 12 months of exposure to TZD (rosiglitazone [RSG], pioglitazone [PIO] or troglitazone) during their follow-up time available in the database.

开始日期2009-05-01

申办/合作机构

GSK Plc

NCT00003058

/ Completed临床2期IIT

Phase II Clinical Trial of TROGLITAZONE, a Ligand for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPAR), as Antineoplastic Differentiation Therapy for Patients With Malignant Liposarcoma

Troglitazone may help liposarcoma cells develop into normal cells. This was a single arm, open-label study with a two-stage design to evaluate troglitazone in patients with liposarcoma stratified by histologic subtype.

开始日期1997-06-01

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

100 项与曲格列酮相关的临床结果

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100 项与曲格列酮相关的转化医学

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100 项与曲格列酮相关的专利（医药）

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2,416

项与曲格列酮相关的文献（医药）

2026-04-01·COMPUTATIONAL BIOLOGY AND CHEMISTRY

Mitochondrial energy metabolism-associated Predictive model constriction for coronary artery disease(CAD) of acute myocardial infarction(AMI) patients via integrative bioinformatic analysis

Article

作者: Yang, Juanjuan ; Zhang, Kun ; Zhang, Yemeng ; Zhong, Li ; Zhang, Yanxia

Coronary artery disease (CAD) is a leading cause of acute myocardial infarction (AMI), a condition characterized by the sudden blockage of blood flow to the heart muscle, resulting in significant morbidity and mortality worldwide. Despite advances in treatment, early prediction and diagnosis remain challenging. This study aims to construct a predictive model for CAD in AMI patients by focusing on mitochondrial energy metabolism(MME), a critical factor in cardiac function and disease progression. We employed an integrative WGCNA and machine learning algorithm combinations (RF, Lasso and SVM), utilizing 5 distinct CAD and AMI peripheral blood bulk profiles for the elucidation of potential diagnostic biomarkers for CAD patients with AMI. Finally, we discovered that CLPX can be recognized as diagnostic biomarkers, which is related to the molecular and immune pathogenesis of AMI among CAD patients. Meanwhile, we also discovered that MME-related genes can divide CAD and AMI into 2 different molecular subgroups via consensus clustering. Besides, Troglitazone can be regarded as potential therapeutic agents for AMI of CAD patients targeting CLPX via molecular docking. This study underscores the importance of mitochondrial function in cardiovascular diseases and highlights the potential of bioinformatics in advancing precision medicine.

2025-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

PPARγ ligands activate the ion channel TRPA1

Article

作者: Bevan, Stuart ; Gunawan, Nicole ; Guenther, Franziska ; Gentry, Clive ; Andersson, David A ; Georgiou, Alexander ; Fischer, Michael J M ; Kibria Mumu, Mohua ; Sauer, Susanne K

The endogenous peroxisome proliferator-activated receptors (PPARγ) agonist 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2 (15d-PGJ₂) stimulates sensory neurons by activating transient receptor potential A1 (TRPA1). Synthetic thiazolidinedione PPARγ agonists have been used as antidiabetic agents but have also been explored as experimental analgesics. Here, we have used intracellular Ca²⁺-measurements and voltage-clamp recordings to examine the effects of several PPARγ ligands on TRPA1 in sensory neurons and cell lines and examined nociception produced by local intraplantar administration of troglitazone. Troglitazone, rosiglitazone, nTZDpa, and the PPARγ antagonist GW9662 evoked concentration-dependent Ca²⁺-influx responses in TRPA1 expressing, but not untransfected Chinese hamster ovary (CHO)cells. Furthermore, troglitazone, nTZDpa, and GW9662 evoked [Ca²⁺]_i-responses in mouse DRG neurons expressing TRPA1. Responses were abolished by the TRPA1 antagonist A967079 and were absent in DRG neurons from Trpa1^-/- mice. The TRPA1 agonist activity of troglitazone, nTZDpa and GW9662 were unaffected by incubation with an excess of cysteine-methyl ester, indicating that these ligands do not act by covalent modification of cysteine residues, but rather through a non-covalent interaction with TRPA1. The cysteine reducing agent DTT did not reverse the effects of Troglitazone, nTZDpa and GW9662, which suggests that the observed agonist effects were independent of cysteine oxidation. Intraplantar injections of troglitazone evoked pain-responses in wild-type mice, but not in Trpa1^-/- mice. Our molecular docking studies indicate that nTZDpa and troglitazone bind to overlapping sites in a hydrophobic pocket in the pre-S1 helix These observations demonstrate that multiple PPARγ ligands stimulate TRPA1 and that nTZDpa may be a useful tool for investigations of TRPA1.

2025-10-02·DRUG METABOLISM REVIEWS

An in-depth review of PPARγ modulators as anti-diabetes therapeutics

Review

作者: Babu, Basuvan ; Jangra, Sonam ; Divakar, Selvaraj ; Rajan, Saveri ; Gowramma, Byran ; Malakar, Vishnu ; Jangra, Aryan

Drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK) plays a crucial role in optimizing peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) modulators by influencing metabolism, therapeutic efficacy, and safety. Rosiglitazone is primarily metabolized by cytochrome 2C8 (CYP2C8) and CYP2C9, with the CYP2C83 polymorphism increasing clearance, reducing efficacy, and altering fluid retention. Troglitazone metabolism via CYP3A4 and CYP2C8 generates a reactive quinone metabolite, depleting glutathione (GSH), elevating mitochondrial oxidative stress, and inducing hepatotoxicity. Glitazones also undergo GSH conjugation through open-ring formation, influencing detoxification and toxicity. Inflammation downregulates CYP enzymes and transporters, altering drug clearance and increasing drug-drug interaction (DDI) risks. Ketoconazole and troleandomycin inhibit rosiglitazone metabolism by 52% and 40%, respectively, while pioglitazone inhibits CYP2C8-mediated arachidonic acid metabolism, impairing renal function. Gemfibrozil further increases pioglitazone's area under the curve (AUC) threefold by inhibiting CYP2C8. Additionally, rosiglitazone modulates OATP1B1, enhancing pravastatin uptake at low concentrations but inhibiting it at higher levels, affecting plasma levels. Troglitazone inhibits organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) mediated rosuvastatin uptake, reducing hepatic delivery and efficacy, necessitating strategic drug combinations. Furthermore, new PPARγ modulators are being developed via selective and partial activation to mitigate toxicity, incorporating non-thiazolidinedione scaffolds and optimizing DMPK properties through nanocarriers such as lipid-based nanoparticles. A deeper understanding of these factors is essential for designing next-generation PPARγ-targeted therapeutics, ensuring improved efficacy, reduced toxicity, and enhanced suitability for personalized medicine.

项与曲格列酮相关的新闻（医药）

2026-01-19

·丹纳赫生命科学

Nat Rev Drug Discov | Hans Clevers 团队综述：类器官能补上药物研发“从有效到可用”的缺口吗？

药物研发最难的往往不是“找到一个能调节通路的分子”，而是跨过那条反复吞噬资源的鸿沟：候选药物在细胞里看起来不错，在动物身上开始变形，到了人身上又常常失真。Hans Clevers 团队在这篇 Nature Reviews Drug Discovery 综述里想回答的，恰恰不是“类器官能不能模拟人体环境”这种口号，而是更现实的问题——把人源类器官放进真实研发链条里，它到底能在哪些环节带来可验证的增益，又会在哪些地方撞上不可回避的工程与监管天花板。疾病建模：类器官何时最“好用”？——看它能否形成闭环用于疾病建模的不同类型类器官综述把类器官疾病建模的“最佳入口”放在遗传病，并非因为遗传病更重要，而是因为它更容易形成一条可验证的闭环：基因缺陷带来可量化的功能表型，然后通过药物或基因修复把表型修复，再与临床指标对照。这条闭环一旦跑通，类器官就不再只是“更复杂的培养物”，而是能进入决策的工具。囊性纤维化（CF）是最经典的一例。患者来源的肠道或气道类器官进行“福斯克林（forskolin）肿胀实验”：健康类器官加入 forskolin（提高 cAMP 激活 CFTR）后会快速膨胀；CF 患者类器官则不产生膨胀；如果用 CRISPR 修复突变，或用有效的 CFTR 调节剂处理，肿胀现象可以被“救回来”。更关键的是，这个体外读数与患者临床指标（如 ppFEV1、痰细胞计数）存在相关性，于是它不仅能支撑个体化用药判断，也天然适合做高通量筛药。同样的思路被扩展到多类遗传性疾病：气道类器官可用于原发性纤毛运动障碍，直接观察纤毛搏动与结构异常，并验证基因编辑的可行性；肾类器官可重现囊肿形成，甚至在芯片平台中模拟流体环境以增强表型相关性；肝/胆管类器官则覆盖 AATD、Alagille、Wilson、胆道闭锁等，既能复现分化障碍与毒性敏感，也可能提示新的病理线索。作者在这一部分传达的重点很清楚：类器官的强项是把“人类特异性”的差异读出来，并把它转化为可测量、可回溯的表型。但综述对复杂系统病并不乐观夸大。神经退行、免疫代谢慢病往往依赖多细胞互作、长期成熟与系统层面的药代动力学，仅靠单一谱系类器官难以覆盖全部病理。感染病与肿瘤则更像“纠偏与分层”的舞台：当传统体系培养困难或人鼠差异巨大时，类器官能提供更接近人体受体与组织环境的验证平台；在肿瘤领域，病人来源类器官的可扩增与可建库特点使其适合研究肿瘤异质性、耐药与药敏差异。但作者也提醒，类器官终究是简化平台，必须用动物与临床数据反复校准边界，尤其要补足“预测失败”的负例证据，否则很难定义它到底“在哪些场景更可靠”。转化安全：把“毒性预警”做得更早、更模拟人体环境如果说疾病建模回答的是“它能不能解释人类疾病”，那么转化安全则更贴近产业的硬痛点：能否在进入动物与临床前，就把可能导致失败、撤市或限制用药的风险提前筛出来。肝毒性研究进展最快。多能干细胞或组织干细胞来源的肝类器官，在接近临床暴露水平时，能复现 troglitazone、对乙酰氨基酚以及部分抗生素的肝损伤反应，而且灵敏度优于传统 2D 肝细胞；在“代谢相关毒性”（如药物性磷脂沉积）上，也比常用 HepG2 更贴近真实。更关键的一步是走向规模化：研究者把肝类器官做成高通量体系，同时观察多项“伤肝信号”，从而为一批药物给出系统性的药物引发肝毒性（DILI）相关风险的叙述，并能看到供体差异（例如不同供体对 bosentan 胆汁淤积的易感性不同）。模型还被扩展到脂肪变、纤维化、免疫相关反应、胆管毒性等方面的评估，甚至开始用于评估肝靶向基因治疗常用的 AAV 载体的治疗效果。肾毒性与肠道毒性方面的研究则体现出“模型+工程”的升级路线。肾类器官虽然还缺部分关键转运体与滤过功能，但已能模拟顺铂、庆大霉素等引发的剂量依赖性损伤，并伴随 KIM1 等标志物上升；进一步的血管化、可灌流肾芯片，甚至引入外周血免疫细胞后，也开始具备评估免疫介导毒性的能力。肠道研究方面，一个很好的例子是“药物性腹泻预测”：用回肠类器官对照 31 种参考药并回看临床，可获得约 90% 的预测准确度；而把人、犬、鼠类器官并排比较，还能提前提示物种敏感性差异，帮助解释动物结果。对于 TCB 等蛋白药，作者强调“只看上皮不够”，往往需要引入免疫细胞，才能更接近临床上出现的在靶但非肿瘤组织的炎症毒性。中枢与心脏毒性方面的研究更倾向于机制的探索。脑类器官能够揭示传统体系难以看清的神经毒性机制；心脏类器官则能更全面呈现多柔比星的心毒性，包括活性下降、LDH/BNP 升高以及凋亡、纤维化与线粒体损伤等。在一些撤回药物的对照测试中，类器官对 ATP 下降与搏动紊乱的捕捉也优于 2D 单层培养。更值得注意的是肝—心共培养揭示的跨器官效应：有些心毒性并非原药直接造成，而是肝代谢产物在下游器官触发的。把这些例子连在一起，会出现一个清晰的趋势：类器官正在从“单点模型”转向“可用于决策的平台”。于是，血管/免疫成分、内置传感器、body-on-a-chip 多器官联动系统、以及把肠类器官“打开铺平”的 2D 芯片形态（便于腔面给药与连续监测屏障功能）等，逐渐成为更接近真实暴露方式与毒性表现的工程化模型案例。 ADME：为什么“很有道理”，却还没成为主力？ ADME 直接决定剂量、疗效与安全性，因此制药工业最关注的体外模型集中在肝、肠、肾。从这方面来看，类器官应该是最适合切入的工业场景之一，但综述的态度相当务实：目前应用仍有限，核心障碍在于成熟度、规模与可测量性。利用动物进行药代研究哪怕有外推局限，但由于“小规模、快出结果”依旧省事；而要在体外通过类器官真正回答 ADME问题，平台必须具备接近体内水平的代谢酶活、可信的屏障/转运功能，以及足够的组织量完成代谢转化。肝脏部分，综述给出的是“补短板”的逻辑：传统原代肝细胞衰退快、转运与胆汁排泄难评估，细胞系的代谢酶与转运体又偏低；因此，研究者转而采用组织干细胞（TSC）来源的肝类器官：它能较完整地表达 I 相/II 相代谢酶及关键药物转运体；进一步与微流控芯片整合后，可在多器官联动平台中同时评估药物代谢过程与生物利用度。胆管类器官也可用于代谢物生成评估，但其 CYP 表达仍低于原代肝细胞，因此它再提示“功能成熟度”应用方面仍是关键瓶颈。自动化高通量药物筛选策略肠道则相对更容易做成“可测量的体系”。作者强调两类形态：其一是把 3D 类器官打开铺在 Transwell 上形成极化单层，从而方便地分别在顶端面与基底面加药，形成双向运输与外排转运体功能评估体系，并能区分高/低通透性化合物；其二是“腔面外翻”的 inside-out 肠类器官，让顶端面天然暴露于外，更利于研究转运体与代谢酶的诱导/抑制效应。肾脏目前仍是“进展快、案例少”。综述认为，尽管肾芯片、生物打印和血管化平台不断推进，但真正落到药物转运与清除的工业级案例仍有限；已有方向是把类器官衍生的近端小管上皮放进芯片环境，从而显著提高关键转运体表达，改善药物摄取与跨上皮运输评估能力。因此，类器官在 ADME 领域的价值，短期不在“全面替代动物”，而在于对特定环节的补位——例如更接近真实的肝胆结构可能改善胆汁排泄评估；更成熟的肾类器官可强化肾分泌研究；对大分子药物而言，更贴近人体的靶点表达与靶点介导的药物处理（TMDD）评估也更有吸引力。要让这些潜力应用落地，工程化与流程化（微流控提高一致性与通量、自动化与成像分析把流程变成可复制管线、病理学标准化与 AI 数字病理/空间组学结合）几乎是必经之路。监管：从“能做”到“敢用”，关键是把用途讲清楚类器官要进入申报材料，问题并不在“有没有研究”，而在“能不能被当成证据”。综述把障碍归纳为模型资格认定、可重复性、临床可转译证据、成本收益与监管接受度。在现实操作中，临床一期前的安全性评估往往仍以“体内+体外组合”为主：低复杂度、通量更高、成本更低的体外工具更受青睐。类器官更像补充工具——当 2D 体系难以回答机制问题、或需要更接近生理的功能终点时，它能提供额外信息。但要走向更广泛采用，关键不是“更高级”，而是证明在明确的用途（context of use）上，它能带来更强的预测力与可验证增益；而目前大量工作仍停留在概念验证，与动物研究和患者数据的正反向对照仍不足。这也解释了为什么药企现阶段更多把类器官用于内部筛选与机制研究，而较少作为“是否进临床”的决定性证据：类器官构建与维护耗时耗资源，对成像与数据分析要求高；对使用频率不高的组织来说，维持稳定团队并不现实。此外，监管环境正在出现机会窗口。FDA 规则本身并不强制规定必须使用哪类非临床试验设计，但近年来在推动减少动物、发展替代方法，类器官被归入 NAMs（新方法学）。美国 FDA Modernization Act 2.0/3.0 推动建立替代方法在特定用途下被接受的路径，FDA 也启动 Alternative Methods Program，并提出用 AI 计算毒性模型、细胞与类器官体系逐步替代部分药物的动物测试。不过作者的底线同样清晰：想把类器官写进申报材料，必须走“表征—验证—资格认定”的标准路线，并证明它适用于某个清晰用途；OECD 的验证原则与 EMA/FDA 的试行机制（如 EMA safe harbour）正在为 NAMs 建立边界与信心，但推进替代方法不能降低药品评价标准，需要在创新与严谨之间保持平衡。展望：类器官应用药物研发的“下一步” 作者想推进的并不是“类器官取代一切”，而是把类器官从“更像人体的模型”推向“更可用的研发基础设施”。接下来值得关注的可能是三条“平台化”路径：第一，把血管与免疫带回模型，让类器官更能反映微环境与系统反应；第二，把传感器、TEER、可灌流芯片等工程手段变成常规配置，让读出更连续、更定量、更贴近真实给药方式；第三，把组织学与数字病理、空间组学和 AI 分析纳入标准流程，让复杂的数据读出也能规模化、可比对、可审计。而在监管层面，“类器官能不能用”很快会被转化为更具体的问题：在什么药物、什么器官、什么终点、什么决策节点上使用，才能被证明更准、更高效、也更可监管。当用途边界被一条条划清，类器官才可能真正补上药物研发从“有效”走向“可用”的那段缺口。丹纳赫生命科学提供类器官整体解决方案关注丹纳赫生命科学公众号，进入公众号点击菜单栏“热点应用”之“在线手册”，找到《丹纳赫生命科学类器官整体解决方案》，即可浏览及下载。丹纳赫生命科学平台服务热线：400-008-6120

基因疗法

2026-01-19

·观生物

《Nature Reviews Drug Discovery》人类类器官作为药物发现的3D体外平台：机遇与挑战

人类类器官（Human organoids）是源于干细胞的 3D 体外模型，能精准复刻人体组织的关键结构与功能，相比传统 2D 细胞系和动物模型，在疾病建模、药物筛选、安全性评估中具有更高的生理相关性和转化价值；其主要分为多能干细胞（PS 细胞）衍生和组织干细胞（TSC）衍生两类，已广泛应用于遗传疾病、癌症、感染性疾病等领域的机制研究与个性化治疗探索，当前超 10 类器官的类器官模型已进入临床相关研究，但仍面临血管化 / 免疫细胞整合不足、标准化与可扩展性有限等挑战，随着微流控、自动化技术发展及监管框架完善，有望成为药物研发与精准医疗的核心工具。一、背景与核心概念1.1 技术演进与原理类器官是源自干细胞的3D结构，能够重现对应组织的关键结构和功能特征。相比传统2D细胞系，类器官更接近人类生理状态，能够捕捉组织复杂性和异质性。技术起源于： Mina Bissell的开创性工作：使用Matrigel实现乳腺上皮细胞的3D培养多能干细胞（PS细胞）路线：1980年代胚胎干细胞（ES细胞）发现，2006年Yamanaka的iPS细胞技术突破，Sasai团队首次从PS细胞自发形成视网膜等CNS结构组织干细胞（TSC）路线：2009年首次证明单个肠上皮TSC可形成包含所有肠细胞类型的类器官（Sato et al., Nature 2009）人类类器官与传统临床前模型的比较1.2 两种主流生成路径多能干细胞（PS）与组织干细胞（TSC）来源的人类类器官核心流程： PS路线：胚层特化→器官特异性分化→3D聚集自发组织 TSC路线：组织消化→Matrigel培养→生长因子驱动扩增二、疾病建模应用2.1 遗传病建模（精准医学突破）囊性纤维化（CF）机制：CFTR基因突变导致氯离子通道功能丧失类器官模型：肠/气道类器官Forskolin诱导肿胀试验，突变导致肿胀失败临床转化：药物反应与临床ppFEV1和痰细胞计数高度相关（r>0.8）应用：CRISPR修复CFTR突变、评估Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor）疗效，罕见基因型预测原发性纤毛运动障碍（PCD）模型：鼻气道类器官直接观察纤毛摆动，电子显微镜检测结构异常基因治疗：Prime editing修复DNAH11突变表面活性物质缺乏症 SFTPB突变：iPS细胞来源肺类器官重现板层小体异常，基因治疗可挽救多囊肾病（PKD） ADPKD（PKD1/2突变）：类器官自发形成囊肿，表达疾病特征基因谱 ARPKD（PKHD1突变）：器官芯片模拟流体剪切力，重现囊肿发生机制药物筛选：喹唑啉类化合物抑制囊肿生长α1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）肝类器官：重现A1AT聚合、分泌减少、弹性蛋白酶抑制缺陷治疗探索：基因疗法防止聚合物聚集威尔逊病（ATP7B突变）胆管类器官：铜处理显示毒性积聚，模拟肝损伤（小鼠模型无法重现神经精神症状）胆道闭锁病理特征：类器官显示空泡增多、增殖下降、极性紊乱、CFTR低表达新发现：β-淀粉样蛋白沉积作为诊断标志物神经退行性疾病帕金森病（DNAJC6突变）：中脑类器官显示多巴胺神经元发育障碍、α-突触核蛋白聚集、线粒体/溶酶体功能障碍（小鼠模型无法重现）阿尔茨海默病（APOE4）：脑类器官显示Aβ和磷酸化tau升高、突触丢失、细胞凋亡额颞叶痴呆（MAPT突变）：R406W突变导致tau错位、微管不稳定、线粒体运输障碍；V337M突变引发兴奋性毒性脆性X综合征：FMRP缺失导致神经发生失调，PI3K通路抑制剂可挽救（mGluR5拮抗剂临床失败但动物模型有效）2.2 代谢性疾病代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）模型：iPS细胞来源肝类器官+FFA诱导，重现脂滴积聚、炎症因子（IL-6、TNF-α）上调、器官硬度增加多细胞类器官：整合Kupffer细胞（KCs）和肝星状细胞（HSCs），模拟纤维化进程药物筛选：索拉非尼减少脂肪性纤维化，镁补充无效（与临床争议一致）其他代谢病家族性高胆固醇血症：iPS细胞来源肝细胞显示强心苷减少ApoB合成线粒体DNA耗竭综合征：NAD治疗通过PGC1α恢复ATP水平2.3 慢性炎症性疾病炎症性肠病（IBD）保留疾病特征：类器官维持炎症组织转录特征和表观遗传改变免疫共培养：自体T细胞通过CD103和NKG2D浸润并诱导上皮死亡，抗体阻断可减轻损伤疾病模型中的不同类器官乳糜泻（CeD）器官芯片：气液界面培养保留黏膜免疫群体，IL-7是麸质诱导的关键致病介质自身免疫性甲状腺病 Graves病：TSHR自身抗体刺激类器官增殖和激素分泌 Hashimoto甲状腺炎：CCL2/CCL3趋化因子招募免疫细胞慢性阻塞性肺病（COPD）类器官：显示杯状细胞增生、纤毛摆动频率降低烟雾暴露：吸烟相关COPD类器官对烟雾更敏感2.4 感染性疾病肠道病原体隐孢子虫：人肠类器官支持无性/有性生命周期，产生感染性卵囊诺如病毒：首次体外人平台，识别肠细胞为靶标，血型抗原依赖性轮状病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒：完整生命周期模型寨卡病毒（ZIKV）脑类器官：显示皮层破坏、神经前体细胞减少、小头畸形表型机制：NS2A破坏放射状胶质细胞增殖，NS4A/NS4B抑制AKT-mTOR，NS5靶向人STAT2 药物筛选：hippeastrine hydrobromide、emricasan、niclosamide有效呼吸道病毒 SARS-CoV-2：气道类器官表达ACE2/TMPRSS2，模拟初始感染部位；肠道类器官支持病毒复制关键发现：TMPRSS2是泛冠状病毒靶点，(羟基)氯喹无效（与临床一致）流感：区分人源与禽源亚型感染性，评估H5N6/H5N8溢出风险 RSV/HRV-C：重现临床感染特征，用于抗病毒开发2.5 肿瘤建模与个性化医疗患者来源肿瘤类器官（PDTO）成功率：几乎所有癌种可建立（结直肠癌成功率>80%）保真度：保留原发肿瘤组织学、基因组和转录组特征，可异种移植突变驱动生长：KRASG12V类器官可不依赖EGF生长，用于区分肿瘤/正常组织药物筛选成功案例 MCLA-158（petosemtamab）：完全基于结直肠癌PDTO筛选的EGFR×LGR5双抗，30个月从发现推进至I期，现处于III期（头颈癌）和II期（结直肠癌）预测能力：胰腺癌（吉西他滨敏感性签名）、胃肠道癌（与患者治疗反应一致）、乳腺癌（HER2通路）、卵巢癌（铂类/紫杉醇）、胶质母细胞瘤（EGFRvIII CAR-T）用于药物筛选与评估的代表性患者来源肿瘤类器官（PDTOs）生物样本库基因工程肿瘤模型 CRISPR序贯突变：在野生型类器官中引入APC、TP53、KRAS等突变，生成预期组织学肿瘤三、转化安全应用3.1 肝毒性（DILI）高保真模型：PS细胞来源肝类器官（HLOs）重现曲格列酮、对乙酰氨基酚、曲伐沙星毒性，灵敏度高于2D肝细胞基因型特异性：bosentan诱导的胆汁淤积性肝损伤显示供体间差异表型覆盖：可建模脂肪变性、纤维化、免疫反应胆管损伤：氯丙嗪诱导的胆管细胞毒性基因治疗评估：AAV载体性能与靶向肝毒性平台3.2 肾毒性急性肾损伤模型：含肾小球、近端小管、Henle袢、远端小管的类器官，顺铂/庆大霉素诱导剂量依赖性KIM1表达免疫介导毒性：T细胞双抗（TCB）选择性杀伤WT1表达细胞优化模型：微器官球、生物打印、器官芯片灌注PBMC3.3 胃肠毒性腹泻预测：回肠类器官检测31种参比药物，准确率90% 机制解析：多柔比星/吉非替尼诱导的黏膜损伤物种差异：人/大/犬类器官敏感性差异与临床前发现一致 TCB脱靶毒性：肠道PDTO+免疫细胞捕获临床不良反应3.4 CNS毒性长春新碱：脑类器官揭示对脑发育的神经毒性，涉及ECM信号曲安奈德：剂量依赖性神经元/星形胶质细胞损伤，通过BHC110/LSD1介导化疗神经毒性：紫杉醇模型显示CNS毒性评估能力3.5 心脏毒性多柔比星：降低活力、增加LDH/BNP、诱导凋亡/纤维化/线粒体功能障碍器官芯片：肝-心脏共培养显示氯米帕明代谢物致心律失常 FDA召回药物：检测ATP耗竭和搏动中断优于2D单层发育毒性：沙利度胺减少心脏组织形成类器官系统在疾病建模与药物安全性评估中的应用类器官在药物安全性评估中的应用四、基于类器官的吸收与代谢（ADME）检测4.1 肝代谢酶表达：TSC来源肝类器官表达CYP3A4、CYP2D6、UGT、OATP1B3、ABCB1 多器官平台：肝-肠-肾芯片研究midazolam代谢、coumarin排泄挑战：胆管类器官CYP表达低于原代肝细胞，需优化成熟度4.2 肠吸收与转运 2D transwell：从3D类器官铺开，支持双向转运研究，区分高/低渗透性化合物外翻类器官：顶膜朝外，便于研究转运体和酶活性（CYP3A4、MDR1可被rifampicin诱导）代谢活性：3D十二指肠/结肠类器官显示I/II期酶的区域特异性表达4.3 肾清除近端小管芯片：类器官来源细胞显示OCT2/OAT1/OAT3，改善药物摄取管状类器官：尿液来源，荧光罗丹明123验证转运功能4.4 采用挑战成熟度不足：肝/肾分化不完全动物研究惯性：简单动物PK研究仍占主导规模化需求：需百万级细胞量模拟体内代谢五、当前挑战与解决方案5.1 生物学复杂性局限缺乏血管化：限制营养/氧气输送，影响药物递送评估无免疫细胞：无法研究炎症、免疫治疗反应缺少基质/神经/力学信号：影响功能和疾病模拟无系统互作：激素、多器官串扰缺失5.2 可重复性与标准化变异来源：实验室间方案差异、供体遗传背景、分化异质性、分析工具复杂解决方案：自动化平台：微流控设备（Mimetas OrganoPlate、Emulate Liver-Chip）实现培养、加药、成像自动化均一化培养：微孔阵列、微柱芯片控制大小/形状/细胞数，数千个类器官同步成像悬浮培养：超低附板+旋转装置适用于脑/肝类器官5.3 规模化难题常规方法：Matrigel包埋多孔板，手动操作变异大工程化方案：微流控液滴：高通量打印Matrigel包埋类器官，保留组织异质性微孔阵列：分析肺癌类器官，1周内预测药物反应组织微阵列：96孔类器官FFPE块，支持AI数字病理分析5.4 读out标准化简单读out：CellTiter-Glo/MTT活力检测疾病特异性：CFTR功能（肿胀试验）、A1AT分泌（ELISA）、脂滴积聚（荧光染料）、病原体RNA/蛋白高内涵成像：自动化显微镜+计算机视觉量化形态、基因表达六、监管挑战与机遇6.1 监管框架演进 FDA现代化法案2.0/3.0（2022/2023）：明确动物试验非必需 FDA替代方法计划（2025）：逐步淘汰单抗等药物的动物测试 EMA安全港方法：自愿提交NAMs数据，定义context of use6.2 采用障碍监管接受度：需证明优于传统方法，当前多为探索性研究模型验证：需OECD指南（GD34、GIVIMP、GD211）描述的表征和验证成本效益：构建维护需高投入的设备和人才6.3 未来路径跨行业合作：FDA、EMA、制药企业、CRO共同制定标准分阶段整合：早期内部决策→监管申报，逐步替代/减少/优化动物模型外包策略：CRO提供专业服务，降低单家企业负担自动化高通量药物筛选策略七、结论与展望核心价值：类器官填补了2D细胞系与动物模型之间的空白，提供生理相关、可规模化、患者特异性的人体模型，在遗传病精准医疗、感染病机制、肿瘤个性化治疗中已显示变革潜力。关键瓶颈：血管化、免疫系统整合、多器官互作、力学刺激、标准化自动化。技术趋势：血管化：内皮细胞共培养、3D生物打印免疫化：肿瘤类器官+自体免疫细胞研究免疫治疗多器官芯片：body-on-a-chip模拟系统药代动力学 AI驱动：数字病理、单细胞组学整合分析监管前景：随着FDA Modernization Act实施和EMA NAMs路径成熟，未来3-5年类器官有望在特定适应症（如DILI、罕见病）成为监管认可的标准工具，最终革命化药物发现流程，缩短研发周期，降低临床失败率。 https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y

基因疗法

2026-01-14

·日健中外制药

"糖友"注意！骨头变“脆”真相来了！

很多人认为骨质疏松是老年人的“专利”，殊不知糖尿病患者也是骨头变“脆”的重灾区！数据显示，1型糖尿病患者中超过半数（55.6%）合并骨质疏松，2型糖尿病患者也有34.3%中招1。而更扎心的是，糖尿病合并骨质疏松就像“隐形杀手”——骨折风险飙升不说，连日常散步、提重物都可能变成“高危动作”，生活质量直线下降2。所以，控糖的同时，别忘了给骨头也“撑把伞”！糖尿病如何“啃食”骨骼健康？多个元凶曝光！那么，糖尿病究竟是如何一步步“啃”食我们的骨头，让它变得脆弱不堪的呢？接下来，就让我们一起揭开这些元凶的神秘面纱！ 01 高血糖：骨头里的“拆家大队” 血糖一高，骨头就遭殃！高血糖会直接“毒害”成骨细胞（盖房子的工人），同时激活破骨细胞（拆房子的工人），导致骨头内部“入不敷出”3。就像盖了一半的积木被熊孩子疯狂拆台，久而久之就会变成骨质疏松。 02 胰岛素抵抗：钙都“离家出走”了胰岛素不仅是控糖高手，还是钙的“搬运工”。一旦出现胰岛素抵抗，钙就像叛逆期的孩子，怎么劝都不肯乖乖留在骨头里。而长期缺钙，就会导致体内钙的失衡，骨细胞生成减少，骨头就像空心砖，一碰就碎4。 03 并发症“神助攻”：骨头雪上加霜糖尿病肾病等并发症会进一步扰乱钙磷代谢，逼得甲状旁腺激素（PTH）疯狂分泌，而PTH一亢奋，就会像抽水机一样把骨头里的钙往外“抽”，让骨头变得像被白蚁蛀空的木头，强度大幅下降，形成骨质疏松，甚至引发骨折5。 04 控糖药“暗藏风险”：骨头也遭殃你可能没想到，一些常吃的降糖药也可能是骨头的“隐形杀手”！比如环格列酮、恩格列酮和曲格列酮这类药物，虽然能帮我们控糖，但也会悄悄“使绊子”。它们可能会抑制成骨细胞，让骨头生长变慢，同时促进破骨细胞搞破坏，让骨头被“拆”得更快，导致骨质疏松，骨折风险增加4。护骨大战：控糖是基础，艾地骨化醇是“外挂” 糖尿病合并骨质疏松的治疗就像“修房子”：既要控糖稳住地基，又要给骨头“加固”，那么综合管理就必不可少了。首先是控制血糖，糖友应该平稳降糖，并避免低血糖；其次倡导健康生活方式，糖友需要适度运动，均衡饮食，补充足够的钙和维生素Ｄ，还应减少钠盐摄入和戒烟。当骨骼健康亮起"危房预警"，基础养护已不足以应对时，就需要进行抗骨质疏松药物干预6，这时就需要请出“外挂”神器——艾地骨化醇。它就像骨骼建筑工地里的“智能工程师”，当骨量不足时，加速建设新骨，精准抑制骨骼“拆迁队”（破骨细胞）引起的钙磷流失，延缓“拆迁”速度；同时召唤“建筑队”（成骨细胞），通过“mini-modeling” 启动"3D骨骼打印，强化骨骼内部的"钢筋结构"（骨小梁连接性）来加班加点修房子，促进新骨生成。更厉害的是，它还能帮肠道多吸收钙，让钙乖乖补到骨头里7。通过这三个重要作用，艾地骨化醇可轻松帮助糖友增加骨密度、改善骨质疏松及降低骨折风险。临床数据实锤验证艾地骨化醇的硬核实力：在糖尿病前期人群中，艾地骨化醇显著提高腰椎和股骨颈骨密度（图1）8；对比传统阿法骨化醇，艾地骨化醇可使得骨质疏松患者腰椎和髋部骨密度显著增加，更将新发椎体骨折年发生率斩断近半（降低49%）（图2）9。这组数字背后，是无数"危房骨骼"在智能工程师指导下，完成从毛坯房到智能大厦的华丽蜕变。图1 艾地骨化醇（紫线）vs 安慰剂（黄线）腰椎（左）和股骨颈（右）骨密度变化图2 两组腰椎BMD变化总结糖友亦不可忽视骨质疏松的发生，这场针对糖尿病性骨质疏松的"骨骼保卫战"，需要多管齐下才能打赢漂亮仗！从源头控糖筑牢地基，到生活方式干预夯实基础，再到艾地骨化醇这类"黑科技武器"的精准打击，形成了三位一体的防御体系。这位骨骼工地的"智能总指挥"通过三重机制，让骨密度数据节节攀升，更将椎体骨折风险拦腰斩断，让糖尿病患者也能拥有经得起岁月考验的"硬核骨架"！参考文献（向上滑动阅览） 1. HU Y, LI X, YAN X, et al. Bone mineral density spectrum in individuals with type 1 diabetes, latent autoimmune diabetes in adults, and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2021,37(3):e3390. 2. 刘静,李敏,潘亚雯,等. 2型糖尿病合并骨质疏松的药物治疗进展[J]. 广州医药,2025,56(3):316-322. 3. 李硕,倪向敏,王建.2型糖尿病性骨质疏松症发病机制研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2021,27(11):1661-1665. 4. 刘帼静,呼晓雷,何发忠,张伟.2型糖尿病骨质疏松研究进展[J].中国药理学通报,2016,32(10):1333-1336. 5. 刘静,潘亚雯,周圆,等. 2型糖尿病合并骨质疏松症的药物治疗进展[J]. 中国现代医生,2025,63(6):138-141. 6. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,中华医学会内分泌学分会,中华医学会糖尿病学分会,等. 糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J]. 中华糖尿病杂志,2019,11(7):445-456. 7. 李敏启. 艾地骨化醇改善骨质疏松的新靶点— Mini-modeling骨形成 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2023,39(8):726-732. 8. Kawahara T, Suzuki G, Mizuno S,et al. Effect of active vitamin D treatment on development of type 2 diabetes: DPVD randomised controlled trial in Japanese population. BMJ. 2022 May 25;377:e066222. 9. Matsumoto T, Ito M, Hayashi Y, et al. A new active vitamin D3 analog, eldecalcitol, prevents the risk of osteoporotic fractures--a randomized, active comparator, double-blind study. Bone. 2011 Oct;49(4):605-12. 材料审批编号：EDR-NP-202506032-EXP202806 请阅读者留意材料有效期。本公司不对过期材料的准确性、完整性、及时性或其他任何方面做出明示或暗示的保证或声明。

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00395	曲格列酮	A10BG01	DB00197

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	美国	晖致制药（大连）有限公司	1997-01-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
动脉粥样硬化	临床3期	美国	Parke-Davis & Co. Ltd.	1997-01-01
糖尿病	临床3期	美国	Parke-Davis & Co. Ltd.	1997-01-01
女性不孕症	临床3期	美国	Pfizer Inc.	-
多囊卵巢综合征	临床3期	美国	Pfizer Inc.	-