Actinium (225Ac) vipivotidum tetraxetanum

核药（放射性药物）凭借其独特的诊疗一体化能力与精准靶向辐射的核心优势，能够从分子层面实现对肿瘤等疾病的高灵敏度检测与高效杀伤。其正成为攻克晚期癌症、神经内分泌肿瘤等难治性疾病的关键突破路径，重塑肿瘤诊断与治疗的新格局。鉴于此，生物慧启动了“核药产业赛道”系列研究，并已推出：核药产业研究总体篇：本质、价值与全球发展新趋势；中国核药产业研究报告；全球核药产业的公平可及问题：IAEA框架下的挑战与中国贡献，本文是研究第四篇，聚焦三大前沿技术方向：α核素引领的“治疗革命”、AI赋能的“研发革命”、新靶点拓展的“疆域革命”。 α核素：引领治疗效能 从“杀伤”到“根除”的量子跃迁 以177Lu为代表的β核素疗法已成功验证了核药的价值，但其能量相对较低、射程较长，在对抗高度异质性、微转移或已产生耐药性的晚期肿瘤时，仍显乏力。α核素疗法的崛起，正将核药的治疗效能推向一个新的量级。  01 技术本质：物理 特性的颠覆性优势 α核素疗法以“核内爆破”机制颠覆传统β核素射程。225Ac、212Pb等释放的α粒子具有≈100keV/μm的超高线性能量转移（LET），在50–80µm极短射程、单细胞核（≈10µm）尺度内可形成约0.5–1MGy瞬时剂量，一次性造成DNA双链断裂且难以修复；其相对生物学效应（RBE）约为β粒子的5–7倍，对缺氧、耐药及微转移灶在单次10kBq/细胞水平下仍可保持>90%细胞致死率。同时，短射程将能量精准锁定于单个细胞维度，骨髓、肾等邻近组织受量降低1–2个数量级，为重复给药和联合方案留出安全窗。  02 临床转化与研发管线： 全球布局与关键临床进展 α核素疗法正从“科学验证”迈向“临床工程”。目前，全球针对前列腺癌、神经内分泌肿瘤等疾病的²²⁵Ac核药研发管线已超过70种：其中²²⁵Ac-PSMA-617在去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期随机对照试验中显示出显著疗效，根据较早的中期分析数据，其影像学无进展生存期（rPFS）优势明显，展示了强大的治疗潜力；²¹²Pb-DOTAMTATE在Ⅰ/Ⅱ期试验中取得了优异的疾病控制率与无进展生存期数据，已于2024年获FDA突破性疗法认定，并启动了全球多中心Ⅲ期注册临床研究。 AI与计算生物学：从“试错研发” 到“理性设计”的范式重塑 传统核药研发高度依赖试错与经验，周期长、成本高、失败风险大。人工智能与计算生物学的深度融合，正将这一过程从“劳动密集型实验”转向“数据驱动的精准设计”。  01 贯穿研发全链条 的智能赋能 AI以“数据-物理双引擎”重塑核药创制范式。以深度学习横扫基因组、蛋白组与冷冻电镜图谱，瞬时锁定肿瘤特异性膜表位，并生成十亿级虚拟配体库，秒级筛出皮摩尔级亲和力的多肽或小分子“弹头”；继而用分子动力学+图神经网络精工细作连接子与螯合剂，平衡亲疏水、血浆稳定性及金属结合常数，确保核素在体循环中“零漏脱”；同时，预测模型提前评估ADMET与辐射剂量学，把湿实验压缩为干实验，使先导化合物发现从“年”缩短至“月”，让α核素、新靶点、个性化核药的设计-制造-应用首次实现“算法即IND”的飞快速度。  02 国际实践：规模化 合作与行业整合浪潮 国际上，AI驱动药物发现已从概念验证步入规模化合作与价值验证的新阶段。英国领先的AI制药公司Exscientia是这一领域的先锋，它构建了从靶点选择到患者选择的端到端AI解决方案（如CentaurAI平台），并成功将全球首个由AI设计的候选药物推进至临床试验阶段。其商业模式的核心是与大型药企结成深度联盟，例如与百时美施贵宝（BMS）达成潜在价值超过12亿美元的合作，利用AI加速在肿瘤学和免疫学等领域的小分子治疗候选药物发现；与拜耳签署为期3年、价值2.4亿欧元的协议，共同开展心血管疾病和肿瘤治疗的早期研究。 行业整合趋势显现。临床阶段生物技术公司Recursion于2024年以约6.88亿美元全股票交易并购Exscientia，创下AI制药领域最大并购记录，旨在整合双方的技术平台，加速生物分子生成式AI模型的开发，这标志着AI制药产业正走向成熟与资源集中。Evotec等新型研发企业也通过整合专有的AI/ML能力，生成并分析行业领先的数据，为包括核药在内的多模式药物发现提供支持。   03 中国进展：企业 创新与产业化落地 中国的AI制药领域虽起步稍晚，但发展迅猛，正凭借独特的“工程师红利”与临床数据优势，将AI能力快速渗透至核药等前沿细分领域。一批代表性的AI制药企业已崭露头角：英矽智能利用其自有生成式AI平台Chemistry42，已成功推动多个项目进入临床阶段（如ISM3091、ISM5411），并通过授权合作实现价值，例如将其USP1抑制剂ISM3091的全球权利许可给Exelixis，获得8000万美元预付款；晶泰科技则作为已向港交所提交上市申请的行业代表，其智能化、自动化驱动的药物研发平台备受关注。 与此同时，科研国家队展现出强大实力。中国科学院杭州医学研究所前瞻性地布局“核酸适体+AI”，致力于打造靶向核药研发与临床应用的全链条创新平台，其相关团队正承担中国科学院先导专项，着力攻克α核药临床转化体系等关键瓶颈。产业落地方面，远大医药在成都投运的全球首个核药全产业链闭环平台，构建了全链条AI运营体系，实现了包括钇[90Y]微球注射液在内的关键核药本土化生产，显著提升了供应链韧性并降低了患者用药成本。 新靶点与多模态诊疗：从“单点 突破”到“系统破局”到疆域拓展 PSMA在前列腺癌的成功，证明了靶点选择的核心地位。但肿瘤世界异彩纷呈，挖掘下一个“PSMA”级靶点，是产业持续扩张的生命线。  01 新靶点探索：从肿瘤细胞 到肿瘤微环境的疆域延伸 靶点选择的广度与精度，直接决定了核药治疗疆域的边界。当前的研究前沿正从传统的、在肿瘤细胞表面高表达的靶点（如PSMA），向更复杂、更具战略意义的肿瘤微环境拓展。其中，成纤维细胞激活蛋白（FAP）无疑是这颗冉冉升起的新星。 FAP在高达90%的上皮源性实体瘤（如胰腺癌、肺癌、结直肠癌等）的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中特异性高表达，而在绝大多数正常组织中沉默，这种近乎完美的表达模式使其成为极具吸引力的广谱靶点。其价值不仅在于“靶向”本身，更在于攻击了肿瘤赖以生存的“土壤”。以68Ga-FAPI为代表的诊断性PET显像剂已在一些低代谢或促纤维化肿瘤中取得成功，基于此，治疗性RDC（如177Lu-FAPI、225Ac-FAPI）的临床试验正在迅速推进，旨在通过内照射精准清除这些支持性基质细胞，从而间接摧毁肿瘤并逆转免疫抑制状态。 除FAP之外，一系列新兴靶点正推动核药向更丰富的疾病谱系和更精准的患者分层迈进。趋化因子受体CXCR4在血液系统恶性肿瘤及部分实体瘤的转移中扮演关键角色；生长抑素受体2亚型依然是神经内分泌肿瘤的基石靶点，但研究正深入探索其在其他肿瘤类型中的表达及治疗潜力。此外，钙粘蛋白17是消化道肿瘤的特异性标志物；神经降压素受体1与多种侵袭性实体瘤的进展相关；胃泌素释放肽受体则在前列腺癌、小细胞肺癌等领域显示出价值。  02 多模态诊疗一体化：从 “单一适配”到“动态精准闭环” “多模态诊疗一体化”超越了传统“诊疗一体”概念中仅更换核素的简单逻辑。在诊断层面，其核心在于开发能兼容不同成像技术的“智能”探针。例如，一款理想的靶向分子不仅可搭载68Ga用于PET/CT实现高灵敏度、高分辨率的精准定位，其分子结构也能适配99mTc用于更普及的SPECT/CT进行随访筛查，甚至整合可用于术中导航的荧光染料或与MR造影剂结合，从而在一次注射后满足从初筛、精准分期到手术导航等不同临床场景的多元化需求。在治疗层面，则强调不同物理特性核素的协同作战，即“α+β”核素联合疗法。这种策略充分利用β核素（如177Lu）射程较长、能有效覆盖并杀伤较大肿瘤体积的“广度”优势，与α核素（如225Ac）射程极短、对残余或耐药微转移灶进行“精准爆破”的“深度”优势相结合，形成强大的“组合拳”效应，有望攻克肿瘤异质性带来的治疗难题。  “多模态诊疗一体化”的更高阶形态，是构建一个基于实时反馈的动态治疗闭环。在此模式下，治疗前的多模态成像用于精准规划初始方案；治疗中，通过即时或短间隔的显像动态监测放射性药物在体内的实际分布、肿瘤靶向效率以及周围正常组织的受照剂量；治疗后，则通过功能与解剖影像融合评估早期疗效。所获取的海量数据通过人工智能算法进行整合与分析，生成个性化的“生物有效剂量”模型，从而能够动态调整后续的治疗频次、给药剂量甚至核素组合，实现从“千人一方案”到“一人一策”的飞跃。这一闭环最终指向的是核医学的终极目标——精准剂量学，即在最大化肿瘤杀伤的同时，将对正常组织的损伤控制在最低限度，真正实现疗效与安全性的最优平衡。 数据来源：生物慧产业AI中心 END

源于：原创 小核探 核探未来 2025年9月11日 10:24 山东 东营的鸟浪 靶向放射性核素治疗（TRT）是肿瘤学领域的一种前沿治疗方法，它将靶向药物的分子精准性与放射治疗的效应相结合，能选择性将细胞毒性辐射递送至癌细胞。过去几十年的研究努力已构建出多样化的TRT分子图谱，并为靶向放射性药物的理性开发及该治疗模式临床应用的拓展提供了重要借鉴。但其进一步发展仍面临靶点选择、分子优化及临床转化等多重挑战。 2025年9月9日，Nature Reviews Clinical Oncology 发表了题为“The molecular blueprint of targeted radionuclide therapy”的综述，系统探讨了TRT的分子蓝图与发展路径。该文将TRT置于当前肿瘤治疗体系的背景下，全面分析了已确立及新兴的TRT分子靶点，包括利用肿瘤微环境特性的创新策略，并深入讨论了其临床转化与分子设计优化中的关键问题。作者强调，通过连接技术创新、临床前发现与真实世界应用，TRT有望成为跨癌种、跨治疗场景的高效安全治疗选择；对“理想靶点”的深入理解将重新定义临床实践，推动TRT发展为高度个体化和适应性的肿瘤治疗新模式。 关键要点 靶向放射性核素治疗（TRT）是一种系统性治疗模式，它利用肿瘤相关靶点的配体递送放射性核素，通过分子识别实现选择性辐射诱导的癌细胞损伤，同时最大限度减少对非恶性组织的毒性。 放射性核素可及性的提升与载体设计的进步，释放了TRT针对广谱肿瘤相关靶点的潜力——从利用肿瘤及微环境脆弱性的泛癌标志物，到特定癌症专属的靶点。 借助分析技术、人工智能工具及药物重定位策略的发展，新型TRT靶点的发现与验证正以空前速度推进。 稳健的临床转化需要能模拟真实世界复杂性、动态适应靶点表达变化的临床试验设计，并通过持续监测克服肿瘤异质性和耐药性，同时减少传统癌症疗法常见的毒副作用。 多聚化、多靶点、共价键结合及预靶向等创新策略能改善肿瘤靶向性，克服脱靶效应、靶上非肿瘤效应以及渗透屏障，拓展TRT在复杂癌症环境中的应用潜力。 在治疗早期阶段引入TRT，并战略性选择联合治疗方案（如化疗、免疫治疗及靶向治疗），有助于最大化疗效、克服耐药性并扩展肿瘤学应用范围。 1 研究背景 过去几十年间，靶向放射性核素治疗（TRT）作为一种开创性治疗模式崭露头角，它融合了癌症治疗两大支柱——放射治疗和系统性分子靶向治疗的优势。分子影像学与TRT的结合形成了放射诊疗一体化，使该技术成为精准肿瘤学中最强大的工具之一。TRT实现了"所见即所治"的治疗理念，支持实时监测（图1）。这种方法不仅能精准绘制肿瘤图谱、评估三维结构及全身分子特征，还能在晚期甚至早期疾病中实施个性化治疗。 近年来，放射性核素供应和载体设计的进步拓展了TRT的应用范围，催生了针对更多分子靶点的新型药物，尤其是在当前缺乏有效治疗手段的癌症领域。TRT的临床进展具有里程碑意义：放射性标记的生长抑素类似物¹⁷⁷Lu-DOTATATE获批准用于生长抑素受体2型（SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤（NETs）患者，而放射性标记的拟肽化合物¹⁷⁷Lu-PSMA-617则用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。这两种药物与靶点结合后释放β粒子辐射，选择性诱导表达SSTR2或PSMA的肿瘤细胞发生DNA损伤和细胞死亡。 该文综述TRT研发进展，重点探讨从可操作靶点应用中汲取的经验，这些经验揭示了肿瘤学面临的主要挑战。分析了多种靶点如何利用TRT应对肿瘤异质性和耐药性问题，实现个体化治疗，并与其他治疗方案进行对比。我们强调TRT的优势与局限，既关注临床前成果的临床转化，也着眼于通过分子策略优化现有TRT研发管线，并提出通过战略性部署新兴靶点以充分发挥TRT在广谱癌症治疗中的潜力。 图1 | 靶向放射性核素治疗（TRT）在肿瘤学中的临床应用。本图展示TRT技术在原发性肿瘤及其转移灶治疗中的临床应用场景。上部面板呈现TRT治疗流程示意图：包括采用PET放射性核素（如⁶⁸Ga、¹⁸F、⁸⁹Zr、¹²⁴I或⁶⁴Cu）进行预处理成像，以及使用治疗性放射性核素（如¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac、¹⁶¹Tb、⁹⁰Y、⁶⁷Cu、¹³¹I、²¹¹At、²¹²Pb和²²⁷Th）实施TRT后的疗效评估。在条件允许时，治疗后立即采用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）进行短期评估，或通过PET成像进行长期随访。 下部面板展示前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向TRT技术在前列腺癌腹膜转移患者中的治疗应用。预处理阶段采用⁶⁸Ga-PSMA-11 PET成像，随后通过¹⁷⁷Lu-PSMA-617全身SPECT分别在治疗周期初期（第一周期后）和中期（第六周期后）进行疗效评估。完成六个治疗周期一个月后，采用¹⁸F-PSMA-1007 PET进行终末疗效评估。图中红色箭头指示多灶性原发肿瘤，蓝色箭头指示播散性淋巴结转移，黄色箭头指示弥漫性骨髓浸润。治疗后PET扫描显示原发肿瘤、淋巴结转移灶及骨转移灶均达到接近完全缓解。每个成像时间点下方标注的前列腺特异性抗原（PSA）水平值，体现了生化指标与影像学结果的相关性。 2 TRT原理 TRT通过分子载体将放射性核素递送至恶性细胞。其中，"放射性配体"指能够整合放射性核素的靶向组分（包括分子片段、连接子、螯合剂和/或修饰基团），而"放射性药物"则涵盖核医学中用于治疗和诊断的放射性偶联物。 其作用机制依赖于载体与肿瘤相关靶点的高特异性结合，从而将细胞毒性辐射直接作用于细胞内结构，引起DNA损伤并导致细胞死亡。 TRT使用的放射性核素主要包括α粒子、β粒子以及俄歇电子等发射体。α粒子能量高、组织穿透距离短，特别适用于治疗微转移灶；β粒子穿透能力较强，具有“交叉辐照”效应，可作用于较大或结构复杂的肿瘤。常用的治疗性核素包括177Lu和225Ac等，它们根据半衰期、发射类型以及与载体药代动力学的匹配程度进行选择。 与传统治疗方式相比，TRT具有显著优势。相较于化疗，其全身毒性较低，患者生活质量较好；与外部放射治疗（EBRT）相比，TRT能够系统性地靶向多个病灶包括微小转移灶，且正常组织损伤较轻；对于无法手术或复杂解剖位置的肿瘤，TRT提供了一种系统治疗选择。 TRT也与分子靶向药物、抗体药物偶联物（ADC）及免疫疗法存在区别与互补潜力。其作用不依赖于信号通路抑制或免疫激活，因而可克服某些耐药机制。尽管ADC和免疫药物在某些肿瘤中表现显著疗效，但其毒性较大，而TRT通常表现出较好的安全性。 尽管如此，TRT仍面临一些关键挑战，包括对靶点表达的高度依赖、可能出现的脱靶毒性（如肾毒性、血液毒性）、高昂的生产成本及对医疗基础设施的较高要求。此外其在辅助治疗中应对微转移灶的疗效尚需更多临床研究支持。 总体而言，TRT凭借其精准性和良好的耐受性，在肿瘤治疗中显示出广阔前景，尤其适用于其他治疗方法无效或不适用的恶性肿瘤。随着新靶点的发现和技术的进步，TRT有望填补现有治疗空白并拓展至更广泛的临床应用。 图2 | 靶向放射性核素治疗的组成部分。a部分示意性展示靶向放射性核素治疗的关键组成部分，重点呈现载体、连接链/修饰剂、螯合剂及放射性核素的可变性。b部分对比评估常用载体的亲和力、生物滞留性和组织穿透性，展示用于放射性金属络合的连接链/修饰剂及螯合剂的代表性化学结构。下面板图示β粒子发射体、俄歇/内转换电子发射体及α粒子发射体三类常用于靶向放射性核素治疗的放射性核素，详细标注其近似最大组织穿透距离、物理半衰期以及最大发射能量（β粒子发射体对应最高β粒子能量，俄歇/内转换电子和α粒子发射体对应能量范围）。 3 靶向放射性配体设计 靶向放射性配体设计旨在开发能精准结合肿瘤相关靶点的分子载体，其核心在于选择符合严格标准的理想靶点，并优化载体结构以确保有效递送。 理想靶点的关键特征 最优靶点需满足多重要求：通常为细胞表面蛋白，以确保血液中放射性药物可及；需具备高特异性、稳定性及可成药性。靶点在肿瘤中应持续高表达，且在非恶性组织中表达极低，以兼顾疗效与安全性。基因组稳定性对抗原持久表达至关重要，而肿瘤微环境（如癌症相关成纤维细胞表达的FAP）中的靶点可能因更稳定而备受关注。 靶点可及性受表达水平、细胞定位及组织屏障影响。血脑屏障等结构会限制大分子或亲水性配体的穿透，但小分子探针及治疗引起的通透性改变正逐渐克服这一限制。高效的内化作用有助于将辐射聚焦于细胞内，增强DNA损伤，尤其对依赖近核作用的俄歇电子发射体至关重要。 靶点识别策略 发现新靶点依赖多种实验、计算与转化方法。高通量组学技术（基因组、转录组、蛋白组等）及公共数据库（如TCGA、CPTAC）为大规模筛选肿瘤特异性靶点提供资源。人工智能工具可辅助分析表达模式与筛选可成药位点。 计算模型如AlphaFold可预测蛋白结构及结合位点，机器学习工具有助于根据组织特异性与表达一致性对靶点进行优先排序。药物重定位策略利用已有药物（如奥曲肽）的安全性数据，加速TRT研发流程。 反向转化研究从临床疗效出发，通过分子影像与生物标志物分析识别互补靶点或耐药机制，为联合用药提供依据。 rigorous的临床前和临床验证对确保靶点转化可靠性至关重要。 分子载体选择 载体类型直接影响药代动力学与治疗效果。小分子与多肽肿瘤穿透力强但清除较快；抗体类载体靶向性强、半衰期长，但组织渗透较差且可能增加血液毒性。使用长半衰期核素（如²²⁵Ac）时，须注意子核素脱靶带来的潜在风险。低分子量抗体片段（如单域抗体）可在特异性与清除速率之间取得更好平衡。 图3 | 靶向放射性核素治疗（TRT）的分子靶向机制。本图展示放射性配体通过结合分子靶点确保α/β粒子发射体等放射性核素精准递送至癌细胞的机制，最终引起DNA单链或双链损伤。这些机制包括：单克隆抗体-抗原相互作用（a部分）、肽段/抗体片段-受体结合（b部分）、小分子-靶点结合（c部分），以及多聚化配体、多靶点配体和预靶向策略等先进技术（d部分）。多聚化（如同源二聚化）通过连接多个配体单元增强靶点结合强度和肿瘤滞留性，延长辐射暴露时间的同时减缓清除速率；多靶点策略通过设计可结合多个不同靶点的配体，提升肿瘤特异性和治疗覆盖范围；预靶向技术则将配体结合与放射性核素递解分为两个独立步骤，从而提高选择性并降低脱靶毒性。图示不同配体与发射体类型，突出强调TRT技术的肿瘤特异性及其靶点多样性（包括酶、G蛋白偶联受体（GPCR）、受体酪氨酸激酶（RTK）和肿瘤微环境（TME）等）。 4 TRT临床转化 TRT（靶向放射性核素治疗）的临床转化是癌症治疗领域的重大突破，其发展依托分子工程技术的进步，并逐步应用于常规临床实践。目前TRT靶点可分为四类：已获临床批准的靶点、处于临床研发阶段的靶点、临床前研究中的新兴靶点，以及肿瘤微环境（TME）相关靶点，拓展了TRT在多种恶性肿瘤中的应用潜力。 已获批临床应用的TRT靶点 CD20：主要用于血液肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤。早期药物如⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan 和 ¹³¹I-tositumomab 因商业因素退市，但目前基于单域抗体及α核素的新一代药物研发重新受到关注。 去甲肾上腺素转运体：用于神经母细胞瘤等罕见中枢神经系统肿瘤。¹³¹I-iobenguane于2018年获FDA批准，但生产已于2024年初停止，凸显此类疗法需持续支持。 SSTR2：在高分化神经内分泌肿瘤（NET）中过度表达。¹⁷⁷Lu-DOTATATE已成为中肠NET的标准治疗，显著改善无进展生存期（PFS）。NETTER-2研究进一步证实其在一线治疗中的价值，但也提示总生存期（OS）获益受跨组治疗影响。针对耐药问题，靶向SSTR2的α核素药物及拮抗剂正在研发中。 PSMA：用于前列腺癌治疗。VISION研究证实¹⁷⁷Lu-PSMA-617可显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的OS和PFS。当前研究探索其在更早期疾病（如mHSPC）中的应用，并尝试结合ARPI治疗或改用²²⁵Ac等核素以提升疗效。毒性方面需关注唾液腺和肾脏损伤。 处于临床研发阶段的TRT靶点 多种靶点正处于不同临床研究阶段，包括： GRPR：在前列腺癌等实体瘤中表达，尤其适用于PSMA阴性患者。¹⁷⁷Lu-NeoB等药物在临床试验中显示潜力。 激肽释放酶2：作为PSMA的替代靶点，早期临床试验显示抗肿瘤活性，但存在血小板减少和肺毒性风险。 CCK2R、NTSR1、CEA、CXCR4等也在多种肿瘤类型中进行研究，部分已进入临床评估，但仍需解决配体稳定性、血液毒性及靶点异质性等问题。 免疫细胞表面抗原（如CD38、CD33）：用于多发性骨髓瘤和急性髓系白血病等血液肿瘤，目前研究集中于剂量优化和毒性控制。 早期研究中的TRT靶点 包括前列腺癌中的PSCA、STEAP1； Claudin 18.2（在胃癌和胰腺癌中表达）；TROP2（三阴性乳腺癌相关）；Glypican 3（肝细胞癌）；EphA2（多种上皮癌）以及PARP（通过DNA损伤增强细胞内靶向）等。这些靶点多数处于临床前或初步成像研究阶段，但显示出较好的肿瘤选择性和治疗潜力。 超越肿瘤细胞：靶向肿瘤微环境 CAF相关靶点：如FAP，在多种癌症中的癌相关成纤维细胞上高表达。FAPI系列显像剂已广泛应用于临床，但治疗药物如¹⁷⁷Lu-FAP-2286等仍需改善肿瘤滞留性和疗效。 细胞外基质蛋白：如tenascin-C和纤维连接蛋白，尤其在脑肿瘤中具有治疗价值。 肿瘤血管靶点：如VEGF和整合素αvβ3，试图通过抑制新生血管实现治疗，但临床进展有限。 缺氧相关靶点：如CAIX，在肾透明细胞癌中高表达，当前研究探索其靶向治疗与免疫联合策略。 免疫检查点：如PD-L1和B7-H3，尝试通过放射性核素增强免疫反应，但仍在早期研究阶段。 总体而言，TRT作为一种精准治疗方式，靶点多样性不断扩大，涵盖肿瘤细胞本身及其微环境成分。未来的发展需进一步优化靶向配体的药代动力学、减少毒性，并通过联合策略提升疗效。 5 TRT优化策略 TRT面临脱靶辐射、清除率低、组织放射敏感性（限制最大耐受剂量和治疗窗）以及靶点表达异质性削弱临床应答等挑战。肾脏、骨髓和唾液腺易受脱靶及“在靶非肿瘤”效应影响。采用高特异性放射性配体或放射保护剂（如氨基酸输注降低肾辐射、谷氨酸钠减轻PSMA靶向TRT的唾液腺毒性）可减少在靶非肿瘤毒性；通过结构修饰、预靶向模块化策略优化药物清除可改善药代动力学。治疗前成像准确评估靶点表达及治疗后评估至关重要，以系统分析靶点分布、异质性和治疗引发变化。临床前需验证脱靶效应，临床试验需考虑患者间差异。持续监测靶点表达可识别耐药机制，指导调整治疗（如改用其他靶点或联合策略）。 提高肿瘤滞留是TRT疗效关键。FAP靶向单体配体（如FAPI-46）诊断性能优异但滞留短，抗肿瘤活性差。多聚化、连接子改造、添加白蛋白结合剂、纳米诊疗或SuFEx共价靶向锁定等策略可改善滞留并减少脱靶摄取。靶向癌细胞和TME的双功能放射性配体（如PSMA与FAP双靶向配体PSFA-01）可通过双靶机制克服异质性，增强疗效。 个体化剂量测定可优化TRT，解决固定活性方案忽视的靶点表达和肿瘤-器官摄取差异。病灶应答与吸收剂量相关（受靶点可用性影响），需个体化剂量。NET患者接受¹⁷⁷Lu-DOTATATE时剂量多变，常导致肿瘤照射不足；更高吸收剂量（固定周期方案常难达到）与更好肿瘤控制相关。剂量测定方法选择重要：SPECT-CT显示剂量-反应关系，而平面/SPECT分析未显示。mCRPC患者中¹⁷⁷Lu-PSMA-617肿瘤吸收剂量与血清PSA降低相关。VISION试验亚组证实肾剂量在安全阈值内，预测与实测器官剂量一致，支持早期周期剂量估算。尽管有这些发现，当前临床仍主要采用固定方案。系列定量成像可实现个体化剂量但资源密集，单次治疗前或治疗中扫描是实用过渡策略。¹²⁴I-PET剂量研究表明48小时SUV与病灶吸收剂量相关，支持适应性给药。未来需多中心前瞻性研究推动个体化TRT计划更广泛应用。 联合疗法需为特定靶点、患者和癌症类型选择理想组合，以确保临床疗效、克服耐药、减少毒性并扩大适用。通过分子协同作用，联合策略可影响靶点表达、增强肿瘤细胞毒性、放射增敏和/或调节TME。机制驱动方法如上调靶点表达（如HDAC抑制剂促进NET模型SSTR2表达，提高⁶⁸Ga-DOTATATE摄取；ADT上调mCRPC的PSMA表达），ENZA-p试验证实enzalutamide联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617显著改善PFS和OS。PSMAddition等试验正进一步评估PSMA靶向TRT联合雄激素调节疗法的疗效。 TRT-化疗联合通过利用DNA损伤漏洞优化肿瘤控制。¹⁷⁷Lu-J591联合多西他赛安全性获I期试验证实；LuCAB试验正测试卡巴他赛联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617。mHSPC中，UpFrontPSMA II期试验显示补充¹⁷⁷Lu-PSMA-617至多西他赛改善PSA应答（联合组48周41%患者PSA检测不到，单药组16%）。靶向DNA修复通路（如PARP抑制剂阻断单链断裂修复，增强β粒子杀伤）可增敏TRT。LuPARP I期试验显示62% mCRPC患者接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合奥拉帕利后PSA降低≥50%。多项I期试验正测试奥拉帕利或他拉唑帕利联合¹⁷⁷Lu-DOTATATE用于NET。 TRT联合外照射放疗（EBRT）利用互补效应：EBRT提供高剂量局部辐射，TRT起全身作用。多项试验（如PSMA-DC III期、POPSTAR II和LUNAR II期）正测试立体定向消融体放疗联合¹⁷⁷Lu-PSMA用于寡转移前列腺癌。I期试验测试¹⁷⁷Lu-NeoB（靶向GRPR）联合放疗和替莫唑胺用于胶质母细胞瘤。 TRT联合靶向治疗（如TKI）正处于临床评估。I期试验测试舒尼替尼联合¹⁷⁷Lu-DOTATATE用于胰腺NET；STARLITE-1 I-II期试验测试¹⁷⁷Lu-girentuximab联合卡博替尼和纳武利尤单抗用于ccRCC；STARSTRUCK试验测试该TRT联合peposertib（破坏DNA修复）用于类似人群。 TRT诱导免疫调节（通过免疫原性细胞死亡、cGAS-STING通路激活、抗原提呈机器上调等机制）为联合ICI提供理论基础。I期试验显示¹⁷⁷Lu-PSMA-617 priming剂量后帕博利珠单抗维持治疗在mCRPC中显示一定疗效信号；EVOLUTION II期试验评估¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗，显示PSA PFS改善但免疫相关毒性发生率高。多项试验探索TRT联合纳武利尤单抗（如STARLITE中CAIX靶向TRT联合TKI和ICI用于ccRCC；VMT01 I-II期试验测试纳武利尤单抗联合MC1R靶向α粒子疗法用于黑色素瘤），结果可能扩大TRT-ICI联合的临床适用范围。 联合或交替使用放射性核素的策略也在探索中，尤其用于治疗具有异质性配体穿透或适应性耐药机制的肿瘤。AlphaBet I-II期试验测试¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T联合²²³Ra用于骨主导型mCRPC。另一新兴策略整合β和α粒子发射体（如¹⁷⁷Lu-PSMA-617后接²²⁵Ac-PSMA-617以利用互补辐射效应）。回顾性研究显示序贯治疗在mCRPC中有疗效信号但毒性可控（如口干症导致23%患者停药）。此外，临床研究测试¹³¹I-iobenguane联合⁹⁰Y-DOTATOC用于NET，显示肿瘤辐射剂量比单用⁹⁰Y-DOTATOC增加34-83%而肾和骨髓毒性可接受，表明TRT联合可行性。值得注意的是，⁹⁰Y-DOTATOC（肾和血液毒性）与¹³¹I-iobenguane（血液毒性）的剂量限制毒性不同，重叠毒性风险低，但个体化剂量测定和优化序贯对平衡疗效与安全仍至关重要。 6 结论 靶向放射性核素治疗（TRT）的历史演变（图4）及其与诊断技术的融合，已巩固了该疗法作为精准医学手段在肿瘤学中的显著优势。TRT的成功在于其靶点范围的不断扩大：既涵盖可惠及更广泛患者的泛癌标志物，也包含提供重要治疗选择的癌症特异性靶点。此外，部分TRT策略旨在利用肿瘤微环境（TME）。从放射性碘治疗甲状腺癌和放射免疫治疗淋巴瘤的早期成功案例¹,²，到目前经NETTER-1和VISION试验³,⁴推动的神经内分泌肿瘤与前列腺癌疗法获批，TRT持续重新定义着现代癌症诊疗模式（图4）。 高通量分子分析、人工智能驱动技术和药物重利用技术的进步，通过优化靶点筛选和治疗反应预测，正在加速TRT的发展。多功能化、预靶向和共价捕获技术的创新正在重塑放射性配体设计范式，在提升TRT精准度的同时有效应对肿瘤异质性和耐药性挑战。同样重要的是治疗前成像与实时监测的整合——通过耐药性监测可指导后续治疗策略调整，例如联合治疗方案或靶点切换。 为实现这一目标，精心设计的临床试验需关注动态变化的靶点表达、患者多样性及相关终点指标，从而全面评估TRT的有效性与安全性。基于恰当模型和治疗方案的可靠转化研究，将确保新兴TRT疗法能够解决临床实践中的未满足需求。展望未来，研究人员必须直面新兴靶点的生物学复杂性，以推动TRT在癌症治疗领域的全面整合。 图4 | 靶向放射性核素治疗（TRT）分子靶向技术发展历程。a部分呈现核医学史上TRT领域的关键里程碑与创新突破，重点展示肿瘤特异性靶点的重大发现。该时间轴勾勒出TRT技术在肿瘤学领域的历史演进轨迹与变革潜力，涵盖配体开发进程与主要TRT药物的临床进展。b部分热力图基于PubMed数据库截至2024年12月30日的年度文献发表数量，展示主要分子靶点的研究进程时序变化。 文献来源 Nat Rev Clin Oncol. 2025 Sep 9. doi: 10.1038/s41571-025-01069-z. 【核探未来】关注核分子成像探针开发与临床转化，本文仅为交流分享，详见文献原文，若有不当之处欢迎批评指正。 相关链接：全球首个共价靶向治疗性放射药物获批临床试验！重磅里程碑-博锐创合创新征程再提速！ 《中国核医学医师》微信公众号 主办单位 编审：李春林 关注人数：55000+人 总第3570期 2025年12月22日 关注中国核医学医师 依法行医、依法维权 欢迎转发、欢迎转载 欢迎关注 《中国医师协会核医学医师分会官方网》 http://www.caonmp.com/ 声明： 本文著作权属原创者所有，不代表本微信公众号立场。 如涉著作权事宜，请联系删除