Actinium (225Ac) vipivotidum tetraxetanum

点击上方蓝字 关注我们 编者按：2026年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2026）将于5月29日至6月2日在旧金山举行。作为全球肿瘤领域的顶尖学术盛会，本届会议汇聚了众多权威专家，分享了最新前沿进展。大会围绕前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌等泌尿肿瘤领域公布了43项口头报告（含5项LBA），展示了该领域的最新突破。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理（如有遗漏和错误，欢迎留言补充），以飨读者。 01 肾癌领域 摘要号：4500 英文标题：A phase 2 randomized trial of radium-223 dichloride and cabozantinib in patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC) with bone metastases (BM)：RADICAL (Alliance A031801). 中文标题：一项针对患有肾细胞癌骨转移患者的2期随机试验，研究了镭223和卡博替尼的疗效：RADICAL (Alliance A031801) 讲者：Rana R. McKay教授 单位：UC San Diego Moores Cancer Center 摘要号：4501 英文标题：A prospective, mult -center, phase lb/II trial of first-line cadonilimab plus axitinib in advanced non-clear cell renal cell carcinoma 中文标题：一项前瞻性、多中心、I/II期临床试验，分析了卡度尼利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期非透明细胞肾细胞癌的疗效 讲者：胡旭教授 单位：四川大学华西医院 摘要号：4502 英文标题：ctDNA analysis in participants with renal cell carcinoma treated with adjuvant pembrolizumab or placebo in the KEYNOTE-564 trial 中文标题：在KEYNOTE-564试验中，对接受帕博利珠单抗或安慰剂辅助治疗的肾细胞癌患者进行ctDNA分析 讲者：Toni K. Choueiri教授 单位：Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School 摘要号：LBA4511 英文标题：Durvalumab monotherapy versus active monitoring for resected primary renal cell carcinoma in RAMPART： An international, phase 3, randomized controlled trial. 中文标题：RAMPART研究：度伐利尤单抗单药治疗与主动监测治疗切除的原发性肾细胞癌：一项国际性3期随机对照试验 讲者：James M. Larkin教授 单位：The Royal Marsden NHS Foundation Trust 摘要号：4512 英文标题：Decision regret and toxicity perception following adjuvant pembrolizumab in renal cell carcinoma. 中文标题：肾细胞癌辅助治疗帕博利珠单抗后的决策后悔分析和毒性感知 讲者：Elizabeth Nally教授 单位：Barts Cancer Institute 摘要号：4519 英文标题：Microbial dysbiosis as predictor of beneftfrom CBM58s as an aduncto immune checkpoint blockade (CB)-based first line therapies in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) 中文标题：微生物菌群失调作为转移性肾细胞癌一线免疫检查点阻断辅助疗法疗效的预测指标 讲者：Rahul Winayak教授 单位：City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, Beth Israel Deaconess Medical Center 摘要号：4520 英文标题：Prospective clinical activity and preclinical basis of panitumumab-based EGFR blockade in SMARCB1-deficient renal medullary carcinoma (RMC)： A collaborative multi-institutional study. 中文标题：基于panitumumab的EGFR阻断治疗SMARCB1缺陷型肾髓质癌(RMC)的前瞻性临床活性和临床前基础：一项多机构合作研究 讲者：Pavlos Msaouel教授 单位：Department of Genitourinary Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center 摘要号：4521 英文标题：Final results of a phase 2 trial of cabozantinib plus nivolumab (CaboNivo) in patients with non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC). 中文标题：卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）患者的2期试验的最终结果 讲者：Darren R. Feldman教授 单位：Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical College 02 尿路上皮癌领域 摘要号：4503 英文标题：Intravesical recombinant BCG combined with chemo-immunotherapy (chemo-IO) as perioperative therapy for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC)： Primary analysis of SAKK 06/19. 中文标题：膀胱内BCG联合化疗免疫疗法作为肌层浸润性膀胱癌患者的围手术期治疗策略：SAKK 06/19的初步分析 讲者：Richard Cathomas教授 单位：Division of Oncology, Cantonal Hospital Graubunden 摘要号：4504 英文标题：Feasibility and safety results from RAD-IO： A multi-stage trial of durvalumab with chemoradiotherapy with 5-fluorouracil and mitomycin C in patients with muscle-invasive bladder cancer. 中文标题：RAD-IO的可行性和安全性结果：一项多阶段试验，评估度伐利尤单抗联合5-氟尿嘧啶和丝裂霉素C化疗放疗治疗肌层浸润性膀胱癌患者的疗效 讲者：Nicholas D. James教授 单位：The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust 摘要号：4506 英文标题：Perioperative SHR-A2102, a novel nectin-4–targeted antibody-drug conjugate, in combination with adebrelimab for patients (pts) with muscle-invasive bladder cancer： Results from a phase 2/3 study. 中文标题：围手术期SHR-A2102（一种新型的nectin-4靶向抗体偶联药物）与阿得贝利单抗联合用于治疗肌层浸润性膀胱癌患者：一项2/3期研究的结果 讲者：叶定伟教授 单位：复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：4507 英文标题：Enfortumab-vedotin plus pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy for previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(la/mUC)：3.5year follow-up and response analyses from the phase 3 EV-302 study 中文标题：维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗对比化疗在既往未接受治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的分析：EV-302 3期研究的3.5年随访和疗效分析 讲者：Thomas Powles教授 单位：Barts Cancer Centre, Queen Mary University of London 摘要号：4508 英文标题：Initial results from NEXUS-01,a phase 1 study of LY4052031, an antibody drug conjugate targeting Nectin-4,in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma 中文标题：NEXUS-01是一项针对晚期或转移性尿路上皮癌患者的1期研究，旨在评估LY4052031（一种靶向Nectin-4的抗体偶联药物）的疗效 讲者：Gopa lyer教授 单位：Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center 摘要号：4510 英文标题：Health-related quality of life (HRQoL) with neoadjuvant and adjuvant (neoadj-adj) enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) in participants (pts) with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin ineligible： Phase 3 KEYNOTE-905 study 中文标题：一项针对不适合接受顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者，评估新辅助和辅助维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗的健康相关生活质量：III期KEYNOTE-905研究 讲者：Peter H. O'Donnell教授 单位：University of Chicago, Chicago, L, Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center 摘要号：4513 英文标题：Health-related quality of life (HRQOL) with pembrolizumab or observation for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma after surgery： Results from the AMBASSADOR randomized trial (Alliance A031501). 中文标题：术后通过帕博利珠单抗或观察治疗高危肌层浸润性尿路上皮癌的健康相关生活质量：AMBASSADOR随机试验(Alliance A031501)的结果 讲者：Ronald C. Chen教授 单位：University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS, Department of Quantitative Health Sciences, Mayo Clinic Arizona 摘要号：4514 英文标题：MAIN-CAV： Phase Il randomized trial of maintenance cabozantinib and avelumab versus avelumab after first-line platinum-based chemotherapy (PBC) in patients (pts) with locally advanced/metastatic urothelial cancer (la/mUC Alliance A032901) 中文标题：MAIN-CAV：一项II期随机试验，比较卡博替尼和阿维鲁单抗维持治疗与一线铂类化疗后单独使用阿维鲁单抗治疗局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的疗效：Alliance A032901 讲者：Shilpa Gupta教授 单位：Department of Hematology and Oncology, Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute 摘要号：4516 英文标题：Interim analysis results from Duravelo-2： Zelenectide pevedotin (zele BT8009) + pembrolizumab in patients (pts) with previously untreated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (la/mUC) 中文标题：Duravelo-2中期分析结果：Zelenecide pevedotin (zele BT8009) +帕博利珠单抗治疗既往未接受治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者 讲者：Yohann Loriot教授 单位：University Paris Saclay, Gustave Roussy 摘要号：4517 英文标题：Initial results from EXCEED, a phase 1 study of LY4101174,an antibody drug conjugate targeting Nectin-4, in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma. 中文标题：EXCEED是一项针对晚期或转移性尿路上皮癌患者的1期研究，使用LY4101174（一种靶向Nectin-4的抗体偶联药物）的初步结果 讲者：Xin Gao教授 单位：Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School 摘要号：4518 英文标题：Buumtatug fvedoin (BFy,9MW2821) plus toripalimab in patients with localy advanced or metastatic urothelial carcinoma (a/mUC)： Folowup resuits from a phase 1b/2 study 中文标题：Buumtatug fvedoin (BFy,9MW2821)联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：一项1b/2期研究的随访结果 讲者：盛锡楠教授 单位：北京大学肿瘤医院 摘要号：4624 英文标题：Durvalumab(D) in combination with BCG induction and maintenance (1 + M) therapy for BCG-naive, high-riskDurvalumab non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC)： 5 year overall survival (OS) analysis and patent-reported outcomes (PROs) from POTOMAC. 中文标题：度伐利尤单抗联合BCG诱导和维持方案用于BCG初治、高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)：POTOMAC研究中5年总生存期分析和患者报告结局 讲者：Maria De Santis教授 单位：Department of Urology, Charite Universitaetsmedizin Berlin 03 前列腺癌领域 摘要号：108 英文标题：An Al-based pathology classifier to predict benefit from enzalutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) from ENZAMET (ANZUP 1304). 中文标题：来自 ENZAMET (ANZUP 1304) 的基于人工智能的病理分类器，用于预测转移性激素敏感性前列腺癌患者从恩扎卢胺治疗中获益的情况 讲者：Sebastian R. Medina教授 单位：Wallace H. Coulter Department of Biomedical Enaineering at Georaia Tech and Emory University Atlanta 摘要号：5000 英文标题：Clinico-transcriptomic risk stratification to guide abiraterone treatment intensification high-risk prostate cancer：A combined analysis of NRG/RTOG 9202, 9413, 9902, and 0521. 中文标题：临床转录组风险分层指导阿比特龙强化治疗高危前列腺癌：NRG/RTOG 9202、9413、9902和0521的联合分析 讲者：Krishnan R. Patel教授 单位：Radiation Oncoloqy Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health 摘要号：5001 英文标题：Assessment of the ability of Decipher Prostate Genomic Classifier (DGC) >0.85 to identify patients who benefit from adding docetaxel (DOC) to androgen deprivation therapy (ADT) plus enzalutamide (ENZ)： Level 1B evidence from the ENZAMET study 中文标题：评估Decipher前列腺基因组分类器 (DGC) >0.85识别从多西他赛联合雄激素剥夺疗法和恩扎卢胺中获益的患者的能力：来自ENZAMET研究的1B级证据 讲者：Christopher Sweeney教授 单位：South Australian Immunogenomics Cancer Institute, Adelaide University 摘要号：5002 英文标题：Spatial transcriptomics-guided computational pathology model to stratify docetaxel benefit in metastatic hormone-sensitive prostate cancer： CHAARTED trial (ECOG-ACRIN E3805). 中文标题：空间转录组学指导的计算病理学模型用于对转移性激素敏感性前列腺癌的多西他赛获益进行分层：CHAARTED试验（ECOG-ACRIN E3805） 讲者：Md Mamunur Rahaman,教授 单位：School of Computer Science and Engineering, University of New South Wales 摘要号：5004 英文标题：A phase 2 trial of androgen deprivation therapy interruption in patients responding exceptionally to androgen receptor pathway inhibitor in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (A-DREAM/ Alliance A032101). 中文标题：一项针对转移性激素敏感性前列腺癌患者，在对雄激素受体通路抑制剂反应异常的治疗中中断雄激素剥夺疗法的2期试验（A-DREAM/ Alliance A032101） 讲者：Atish D. Choudhury教授 单位：Dana-Farber Cancer Institute 摘要号：5005 英文标题：Cognitive effects of darolutamide vs enzalutamide. Results of ARACOG (ACT-47, a randomized clinical trial from the Alliance for Clinical Trials in Oncology. 中文标题：达罗他胺与恩扎卢胺的认知效应：ARACOG（ACT-47）的结果，一项肿瘤临床试验联盟的随机临床试验 讲者：Alicia K. Morgans教授 单位：Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School 摘要号：5006 英文标题：Final results from ZZFIRST： A randomized phase 2 trial of enzalutamide (EZ) and talazoparib (TALA) in metastatic hormone-naive prostate cancer (mHNPC). 中文标题：ZZFIRST的最终结果：一项针对转移性激素敏感前列腺癌的恩扎卢胺和他拉唑帕利的随机2期试验 讲者：Joaquin Mateo教授 单位：Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), Hospital Universitari Vall d'Hebron 摘要号：LBA5007 英文标题：TALAPRO-3：Talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA)compared with placebo (PBO) + ENZA for the treatment of patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) harboring homologous recombination repair (HRR) gene alterations. 中文标题：TALAPRO-3：他拉帕唑利+恩扎卢胺对比安慰剂+恩扎卢胺治疗携带同源重组修复基因改变的转移性去势敏感性前列腺癌患者的疗效 讲者：Neeraj Agarwal教授 单位：Huntsman Cancer Institute (NCI-CCC), University of Utah 摘要号：5008 英文标题：Fuzuloparib combined with abiraterone acetate and prednisone (AA-P) as first-line (1L)  treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)： Interim results from the FUZUPRO trial. 中文标题：氟唑帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松作为转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗：FUZUPRO试验的中期结果 讲者：叶定伟教授 单位：复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：LBA5009 英文标题：Safety and dosimetry of 177Lu-rosopatamab tetraxetanplus SoC in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer： Preliminary results from part 1 of phase 3 ProstACT Global study. 中文标题：177Lu-rosopatamab tetraxetan联合标准治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性和剂量学：ProstACT Global 3期研究第1部分的初步结果 讲者：Pedro C. Barata教授 单位：University Hospitals Seidman Cancer Center 摘要号：5010 英文标题：AcTION： Phase 1 study of [225Ac]Ac-PSMA-617 (225Ac-PSMA-617) in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with or without prior [177LulLu-PSMA (177Lu-PSMA) radioligand therapy (RLT). 中文标题：AcTION：225Ac-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者中的1期研究，无论其之前是否接受过[177Lu-PSMA]放射性配体治疗 讲者：Louise Emmett教授 单位：Kinghorn Cancer Centre, St Vincent's Hospital, Sydney 摘要号：5011 英文标题：CONVERGE -01 part 3： Ac-225 rosopatamab tetraxetan (CONV01-a) in Lu-PSMA-pretreated metastatic castrationresistant prostate cancer(mcRPC) 中文标题：CONVERGE-01 第 3 部分：Ac-225 rosopatamab tetraxetan (CONV01-a) 在Lu-PSMA经治的转移性去势抵抗性前列腺癌中的应用 讲者：Michael J. Morris教授 单位：Memorial Sloan Kettering Cancer Center 摘要号：LBA5012 英文标题：Early results of COMPPARE, a prospective comparison of outcomes with proton and photon radiation in prostate cancer. 中文标题：COMPPARE的早期结果：这是一项前瞻性研究，旨在比较质子和光子放射治疗前列腺癌的疗效 讲者：待定 单位：待定 摘要号：5013 英文标题：Genomic classifier-driven NCCN risk reclassification to track distinct transcriptomic signatures in early prostate cancer. 中文标题：基因组分类驱动的NCCN风险重新分类，用于追踪早期前列腺癌中不同的转录组特征 讲者：Daniel Keizman教授 单位：Tel Aviv Sourasky Medical Center 摘要号：5014 英文标题：A phase ,first in human (FIH) study evaluating the safety,Pharmacokinetics, and efficacy of ABBV-969 in patents with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) 中文标题：一项首次人体试验研究评估了ABBV-969在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性、药代动力学和疗效 讲者：Tanya B. Dorff教授 单位：City of Hope Comprehensive Cancer Center 摘要号：5015 英文标题：Phase 2 study of YL201,an ant- B7H3 antibody-drug conjugate (ADC), in heavily pretreated metastatic castrationresistant prostate cancer (mCRPC) 中文标题：YL201（一种抗B7H3抗体偶联药物）在接受过多线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中的II期研究 讲者：叶定伟教授 单位：复旦大学附属肿瘤医院 摘要号：5016 英文标题：Phase 2 muticenter trial of chemoimmunotherapy for patients with neuroendocrine or aggressive variant metastatic prostate cancer (CHAMP). 中文标题：针对神经内分泌或侵袭性变异转移性前列腺癌患者的化疗免疫疗法的2期多中心试验 (CHAMP) 讲者：Andrew J. Armstrong教授 单位：Division of Medical Oncology, Duke University Medical Center, Duke Cancer Institute, Duke University 摘要号：5017 英文标题：PROTRACT： A randomized phase IIl trial comparing ctDNA-guided biomarker  directed therapy vs patient/clinician's choice for metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after abiraterone plus prednisone (AAP). 中文标题：PROTRACT：一项随机III期试验比较了ctDNA指导的生物标志物定向治疗与患者/临床医生选择的治疗方案，用于治疗在阿比特龙加泼尼松治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌 讲者：Corinne Maurice-Dror教授 单位：BC Cancer - Vancouver Centre, Vancouver 摘要号：5018 英文标题：Circulating tumor DNA-based clinical-genetic (CG) prognostic model for radiographic progression-free survival (rPFS) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)： Analysis of Alliance A031201. 中文标题：基于循环肿瘤DNA的临床遗传预后模型用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的放射学无进展生存期（rPFS）：Alliance A031201的分析 讲者：Susan Halabi教授 单位：Department of Brostatistics and Bioinformaties, Duke Cancer Instute center for Prostate and Urologice Cancers, Duke Universty School of Medicne 摘要号：5019 英文标题：Canadian Cancer Trials Group (CCTG) study PR21 (PLUDO)： Results of crossover treatment from a randomized trial of 177Lu-PSMA-617 (LuP) vs docetaxel (DOC) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). 中文标题：加拿大癌症试验组 (CCTG) PR21 (PLUDO)研究：177Lu-PSMA-617对比多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机试验交叉治疗结果 讲者：Kim N. Chi教授 单位：University of British Columbia, BC Cancer, Vancouver Cancer Centre, Vancouver 摘要号：5020 英文标题：Subgroup analyses by disease volume and de novo/recurrent mHSPC in the PSMAddition study of [177Lu]lLu-PSMA-617. 中文标题：在177Lu-PSMA-617的PSMAddition研究中，按疾病体积和新发/复发性mHSPC进行亚组分析 讲者：Fred Saad教授 单位：Centre Hospitalier de I'Universite de Montreal, University of Montreal, Montreal 04 其他瘤种 摘要号：LBA5003 英文标题：First interim analysis of SWOG S1823： Operating characteristics of circulating microRNA 371a-3p (miR371) in predicting active germ cell malignancy (aGCM) in patients (pts) with early-stage testicular cancer. 中文标题：SWOG S1823的首次中期分析：循环microRNA 371a-3p (miR371)在预测早期睾丸癌患者的活性生殖细胞恶性肿瘤中的运行特征 讲者：Lucia Nappi教授 单位：BC Cancer Vancouver Centre and Vancouver Prostate Centre, Vancouver 摘要号：4515 英文标题：Phase lstudy of frontine gemctabine,5-fuorouracilleucovorih, and cisplatn (GemFLP) In advanced urachal and non urachalurinary tract adenocarcinoma. 中文标题：吉西他滨、5-氟尿嘧啶和顺铂（Gem FLP）治疗晚期脐尿管和非脐尿管泌尿道腺癌的I期研究 讲者：Emanuele Crupi教授 单位：Department of Genitourinary Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center （来源：ASCO官网） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

题目：Alpha and Beta Emitters in Translational Nuclear Medicine: Clinical Advances, Challenges, and Future Direction 作者：Hanieh Karimi1,Thomas H. Shaffer3, Erik Stauff1,2, et al.  出处：Int. J. Mol. Sci. 2026, 27, 2290. https://doi.org/10.3390/ijms27052290 摘要 放射性药物治疗（RPT）已成为肿瘤学领域的变革性治疗手段，尤其适用于转移性或无法手术切除的肿瘤患者。该疗法利用分子靶向载体结合细胞毒性放射性核素，可将电离辐射精准递送至肿瘤部位，同时最大程度降低脱靶效应。α 与 β 粒子发射型放射性核素是这一治疗策略的核心。本文综述了所有临床相关 α、β 发射体的全面信息，并整合 2017—2025 年最新研究进展，提供全面且前沿的视角。α、β 发射体在核医学、能源及环境监测领域均具备广阔前景。在医学领域，这类发射体处于靶向放疗前沿，为癌症治疗带来新希望。以Actinium-225、Radium-223为代表的α 发射体凭借高线性能量传递（LET）特性备受关注，可高效杀伤癌细胞，同时减少对周围健康组织的损伤。以Lutetium-177、Iodine-131为代表的β 发射体已广泛用于甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、前列腺癌的治疗，其组织穿透距离长于 α 粒子，更适用于体积较大或弥散性肿瘤。α、β 发射体在靶向放疗中潜力巨大，但当前研究仍受限于耐药机制认知不足、长期安全性与有效性数据匮乏、个性化治疗体系不完善等问题。随着生产技术与安全方案的进步，这类发射体将在医疗与科研创新中发挥更重要的作用。 1 引言 放射性药物治疗依托放射性核素标记化合物的细胞毒性，已成为癌症治疗中愈发关键的手段，尤其适用于播散性或无法手术切除的肿瘤患者。α与β粒子发射型放射性核素是该策略的核心，二者具备独特的物理特性、生物学效应与治疗优势。与传统化疗、外照射放疗不同，靶向放射性核素治疗（TRT）利用抗体、多肽、小分子等分子靶向载体，特异性结合肿瘤相关抗原或受体，精准递送放射性治疗载荷。α、β 发射体的物理与生物学差异形成互补的治疗谱，可根据肿瘤大小、负荷、放射敏感性定制治疗方案。 Radium-223、Actinium-225、Astatine-211等 α 发射体可释放高线性能量传递辐射（LET：50–230 keV/µm），作用范围极短（28–100 µm），电离密度高，可引发 DNA 双链断裂，细胞毒性强且附带损伤极小。α 治疗的临床价值通过关键性 Ⅲ 期 ALSYMPCA 试验得以确立，该试验评估Radium-223二氯化物用于伴症状性骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这项随机、双盲、安慰剂对照研究证实，Radium-223显著延长总生存期（OS）（14.9 vs 11.3 个月；风险比 HR 0.70），延缓首次症状性骨骼事件发生时间，且安全性良好。重要的是，ALSYMPCA 是首个证实骨靶向放射性药物可带来总生存期获益的试验，推动其获批并纳入国际治疗指南。该研究标志着治疗范式转变，验证了靶向 α 治疗可作为延长生存期的系统性治疗，而非仅用于姑息治疗。 在此基础上，靶向α 治疗依托Actinium-225标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体进一步发展。尽管相关研究以 Ⅰ/Ⅱ 期与回顾性研究为主，[225Ac]Ac-PSMA-617在 β 发射型 PSMA 治疗进展患者中仍展现出显著的生化与影像学缓解率。这一成果建立在 Ⅲ 期 VISION 试验奠定的治疗格局之上，该试验确立 [177Lu] Lu-PSMA-617为 PSMA 阳性 mCRPC 的标准治疗方案。VISION 试验中，标准治疗联合[177Lu] Lu-PSMA-617 显著延长影像学无进展生存期（8.7 vs 3.4 个月）与总生存期（15.3 vs 11.3 个月；HR 0.62），推动其获批并广泛应用于临床。VISION 试验的成功不仅验证了 PSMA 作为治疗靶点的价值，更为后续 α 发射型 PSMA 靶向治疗的研发铺平道路。此外，Astatine-211标记药物因强效抗肿瘤活性与良好药代动力学，已开展胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病的临床研究。 Iodine-131、Yttrium-90、Lutetium-177等 β 发射型放射性核素已在临床应用数十年。β 粒子作用路径较长（2 mm 至 12 mm）、线性能量传递适中（约 0.2 keV/µm），可通过交叉火效应治疗体积较大的肿瘤。β 发射体治疗的里程碑事件为 Ⅲ 期 NETTER-1 试验，该试验评估 [177Lu] Lu-DOTATATE 用于晚期中肠神经内分泌肿瘤患者。随机试验结果显示，疾病进展或死亡风险降低 79%，客观缓解率显著提升，毒性可控。NETTER-1 试验确立肽受体放射性核素治疗（PRRT）为生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤的新标准治疗方案，推动其全球获批。该试验提供高级别证据，证实分子靶向放射性配体治疗可实现实体瘤持久疾病控制，且安全性可接受。 ALSYMPCA、NETTER-1、VISION 试验共同构成放射性药物治疗的变革性里程碑。这些关键随机 Ⅲ 期试验提供明确的生存期数据，推动获批，将放射性配体治疗牢固纳入当代肿瘤治疗体系。尽管早期与探索性研究持续优化给药方案、探索联合方案、拓展适应症，但这些里程碑试验为当前放射诊疗一体化领域奠定循证基础。 尽管取得诸多进展，仍存在多项挑战，包括α 发射体（如Actinium-225）供应受限、毒性管理（如唾液腺 PSMA 表达引发的口干症）、个体化剂量测定需求等。当前临床试验愈发聚焦优化治疗指数，探索新型联合方案（如与免疫治疗、PARP 抑制剂联用），拓展实体瘤与血液系统恶性肿瘤适应症。SPLASH、ECLIPSE、ACCURET 等在研试验进一步验证这类药物在更广泛患者群体中的临床价值。 本文全面综述所有临床相关α、β 发射体，整合 2017—2025 年最新进展，提供前沿视角。与既往仅聚焦有限放射性核素或短时间范围的报道不同，本文对比两类粒子， highlight 新兴临床数据，探讨放射性药物治疗与精准肿瘤学的未来发展方向。 1.1 物理与生物学特性 α 发射体释放带正电的重粒子（氦核），线性能量传递高（约 50–230 keV/µm），形成致密电离轨迹，引发难以修复的 DNA 双链断裂。其在组织中的作用路径极短（28–100 µm），可减少对周围健康细胞的损伤，适用于微小残留病灶、微转移灶与单个癌细胞的治疗。α 发射体相对生物学效应（RBE）高、作用范围短，旁观者效应极小，但因无交叉火效应，需高度特异性靶向。 β 发射体则为轻质带负电电子，线性能量传递低（约 0.2 keV/µm）、组织穿透距离长（2–12 mm）。这一特性使其可通过交叉火效应治疗体积较大或异质性肿瘤，弥补靶点表达不均的缺陷。但 β 发射体仅引发 DNA 单链断裂，单次衰变的细胞杀伤效率较低。临床应用中，α 发射体更适用于小体积病灶的精准治疗，β 发射体仍是大肿瘤负荷治疗的主流选择。理解这些特性对选择合适的治疗用放射性核素至关重要。 表 1 放射性药物中 α 与 β 发射体对比 特性 α发射体（α） β发射体（β） 参考文献 常见放射性核素 223Ra、211At、212Bi、225Ac、213Bi、212Pb、149Tb、227Th 90Y、131I、177Lu、67Cu - 物理半衰期 223Ra：11.4 d；211At：7 h；212Bi：60.6 min；225Ac：10 d；213Bi：45.6 min；212Pb：10 h；149Tb：4 h；227Th：18 d 90Y：64 h；131I：8 d；177Lu：6 d；67Cu：61 h - 辐射类型 氦核（2 质子 + 2 中子） 电子或正电子 [17] 质量 重（约 4 amu） 轻（约 0.0005 amu） [17] 电荷 +2 -1 或 + 1 - 线性能量传递（LET） 高（约 50–230 keV/µm） 低（约 0.2 keV/µm） [3] 相对生物学效应（RBE） 约 5（比 β 高 5–10 倍） 约 1 [1,3,17] 组织穿透距离 极短（50–100 µm） 长（2–12 mm） [3,18] 作用机制 致密电离→DNA 双链断裂，细胞毒性极强 稀疏电离→自由基介导 DNA 单链断裂 [3,19] 肿瘤靶向要求 细胞毒性高，需高度特异性靶向 能量分布更广，靶向要求相对宽松 [20,21] 旁观者效应 极小 显著（交叉火效应） [22,23] 适用靶点 微转移灶、单个癌细胞 大体积肿瘤、异质性细胞群 [20,24] 优势 细胞毒性强；对微转移灶有效；脱靶损伤极小 临床应用成熟；生产更简便；适用于大体积肿瘤 [20,25,26] 局限 生产复杂；供应受限；辐射分解与保质期短 单次衰变细胞杀伤效率低；附带损伤风险较高 [16,27] 监管与安全 监管与安全考量 监管路径成熟 [28–30] 临床应用 223Ra 用于骨转移；225Ac-PSMA 用于前列腺癌 131I 用于甲状腺癌；177Lu-DOTATATE 用于神经内分泌肿瘤；90Y-ibritumomab 用于淋巴瘤 [31–41] 临床挑战 剂量测定；脱靶毒性；短半衰期同位素物流 剂量测定；个性化治疗需求；微转移灶疗效有限 [18,21,26,42–45] 辐射防护 纸张、手套即可防护 需塑料、玻璃防护 [46] 注：LET = 线性能量传递，RBE = 相对生物学效应，Ref = 参考文献 1.2 放射性药物研发 本节按粒子发射类型（α、β）总结放射性药物，探讨各类放射性同位素在临床与临床前研究中的应用，重点介绍其特性、作用机制与诊疗应用。α 发射体因高能、短程特性，主要用于靶向癌症治疗；β 发射体则广泛应用于显像与治疗。 1.3 α 发射体 1.3.1 Radium-223 Abramenkovs 等开展体外研究，探究获批用于伴骨受累 mCRPC 的 α 发射型放射性药物Radium-223二氯化物的细胞毒性。采用 PC3、DU145、22Rv1 前列腺癌细胞系的二维与三维培养模型，研究显示Radium-223对骨基质关键成分羟基磷灰石（HAp）亲和力极高，解离常数为 19.2×10⁻¹⁸ M。癌细胞摄取极少，提示细胞毒性主要通过近距离 α 照射实现，而非内吞作用。Radium-223暴露可引发 α 粒子特征性线性轨迹式密集 DNA 双链断裂，触发 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）苏氨酸 2609 位点磷酸化，证实 DNA 修复通路激活。 Radium-223处理显著降低细胞活性与集落形成能力，在预载Radium-223的羟基磷灰石上培养的细胞存活率较悬浮培养等效浓度组降低超 100 倍。处理组细胞凋亡率大幅上升，超 55%，且在雄激素受体剪接变体 7（ARv7）阳性与阴性细胞系中均观察到该效应，提示作用不依赖雄激素受体信号。三维球体模型中，Radium-223使球体体积缩小 50%，并诱导深度 DNA 损伤渗透。总体而言，该研究凸显Radium-223通过密集、难以修复的 DNA 损伤发挥强效抗肿瘤活性，且与骨样表面牢固持久结合，强化其靶向骨转移灶的治疗价值。 Bannik 等采用新型基于 Transwell 的体外系统，全面评估Radium-223对癌细胞的放射生物学效应，实现 α 粒子空间可控暴露。研究涉及多个人类癌细胞系，包括 NCI-H460、NCI-H1299（人非小细胞肺癌）、22Rv1（人前列腺癌）、OVCAR-3（人卵巢癌）、HCT116（人结直肠癌）、A549（肺癌）。Radium-223暴露时长 2–8 h，活性浓度 1.3–2.6 kBq/cm²，基于蒙特卡洛模拟计算，平均吸收剂量从 2 h 时的 4.1±0.2 Gy 升至 8 h 时的 16.4±0.9 Gy。 通过肿瘤蛋白 p53 结合蛋白 1（53BP1）染色检测的 DNA 损伤随剂量与时间显著增加，对照组每个细胞核焦点数＜4，高剂量组超 20 个。Radium-223诱导强烈的剂量依赖性 G2/M 期细胞周期阻滞，HCT116 细胞敏感性最高，低剂量 8 h 阻滞率达 68%，提示 DNA 损伤检查点激活。延长或高剂量Radium-223暴露导致细胞存活率显著下降，最敏感细胞系（HCT116、22Rv1）8 h 后存活率降至 11%，耐药细胞系（H1299、A549）存活率为 21%–30%。彗星试验证实广泛、难以修复的 DNA 片段化，最高剂量组尾部强度增至近 3 倍。这些结果表明Radium-223释放强效、时间与剂量依赖性 α 辐射，引发复杂 DNA 双链断裂、细胞周期阻滞与克隆性死亡，支持其作为骨转移性癌症靶向 α 治疗的高细胞毒性药物应用。 Shimada 等评估Radium-223二氯化物联合炔雌醇（EE）（EstRadium 方案）治疗骨转移性 mCRPC 患者的疗效。研究纳入 31 例接受至少 3 剂Radium-223的患者，分为两组：18 例接受Radium-223联合 EE（EstRadium 组），13 例接受Radium-223单药（非 EstRadium 组）。主要终点为前列腺特异性抗原（PSA）水平降低，PSA 是常用的前列腺癌活性生物标志物。值得注意的是，EstRadium 组 67%（12/18）患者治疗期间 PSA 下降，非 EstRadium 组仅 23%（3/13），差异具有统计学意义（p=0.029）。 额外分析显示，EstRadium 组基线中位 PSA 为 41.8 ng/mL（范围 0.41–202），非 EstRadium 组为 15.5 ng/mL（范围 0.04–437），提示两组基线疾病负荷相当。两组在年龄、骨转移范围、既往治疗等基线特征相似，保障对比可靠性。重要的是，联合组未观察到骨髓抑制、胃肠道毒性等不良事件显著增加，提示添加 EE 不影响Radium-223的安全性。该研究未显示两组生存期存在显著差异。研究结论为，EE 可增强Radium-223对 mCRPC 患者的抗肿瘤疗效，尤其提升生化缓解，支持开展更大规模前瞻性试验进一步探索该联合方案。 Ueno 等开展单臂 Ⅱ 期临床试验，评估Radium-223联合标准激素治疗激素受体阳性（HR+）、骨为主型转移性乳腺癌的疗效与安全性。共纳入 36 例患者，均伴骨转移且无内脏为主型疾病证据。中位年龄 58 岁（范围 31–79），69% 为绝经后患者。Radium-223静脉给药，剂量 55 kBq/kg，每 4 周 1 次，最多 6 个周期，同时持续内分泌治疗。 主要终点为 9 个月疾病控制率，49%（18/36）患者达到该终点，中位无进展生存期（PFS）7.4 个月（95% 置信区间 [CI]）。值得注意的是，骨特异性 PFS 更长，中位 16.0 个月（95% CI），提示Radium-223对骨病灶的靶向疗效。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），6 个月时 21%（7/36）患者完全缓解，32%（11/36）部分缓解，总缓解率 54%。安全性方面，联合方案耐受性良好，无 4–5 级不良事件报告。所有级别毒性仅包括中性粒细胞减少（25%）、贫血（17%）、血小板减少（11%），无治疗相关死亡。这些结果证实Radium-223联合激素治疗用于 HR + 骨为主型转移性乳腺癌安全可行，且展现出良好的临床活性。 Raval 等开展真实世界研究，分析 2017 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日美国 1376 例接受Radium-223治疗的 mCRPC 男性患者的治疗模式与总生存期（rwOS）。患者中位年龄 68 岁，多数（89%）仅伴骨转移。治疗线序方面，17% 为一线治疗，35% 二线，25% 三线。联合或序贯治疗（主要与恩扎卢胺联用）占 36%，46% 患者完成 5 个及以上Radium-223治疗周期。 全队列中位 rwOS 为 22.9 个月。完成 5 个及以上周期患者的中位 rwOS 显著提升，达 30.3 个月，1–4 个周期患者为 15.3 个月。同样，联合或序贯治疗患者中位 rwOS（26.6 个月）高于Radium-223单药组（20.5 个月），前者死亡风险降低 22%。多变量 Cox 回归分析显示，完成 5 个及以上Radium-223周期患者死亡风险降低 55%（HR=0.45），联合治疗患者降低 22%（HR=0.78）。这些结果凸显完成Radium-223全疗程及采用联合策略对提升 mCRPC 患者生存获益的临床价值。 Ito 等评估Radium-223治疗 mCRPC 的合理临床应用，分析日本两家中心 2016—2020 年 67 例伴症状性骨转移患者。从 mCRPC 诊断算起，中位总生存期 3.82 年。评估基线临床因素以筛选Radium-223治疗后生存预测因子。单变量分析显示，碱性磷酸酶（ALP）升高、骨扫描指数（BSI）≥2、PSA 倍增时间（PSA-DT）＜3 个月与较差预后相关。重要的是，多变量分析证实，仅Radium-223治疗起始时 ALP 升高是死亡率增加的独立预测因子。有趣的是，未完成全治疗周期停药对总生存期无显著影响，提示基线疾病特征可能比治疗完成情况更关键。 进一步亚组分析显示，疾病负荷较低患者（BSI＜2、PSA-DT≥3 个月、ALP 正常）接受Radium-223治疗后生存期显著更优。这些结果强调选择基线特征良好患者以最大化Radium-223治疗获益的重要性，支持Radium-223应在治疗早期、高肿瘤负荷或生化进展（尤其 ALP 升高）前使用的观点。综上，该证据助力优化 mCRPC 治疗序贯，凸显在合适疾病阶段尽早使用Radium-223的生存优势。 Wang 等开展 RAVENSⅡ 期随机试验，探究Radium-223联合立体定向消融放疗（SABR）是否改善 1–5 处骨病灶的寡转移去势敏感性前列腺癌患者预后。2019—2023 年共纳入 64 例患者，随机分为两组：单纯 SABR 组（33 例）、SABR 联合Radium-223组（31 例，55 kBq/kg，每 4 周 1 次，共 6 个周期）。主要复合终点为生化失败、疾病进展、死亡或需雄激素剥夺治疗（ADT），单纯 SABR 组中位 11.8 个月，联合组 10.5 个月，差异无统计学意义（校正后 HR 1.42；95% CI；p=0.24）。同样，无转移生存期（校正后 HR 1.09；95% CI；p=0.84）与无 ADT 生存期（校正后 HR 1.53；95% CI；p=0.30）组间无显著差异。 安全性方面，Radium-223耐受性良好，但联合组 3 级不良事件发生率 17%，单纯 SABR 组 6%，主要为淋巴细胞减少与肌肉骨骼疼痛，无 4–5 级毒性。重要的是，探索性生物标志物分析显示，DNA 损伤修复基因（如 BRCA1/2、ATM、TP53、RB1）致病性突变患者 PFS 显著更差（HR 5.95；95% CI：1.83–19.3；p=0.003）。相反，基线 T 细胞受体库更广泛与更好的 PFS 相关（校正后 HR 0.45；p=0.04），提示潜在免疫相关预后价值。总体而言，尽管Radium-223未改善该场景下临床预后，但试验鉴定出可能从未来个体化治疗策略获益的分子亚组。 Wenzel 等评估既往Radium-223治疗对后续 [177Lu] Lu-PSMA放射性配体治疗 mCRPC 疗效的影响。研究基于法兰克福转移性前列腺癌数据库，分析 329 例 1–7 线治疗接受[177Lu]Lu-PSMA的 mCRPC 患者。其中 19%（64 例）既往接受Radium-223预处理，81%（265 例）为Radium-223初治。Radium-223与[177Lu] Lu-PSMA 治疗中位间隔 15 个月。 两组基线特征（mCRPC 诊断中位年龄 71 岁、PSA 中位值 16 ng/mL、ECOG 体能状态评分 0 分 53%、1 分 40%、2 分 6.8%）相似。但Radium-223预处理组 mCRPC 既往系统性治疗中位线数更高（4 vs 3；p＜0.01）。治疗结局方面，预处理组中位 PFS 16.0 个月，初治组 11.9 个月（HR：0.73；CI：0.52–1.02；p=0.063）；总生存期分别为 17.9 个月、14.8 个月（HR：0.99；95% CI：0.71–1.37；p＞0.9）。校正年龄、Gleason 评分、ECOG 评分、疾病体积等因素的多变量分析证实，两组 PFS 与总生存期无显著差异。这些结果提示，既往Radium-223治疗不影响 [177Lu] Lu-PSMA疗效，支持既往接受Radium-223的患者可行[177Lu] Lu-PSMA 治疗。 表 2 涉及 Radium-223 的放疗研究总结 研究类型 模型/研究人群 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 PC3、DU145、22Rv1 前列腺癌细胞系 Radium-223 二氯化物 对羟基磷灰石亲和力极高（Kd=19.2×10⁻¹⁸ M）；细胞摄取极少；预载羟基磷灰石组存活率降低超 100 倍；凋亡率＞55%；球体体积缩小 50% [48] 临床前研究 多个人类癌细胞系（肺、前列腺、卵巢、结直肠） Radium-223 二氯化物 强烈的剂量与时间依赖性 DNA 损伤（53BP1 焦点数＞20 / 细胞核）；G2/M 期阻滞（HCT116 细胞达 68%）；敏感细胞系克隆存活率降至 11% [49] 临床研究 31 例骨转移性 mCRPC 患者 Radium-223 二氯化物 + 炔雌醇（EE） vs Radium-223 二氯化物单药 联合组 PSA 下降率 67%，单药组 23%，p=0.029；无血液学或胃肠道毒性增加；无生存期差异 [50] 临床研究 36 例 HR + 骨为主型转移性乳腺癌患者 Radium-223 二氯化物 9 个月疾病控制率 49%；中位 PFS 7.4 个月；骨特异性 PFS 16.0 个月；总缓解率 54%；无 4–5 级毒性 [51] 临床研究 1376 例美国 mCRPC 男性患者 Radium-223 二氯化物单药 vs 联合 / 序贯治疗 中位 OS 22.9 个月；≥5 周期组 30.3 个月，1–4 周期组 15.3 个月；联合组 26.6 个月，单药组 20.5 个月 [52] 临床研究 67 例 mCRPC 伴骨转移患者 Radium-223 二氯化物 基线 ALP 升高是 OS 差的唯一独立预测因子；BSI≥2、PSA-DT＜3 个月预后差；早期使用获益更佳 [53] 临床研究 64 例骨寡转移去势敏感性前列腺癌患者 SABR±Radium-223 二氯化物 复合 PFS、无转移生存期、无 ADT 生存期无改善；联合组 3 级不良事件 17%；DDR 突变与更差 PFS 相关 [54] 临床研究 329 例接受 [177Lu] Lu-PSMA 的 mCRPC 患者 既往 Radium-223 二氯化物 vs Radium-223 二氯化物初治 PFS（16.0 vs 11.9 个月）与 OS（17.9 vs 14.8 个月）相当；既往 Radium-223 无负面影响 [55] 1.3.2 Actinium-225 Sgouros 等模拟加速器生产的Actinium-225中Actinium-227污染对血液系统恶性肿瘤 α 发射体治疗靶器官剂量学的影响。模型假设静脉注射Actinium-225/227标记抗 CD33 抗体，注射时Actinium-227活性占比 0.7%，其子核Thorium-22770% 结合于抗体。关键结果显示，Actinium-227及其子核在最高暴露器官（红骨髓、脾脏、骨内膜表面、肝脏、肺、肾脏）的吸收剂量最大值＜0.02 mGy/MBq，其他组织＜0.007 mGy/MBq。 重要的是，Actinium-227在这 6 个高风险器官的累积剂量贡献不足Actinium-225及其子核总吸收剂量的 0.04%。所有检测组织中，Thorium-227是Actinium-227衰变产物中的主要剂量贡献者。结论为，在指定假设下，加速器衍生Actinium-225中的Actinium-227污染对正常器官的额外辐射剂量临床意义极小，证实其可用于血液系统 α 放射性药物治疗。 Rodak 等研发并临床前表征 [225Ac] Ac-DOTA-2Rs15d，这是基于单域抗体（sdAb）的 HER2 靶向 α 放射治疗药物。质谱证实每个单域抗体高效结合 1–2 个 DOTA 螯合剂，Actinium-225放射性标记率＞90%，纯度＞98%。化合物对 HER2 亲和力强（Kd=3.50±0.17 nM），受体特异性内吞，剂量依赖性细胞毒性强效（EC₅₀=3.9±1.1 kBq/mL），DNA 双链断裂显著增加。SKOV-3 异种移植模型中，[225Ac]Ac-DOTA-2Rs15d肿瘤摄取快速且选择性高，注射后 3 h 达峰值 9.64±1.69% 注射活性 / 克组织（IA/g），滞留稳定，肝脏与骨骼蓄积极少，肾脏摄取随时间下降，提示肿瘤特异性高、脱靶暴露有限。 治疗研究显示，SKOV-3 荷瘤小鼠生存期显著获益，单次 85 kBq 剂量使中位生存期延至 101 天，三次给药延至 143 天，对照组 56 天。联合曲妥珠单抗生存期最长（161 天），但与三次给药组无显著差异。放射自显影证实肿瘤内分布均匀，肾脏分析显示剂量依赖性肾小管损伤，提示需谨慎剂量测定以平衡强效抗肿瘤疗效与肾脏安全性。这些结果支持 [225Ac] Ac-DOTA-2Rs15d 作为极具潜力的 HER2 靶向 α 治疗药物。 Bidkar 等研发靶向 CD46 的 α 粒子治疗药物，采用人源化抗体 YS5 标记Actinium-225。22Rv1 异种移植小鼠体内分布研究显示，[225Ac]Ac-DOTA-YS5肿瘤摄取高且持久，24 h 时 11.6±1.4% ID/g，408 h 时升至 31.8±5.9% ID/g，肿瘤 / 血液、肿瘤 / 肌肉比值良好。体外研究显示，[225Ac]Ac-DOTA-YS5特异性结合（IC₅₀=3.0±0.9 Bq/mL），对前列腺癌细胞系（22Rv1、DU145）细胞毒性强效。放射自显影显像与 γ-H2AX 染色证实有效肿瘤递送与 DNA 损伤诱导（4.46–4.90 焦点 / 细胞，对照组 1.37，p=0.02）。 PSMA 阳性（22Rv1）、PSMA 阴性（DU145）异种移植模型及患者来源异种移植（PDX）模型（LTL-484、LTL-545）治疗研究显示，肿瘤抑制显著，生存期获益。22Rv1 小鼠中，9.3、18.5 kBq 剂量 [225Ac] Ac-DOTA-YS5分别使生存期延至 103、131 天，生理盐水对照组 37 天。三剂量方案（3×4.6 kBq）提升疗效且降低毒性。LTL-545 PDX 模型中，4.6–9.3 kBq 剂量实现肿瘤完全消退，生存期延至 198 天。但高剂量（18.5–37.0 kBq）观察到肾毒性，主要因Bismuth-213再分布。总体而言，[225Ac] Ac-DOTA-YS5 在 PSMA 阳性与阴性前列腺癌模型中均展现强效选择性抗肿瘤活性，支持临床转化。 Salvanou 等用螯合剂 TADOTAGA 功能化金纳米颗粒（AuNPs），标记Actinium-225，评估其用于局部 α 治疗的潜力。超小纳米颗粒（核 2–3 nm，流体动力学直径 5–9 nm）合成产率高（86%±1.8%），纯度＞93%，胶体稳定性优异，10 天内Actinium-225滞留率约 80%。U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞体外研究显示，强效剂量与时间依赖性细胞毒性，2 kBq/mL 处理 48 h 细胞活力降低达 87%，非放射性金纳米颗粒毒性极低。 体内分布显示，静脉注射后肿瘤摄取有限，但瘤内注射后滞留高且持久（2 h 时 60.7% IA/g，288 h 时 5.2% IA/g），脱靶蓄积极少。治疗研究证实，三次瘤内注射（总剂量 15 kBq / 小鼠）显著抑制肿瘤生长，诱导广泛局部坏死，同时保护周围健康组织。这些结果凸显 [225Ac] Ac-Au-TADOTAGA 作为极具潜力的可注射纳米近距离治疗平台的价值，可将高剂量 α 辐射直接递送至肿瘤，全身毒性极小。 Taddio 等在免疫功能健全的软组织肉瘤小鼠模型中评估 α 发射型放射性配体 [225Ac] Ac-FAPI-46单药及联合 PD-1 免疫检查点抑制剂（ICB）的治疗潜力。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是肿瘤相关成纤维细胞与部分肉瘤细胞的诊疗靶点。[225Ac]Ac-FAPI-46合成放化纯度＞97%，摩尔活性约 45–55 MBq/µmol。亲代 FSA 模型中，三个周期 60 kBq [225Ac]Ac-FAPI-46耐受性良好，但对肿瘤生长影响极小。该模型中联合抗 PD-1 ICB 后，55%（6/11）小鼠肿瘤生长延迟，18%（2/11）部分消退。这些结果提示单药疗效有限，可能因 FAPI-46 固有药代动力学特征快速、肿瘤滞留低。此外，通过构建过表达 FAP 的 FSA 肿瘤（FSA-F）提升肿瘤 FAP 表达，可增强放射性配体摄取，改善 SUVmax 等摄取指标（约 3.2–3.44，亲代肿瘤约 1.6），与治疗效果提升相关；但 FSA-F 模型中，[225Ac] Ac-FAPI-46 与 PD-1 ICB 单药均有效，联合使用未显著优于 PD-1 抑制剂单药。 为模拟免疫冷、ICB 耐药的肿瘤微环境，研究者通过共接种 FSA-F 细胞与免疫抑制剂阿巴西普构建模型，有效消除 PD-1 ICB 应答。该场景下，三次注射 60 kBq [225Ac]Ac-FAPI-46单药或 PD-1 ICB 单药均未显著改善生存期（中位生存期约 28 天，对照组），但联合治疗恢复 ICB 敏感性，实现显著肿瘤消退，56%（5/9）小鼠无瘤生存至少 60 天。这种协同效应提示，FAP 靶向 α 发射型 RLT 可调控肿瘤免疫微环境，克服检查点抑制剂耐药。综上，结果强调 [225Ac] Ac-FAPI-46 疗效与肿瘤 FAP 表达水平、免疫环境相关，支持基于生物标志物的患者筛选与合理联合策略以最大化 FAP 靶向放射性配体治疗获益。 Khreish 等评估低剂量 α 发射体 [225Ac] Ac-PSMA-617联合全剂量 β 发射体[177Lu]Lu-PSMA-617串联放射性配体治疗，用于 20 例经重度预处理、[177Lu] Lu-PSMA-617 单药进展的晚期 mCRPC 男性患者。患者中位接受 5.3 MBq [225Ac]Ac-PSMA-617与 6.9 GBq [177Lu]Lu-PSMA-617。治疗后 6–8 周，50% 患者 PSA 下降≥50%，40% 疾病稳定，10% 疾病进展。最佳生化缓解为 65% 患者 PSA 下降≥50%，90% 患者 PSA 有一定下降。中位 PFS 19 周，中位 OS 48 周。 串联治疗总体耐受性良好。口干症是最常见副作用（1–2 级 65%，无≥3 级患者），血液学毒性（3/4 级）见于 25% 患者，多为既往重度治疗患者。重要的是，无≥2 级肾毒性发生。该方案在保留治疗获益的同时，降低高剂量Actinium-225单药相关严重口干症风险。亚组分析显示，[177Lu]Lu-PSMA-617原发耐药与获得性耐药患者结局无显著差异。这些结果支持进一步探索Actinium-225/Lutetium-177-PSMA 串联治疗耐药 mCRPC。 Besiroglu 等评估Actinium-225标记前列腺特异性膜抗原（[225Ac]Ac-PSMA）靶向 α 治疗 mCRPC 的安全性与疗效。纳入 10 项研究、超 300 例患者的荟萃分析显示，约 63% 患者治疗后 PSA 下降≥50%，部分队列完全 PSA 缓解率高达 28%。中位 PFS 6.8–15.15 个月，中位 OS 9.52–15.91 个月。值得注意的是，既往接受化疗、Lutetium-177 PSMA 治疗等多线治疗进展的患者，仍从 [225Ac] Ac-PSMA 治疗中获得显著生化缓解与临床获益。研究还显示，重复治疗周期（通常 2–4 个周期，间隔 6–8 周）与更好的肿瘤控制、更长生存期相关。 安全性方面，治疗毒性可控。最常见不良事件为口干症，发生率 62%–72%，但多为轻中度。3 级及以上血液学毒性（贫血、血小板减少、白细胞减少）发生率＜10%，多数短暂可逆。严重肾毒性或肝毒性罕见（＜5%）。这些结果表明，[225Ac]Ac-PSMA对经重度预处理的 mCRPC 患者是强效治疗选择，安全性可接受。但分析强调，需开展更大规模随机对照试验，优化给药方案，减少口干症等副作用，确立与其他放射性核素治疗相比的长期疗效。 Yadav 等评估 [225Ac] Ac-DOTATATE靶向 α 治疗 10 例转移性或无法手术切除、既往治疗进展的副神经节瘤患者的疗效与安全性。患者接受[225Ac] Ac-DOTATATE，给药活性约 100 kBq/kg/ 周期，间隔 8–12 周，中位 3 个周期（范围 2–5）。疗效评估显示，4/10 例（40%）部分缓解（PR），5/10 例（50%）疾病稳定（SD），疾病控制率 90%。仅 1 例（10%）随访期间疾病进展。生化方面，多数可评估患者血浆或尿儿茶酚胺标志物显著下降。临床方面，约 60%–70% 患者疼痛、儿茶酚胺过量相关症状等肿瘤相关症状改善。中位随访约 18 个月，中位 PFS 未达到，部分患者维持持久缓解。 安全性方面，治疗总体耐受性良好。少数周期出现 1–2 级血液学毒性（贫血、血小板减少、白细胞减少），1–2 例患者出现 3 级血液学毒性，无 4 级事件报告。重要的是，无显著长期肾毒性记录，采用标准氨基酸肾保护方案后，多数患者肾功能稳定。与 PSMA 靶向 α 治疗相比，口干症轻微且少见。尽管样本量小、无对照组，该研究在经重度预处理人群中实现极高疾病控制率，安全性可控，支持 [225Ac] Ac-DOTATATE 作为转移性副神经节瘤极具潜力的治疗选择，为开展更大规模前瞻性试验提供有力依据。 Tagawa 等报告首个 Ⅰ 期剂量递增试验，评估 PSMA 靶向 α 发射型放射免疫治疗 [225Ac] Ac-J591用于标准治疗难治或不适合标准治疗的进展性 mCRPC 男性患者。32 例患者分 7 个预设剂量组，接受单次静脉注射[225Ac] Ac-J591，剂量范围 13.3–93.3 kBq/kg。初期采用加速递增设计，低剂量组（1–4 组）每组 1 例患者，高剂量组转为 3+3 设计；前 8 周监测剂量限制性毒性（DLT）。递增阶段仅 22 例患者中 1 例（4.5%）在 80 kBq/kg 剂量组（6 组）出现 DLT，最高剂量（93.3 kBq/kg）无 DLT。因此未达到最大耐受剂量（MTD），推荐 Ⅱ 期剂量（RP2D）定为 93.3 kBq/kg。不良事件以血液学为主，非血液学毒性多为低级别，该重度预处理队列安全性可控。治疗患者基线中位 PSA 149 ng/mL；多数（78%）接受≥2 种雄激素受体通路抑制剂，63% 既往化疗，近半数（47%）既往 [177Lu] Lu-PSMA 治疗。 尽管单剂量设计、未行 PSMA PET 筛选，仍观察到显著疗效信号：46.9% 患者任意时间 PSA 下降≥50%，34.4% 确认 PSA 缓解，59.1%（22 例中 13 例）达到方案定义的循环肿瘤细胞（CTC）缓解。这些生化缓解伴随 CTC 计数下降（转为良好或无法检测状态），提示各剂量组均有抗肿瘤活性。重要的是，Actinium-225的高能 α 发射实现高线性能量传递，细胞毒性强效，组织作用范围短，可提升肿瘤杀伤同时减少脱靶效应。与历史Lutetium-177-J591 数据相比，严重血小板减少（4 级，RP2D 组约 9.4%）发生率较低，凸显 α 治疗良好的血液学毒性谱。这些结果支持进一步研究Actinium-225-J591，包括分次与多剂量方案，以全面表征其治疗指数与晚期 mCRPC 临床获益。 表 3 涉及 Actinium-225 的放疗研究总结 研究类型 模型/研究人群 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 模拟人体器官（血液系统恶性肿瘤场景） 加速器生产 Actinium-225，含 0.7% Actinium-227 污染；抗 CD33 抗体 Actinium-227 及其子核对最高剂量器官贡献＜0.02 mGy/MBq；累积剂量＜Actinium-225 总剂量 0.04%；Thorium-227 为主要污染贡献者 [56] 临床前研究 HER2 阳性细胞系与 SKOV-3 异种移植小鼠 [225Ac] Ac-DOTA-2Rs15d（HER2 靶向单域抗体） HER2 亲和力高（Kd 约 3.5 nM）；细胞毒性强（EC₅₀约 3.9 kBq/mL）；肿瘤摄取约 9.6% IA/g；中位生存期延至 101–143 天；肾脏为剂量测定关键器官 [57] 临床前研究 前列腺癌异种移植模型（22Rv1、DU145）与 PDX 模型 [225Ac] Ac-DOTA-YS5（CD46 靶向抗体） 肿瘤摄取持久（最高 31.8% ID/g）；DNA 损伤强烈（γ-H2AX）；异种移植模型生存期延至 131 天，PDX 模型 198 天；高剂量肾毒性 [58] 临床前研究 U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞；小鼠肿瘤模型 [225Ac] Ac-Au-TADOTAGA（金纳米颗粒纳米近距离治疗） 放射性标记稳定性高（滞留约 80%）；体外细胞毒性强（细胞杀伤达 87%）；瘤内注射药物滞留高（60.7% IA/g），局部坏死显著 [59] 临床前研究 软组织肉瘤小鼠模型 [225Ac] Ac-FAPI-46（成纤维细胞活化蛋白靶向 Actinium-225 放射性配体） 显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期；肿瘤摄取良好，治疗效果佳，支持 FAPI 靶向 α 治疗临床转化 [60] 临床研究 20 例重度预处理 mCRPC 男性患者 串联治疗：低剂量 [225Ac] Ac-PSMA-617 + 全剂量 [177Lu] Lu-PSMA-617 65% 患者 PSA 下降≥50%；中位 PFS 19 周，OS 48 周；仅轻度口干；无≥2 级肾毒性 [61] 临床研究 超 300 例 mCRPC 患者（10 项研究） [225Ac] Ac-PSMA 靶向 α 治疗 约 63% 患者 PSA 下降≥50%；中位 OS 9.5–15.9 个月；口干常见但多轻度；≥3 级血液学毒性＜10% [62] 临床研究 转移性副神经节瘤患者（生长抑素受体阳性疾病） [225Ac] Ac-DOTATATE（Actinium-225 标记 DOTATATE 靶向 α 治疗） 重度预处理转移性副神经节瘤患者疗效良好，客观缓解，疾病控制持久；安全性可接受，血液学与肾脏毒性可控 [63] 临床研究 mCRPC 患者 [225Ac] Ac-J591（PSMA 靶向单克隆抗体标记 Actinium-225） 剂量依赖性抗肿瘤活性，PSA 显著下降，影像学缓解；血液学毒性常见但可控，支持进一步临床研发 [64] 1.3.3 Bismuth-213 Havlena 等评估Bismuth-213标记抗 CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗严重联合免疫缺陷小鼠模型中微转移性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗潜力。体外研究显示，Bismuth-213- 利妥昔单抗产生强效抗原特异性细胞毒性，740 kBq/mL 浓度下实现细胞完全死亡，未标记或非特异性对照几乎无效果。非放射性利妥昔单抗抗原阻断显著降低细胞毒性，证实靶点特异性，尽管同位素半衰期短（46 分钟）。体内研究显示，肿瘤接种 4 天后单次 3700 kBq 剂量 [213Bi] Bi-rituximab治愈 75% 小鼠，疗效优于[90Y] Y-rituximab，与 [131I] I-tositumomab相当。两次较低剂量（各 2775 kBq）潜在治愈率 67%，但肿瘤负荷升高后疗效下降。组织病理学证实治疗动物残留病灶极少。这些结果表明[213Bi]Bi-rituximab可实现早期播散性 NHL 高治愈率，支持 α 发射型放射免疫治疗（RIT）作为微小残留病灶的极具潜力策略，凸显Actinium-225 等更长半衰期同位素的临床转化价值。 Gustafsson 等评估Bismuth-213标记单克隆抗体 MX35（[213Bi]Bi-MX35）治疗小鼠模型中微观卵巢癌的疗效与剂量反应关系。MX35 靶向钠依赖性磷酸盐转运蛋白 NaPi2b，该蛋白在＞90% 上皮性卵巢癌中高表达。60 只雌性裸鼠腹腔注射约 1×10⁷个 OVCAR-3 人卵巢癌细胞，模拟微观腹腔（IP）病变。肿瘤接种 2 周后，40 只小鼠接受单次腹腔注射 [213Bi] Bi-MX35，活性水平 9 MBq/mL（1 组，20 只）、3 MBq/mL（2 组，20 只）。另设未治疗对照组，注射 30 µg 未标记 MX35（20 只）。 治疗后 8 周，处死所有小鼠评估宏观肿瘤负荷。对照组无瘤率 0.15，3.0 MBq 组 0.55，9.0 MBq 组 0.78。观察到明确剂量反应：更高给药活性显著提升治疗效果（p＜0.05）。所有组治疗均耐受性良好，无显著体重下降或可观察毒性。体内分布数据与既往研究显示，Bismuth-213α 发射的短程高能特性可有效局部杀伤肿瘤细胞，对周围健康组织附带损伤极小。该研究支持腹腔 α-RIT Bismuth-213-MX35 作为微观卵巢癌有效治疗的潜力。重要的是，结果提示更高活性水平可大幅提升肿瘤根除率，为未来临床转化剂量优化提供关键数据。 Deshayes 等设计并表征 16F12，一种靶向 MISRII 的鼠单克隆抗体，该靶点在约 70% 上皮性卵巢癌中表达，分别用Zirconium-89（PET 显像）、Lutetium-177（β 发射体）、Bismuth-213（α 发射体）标记用于治疗。腹腔异种移植模型中，10 MBq [177Lu]Lu-16F12腹腔放射免疫治疗（IP-RIT）比 12.9 MBq [213Bi]Bi-16F12更有效延缓肿瘤生长，但短时相腹腔放射免疫治疗（BIP-RIT）逆转这一趋势：37 MBq [213Bi]Bi-16F12在第 30 天使平均肿瘤质量降至 0.012 g，肿瘤 / 血液剂量比从 1.4 提升至 6，提示肿瘤选择性增强。 安全性方面，α 治疗更具优势，[213Bi]Bi-16F12血液学毒性远低于 [177Lu] Lu-16F12（血液剂量约 1.6 Gy vs 13.5 Gy）。显像证实 SPECT（Lutetium-177）与 PET（Zirconium-89）均实现抗体靶向摄取。这些结果支持 16F12 诊疗一体化策略，PET 显像指导 α-RIT，BIP-RIT 实现强效肿瘤控制与全身毒性最小化，对细胞减灭术后辅助治疗极具前景。 Ladjohounlou 等探究胆固醇代谢调控药物如何影响卵巢癌模型中 α 粒子（Lead-212/Bismuth-212、Bismuth-213）与 Auger 电子（Iodine-125）RIT 的靶向与非靶向细胞应答。体外结果显示，α-RIT 直接杀伤 67%–94% 癌细胞，Auger-RIT 仅直接杀伤 8%–15%；但非靶向（旁观者）效应显著，α-RIT 为 7%–36%，Auger-RIT 为 27%–29%。机制研究显示，这些效应部分通过脂筏依赖性应激激酶 p38 与 JNK 激活、活性氧驱动的 NF-κB 激活介导。 细胞共处理酸性鞘磷脂酶抑制剂丙咪嗪、脂筏干扰剂（甲基β 环糊精、菲律宾菌素）等胆固醇调控药物后，非靶向细胞毒性显著降低，体外克隆存活率提升。此外，普伐他汀（他汀类药物）也降低 Auger-RIT 疗效。体内研究显示，RIT 联合胆固醇靶向药物处理的异种移植小鼠，肿瘤体积更大，正常组织 DNA 损伤少于 RIT 单药组，强调非靶向膜信号传导对 RIT 充分发挥治疗效果至关重要。研究揭示，直接与间接（旁观者）机制均对 α 与 Auger-RIT 疗效起重要作用，脂筏与胆固醇代谢介导 p38/JNK 与活性氧信号放大治疗效果。因此，临床将 RIT 与其他药物联合时，需谨慎考虑胆固醇代谢对 p38/JNK 驱动应答的调控，以优化治疗效果。 Jiao 等在 DBA/2 小鼠同系 Cloudman S91 黑色素瘤模型中，评估靶向黑色素的 α 粒子 RIT 联合抗程序性死亡受体 1（PD-1）免疫治疗对比单药治疗的效果。雄性与雌性 DBA/2 小鼠皮下接种 3–6×10⁶个肿瘤细胞，肿瘤长至约 150 mm³ 时开始治疗。分组接受磷酸盐缓冲生理盐水（PBS）、80 µg 未标记靶向黑色素的 h8C3 抗体（冷药）、三剂量抗 PD-1 单克隆抗体（第 8、11、14 天，各 250 µg）、单剂量 14.8 MBq Bismuth-213标记 h8C3（第 8 天），或不同序贯联合方案（先抗 PD-1 后 RIT、先 RIT 后抗 PD-1）。单药治疗仅轻微减缓肿瘤生长，而最佳方案（抗 PD-1 夹在两次 14.8 MBq RIT 剂量之间，第 8、15 天）显著延缓进展：肿瘤达 1500 mm³ 的时间从单药约 26–31 天延至约 43.5 天。 生存期与毒性方面，两次 RIT 剂量联合抗 PD-1 双治疗组小鼠生存期最长，全身毒性极小；RIT 后体重短暂下降，但第 22 天完全恢复并持续增长。免疫表型分析证实，联合治疗组肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞浸润增加，提示 RIT 可启动免疫。该研究证实，α 粒子 RIT 联合抗 PD-1 治疗产生协同抗肿瘤效应，肿瘤生长延缓 1.5 倍，生存期延长，CD8+ T 细胞肿瘤浸润增加，免疫健全模型无额外毒性。这些极具前景的结果支持进一步探索 RIT 联合免疫治疗用于黑色素瘤及其他免疫原性癌症。 Krolicki 等评估 [213Bi] Bi-DOTA-substance P（SP）靶向 α 治疗 9 例复发继发性胶质母细胞瘤患者。患者接受 1–6 次腔内或瘤内注射（中位总活性 5.8 GBq），间隔 2 个月，用[68Ga] Ga-DOTA-SP 行 PET/CT 监测。治疗耐受性良好，仅轻度短暂副作用，全身暴露极少（血液活性＜8%，尿排泄＜5%），证实肿瘤定位强。 中位 PFS 5.8 个月，治疗起始中位 OS 16.4 个月，2 例患者既往接受手术、放疗、化疗后仍生存超 39、51 个月。磁共振成像显示肿瘤体积中度缩小，但无统计学意义。与同类患者典型生存期＜10 个月相比，这些结果凸显 [213Bi] Bi-DOTA-SP作为安全、局部给药 α 治疗的良好疗效，支持进一步开展试验并研发可规模化生产的Actinium-225/Bismuth-213。 表 4 涉及 Bismuth-213 的放疗研究总结 研究类型 模型/研究人群 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 播散性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 SCID 小鼠模型 [213Bi] Bi-rituximab（抗 CD20） 体外 740 kBq/mL 完全杀伤细胞；单次 3700 kBq 剂量治愈 75% 小鼠；疗效与 [131I] I-tositumomab 相当，优于 [90Y] Y-rituximab [65] 临床前研究 微观腹腔卵巢癌小鼠模型（OVCAR-3） [213Bi] Bi-MX35（NaPi2b 靶向） 无瘤率：对照组 0.15，3 MBq 组 0.55，9 MBq 组 0.78；明确剂量反应；无显著毒性 [66] 临床前研究 腹腔卵巢癌异种移植模型 16F12-MISRII 单克隆抗体标记 89Zr（PET）、177Lu、213Bi 短时相 IP-RIT 37 MBq [213Bi] Bi-16F12 实现强效肿瘤缩小；血液学剂量低于 β 治疗；肿瘤 / 血液剂量比提升至 6 [67] 临床前研究 卵巢癌模型 α-RIT（212Pb/212Bi、213Bi）与 Auger-RIT（125I）± 胆固醇调控药物 α-RIT 杀伤 67%–94% 靶向细胞；脂筏、p38/JNK、活性氧介导强旁观者效应；他汀与脂筏干扰剂降低疗效 [68] 临床前研究 同系黑色素瘤（Cloudman S91，DBA/2 小鼠） [213Bi] Bi-h8C3（黑色素靶向）± 抗 PD-1 联合治疗延缓肿瘤生长（约 1.5 倍），延长生存期，增加 CD8+ T 细胞浸润；附加毒性极小 [69] 临床研究 9 例复发继发性胶质母细胞瘤患者 [213Bi] Bi-DOTA-substance P（局部腔内 / 瘤内） 耐受性良好；全身暴露极少；中位 PFS 5.8 个月，OS 16.4 个月；2 例长期生存（＞39、＞51 个月） [70] 1.3.4 Bismuth-212 Kauffman 等评估Bismuth-212标记大颗粒白蛋白（[212Bi]Bi-MAA）在原位小鼠乳腺肿瘤模型中的治疗效果，依托 α 粒子治疗实现局部辐射递送。α 发射体Bismuth-212从Lead-212发生器洗脱，结合于 MAA，放射性标记效率约 50%（如 17.9±0.1 MBq Bismuth-212获得 8.9±0.04 MBq [212Bi]Bi-MAA）。体外克隆与存活试验显示，低至 92.5 kBq 剂量即可显著降低 4T1 与 EO771 小鼠乳腺癌细胞系的集落形成与细胞存活率。蛋白质印迹分析进一步显示，[212Bi]Bi-MAA处理细胞 γH2AX（DNA 损伤反应标志物）与裂解半胱天冬酶 - 3 表达增加，提示 DNA 损伤与凋亡。高剂量下未激活检查点标志物（Chk1、Chk2、Wee1），提示细胞死亡未诱导细胞周期阻滞，利于避免放疗抵抗。 体内瘤内注射研究显示，[212Bi]Bi-MAA在肿瘤内滞留率高：注射后 2、4 小时，87%–93% 注射剂量滞留于局部，全身暴露最小。单次注射 925–3700 kBq [212Bi]Bi-MAA后，4T1 与 EO771 模型肿瘤生长均显著抑制。例如，EO771 肿瘤 1850–3700 kBq、4T1 肿瘤 34–68 MBq 剂量，8 天内肿瘤体积较对照组显著缩小。切伦科夫与生物发光显像证实放射性示踪剂与肿瘤细胞共定位，支持有效递送。该临床前研究证实 [212Bi] Bi-MAA 作为极具潜力、可快速转化的实体瘤 α 粒子放射性治疗药物，可在人体中采用现有 FDA 批准组分行动脉内递送。 Wang 等报道基于超小谷胱甘肽包覆碲化银纳米颗粒（GSH-Ag₂TeNPs）的新型体内 α 粒子发生器系统，标记Lead-212（²¹²Pb），旨在通过提升子核滞留改善靶向放射性核素治疗。纳米颗粒核直径 2.1±0.3 nm，流体动力学直径 2.5±0.1 nm，利于肾脏清除。Lead-212放射性标记效率 75%，放射化学稳定性极高：乙二胺四乙酸孵育后 4 小时 103±5%、24 小时 96±6%，提示Lead-212及其子核Bismuth-212滞留优异，克服传统 DOTA 基螯合剂因内转换效应丢失高达 37%Bismuth-212的主要局限。 为评估生物学功能，纳米颗粒同时标记Indium-111用于体外研究。U87 胶质母细胞瘤细胞摄取研究显示，约 25% 内化的 [111In] In-DTPA-Ag₂TeNPs蓄积于细胞核。共聚焦显微镜证实核定位。克隆存活试验中，2、3 MBq [111In]In-DTPA-Ag₂TeNPs诱导显著肿瘤细胞杀伤（p＜0.001、p＜0.0001），而[111In]In-DTPA单药仅降低 15%。这些结果归因于Indium-111位于细胞核时释放 Auger 电子，支持Lead-212 负载类似结构的治疗潜力。 综上，该研究确立 GSH-Ag₂TeNPs 作为Lead-212/Bismuth-212体内发生器的极具潜力载体，放射性核素滞留优异、核递送与细胞毒性强。小尺寸利于肾脏清除与细胞内渗透，成为结合 PET/SPECT 显像（²⁰³Pb/¹¹¹In）与 α 治疗（²¹²Pb）的诊疗一体化药物理想研发平台。未来将功能化肿瘤靶向配体，用于特定癌症治疗。 表 5 涉及 Bismuth-212 的放疗研究总结 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 小鼠乳腺癌模型（4T1、EO771；原位） [212Bi]Bi-MAA 放射性标记效率约 50%；≥92.5 kBq 强效克隆杀伤；瘤内滞留 2–4 小时 87%–93%；单次 925–3700 kBq 显著抑制肿瘤生长 [71] 临床前研究 体外 U87 胶质母细胞瘤细胞 [212Pb] Pb-GSH-Ag₂TeNPs 及子核 212Bi 放射性标记效率高（75%）；子核滞留优异（24 小时＞96%）；约 25% 核定位；Auger 电子替代物（[111In]）强效克隆杀伤 [72] 1.3.5 Astatine-211 Huang 等研发新型Astatine-211标记金纳米颗粒（AuNPs）靶向 α 粒子治疗（TAT）系统，用于胰腺癌模型静脉给药。合成四种金纳米颗粒，甲氧基聚乙二醇（mPEG）修饰的 5 nm 金纳米颗粒特性最佳。该 5 nm [211At]At-AuNPs-mPEG放射性标记产率高（5 分钟内＞90%），稳定性好，通过增强渗透滞留（EPR）效应被动蓄积于肿瘤。体内分布数据显示，5 nm [211At]At-AuNPs-mPEG3 小时肿瘤组织摄取 2.25±0.67 % ID/g，24 小时 1.80±0.20 % ID/g，显著高于 30 nm 颗粒。重要的是，5 nm 颗粒从非靶器官清除更快，降低脱靶毒性。 PANC-1 荷瘤小鼠治疗研究显示，单次静脉注射 1 MBq 5 nm [211At]At-AuNPs-mPEG，30 天内显著抑制肿瘤生长，对照组无此效果。肿瘤重量显著降低（p＜0.01），无严重毒性；体重短暂下降，两周内恢复。尽管肽修饰金纳米颗粒（如 H16 或 H16/RGD）体外细胞摄取更高，诱导更多 DNA 双链断裂（γH2AX 表达），但体内肝脏蓄积升高，不适用于全身递送。相反，mPEG 修饰金纳米颗粒体内分布与安全性平衡良好。该研究证实全身递送 5 nm Astatine-211标记金纳米颗粒有效抑制肿瘤，为转移性癌症靶向 α 治疗提供极具潜力的平台。纳米颗粒小尺寸、Astatine-211高效标记、肿瘤选择性好、全身毒性低，利于未来临床研发。进一步优化靶向配体与表面修饰可提升递送与治疗指数。 Kato 等评估瘤内给药Astatine-211标记金纳米颗粒（AuNP-S-mPEG）α 纳米系统，颗粒尺寸多样（5、13、30、120 nm）。研究采用皮下 C6 胶质瘤（大鼠）与 PANC-1 胰腺癌（小鼠）肿瘤模型。单次瘤内注射（大鼠约 1.4 MBq，小鼠约 1.2 MBq）后，闪烁扫描与放射自显影证实Astatine-211在肿瘤内高度滞留长达 42 小时（约 6 个半衰期），无全身渗漏。5 nm 组肿瘤生长抑制显著更强，肿瘤重量较生理盐水对照组显著降低（p＜0.001）。治疗效果尺寸依赖，小尺寸纳米颗粒肿瘤内扩散与细胞毒性更佳。 体外细胞毒性试验显示，仅 120 nm [211At]At-AuNP-S-mPEG在 1 MBq/mL 浓度下诱导显著细胞死亡，可能因沉降提升摄取。但体内 5–30 nm 小颗粒肿瘤摄取与治疗效果更佳。放射自显影分析证实，30 nm 颗粒在肿瘤组织内分布更均匀，120 nm 颗粒局部聚集，辐射暴露不均。所有组动物均无显著体重下降或脱靶毒性，证实方案安全。重要的是，未标记 AuNP-S-mPEG 体外体内均无细胞毒性。该研究凸显非靶向 [211At] At-AuNP-S-mPEG 作为实体瘤有效局部 α 放射治疗的潜力。纳米颗粒局限于肿瘤部位，强效细胞毒性不损伤健康组织。结果支持进一步研发 5–30 nm 尺寸优化纳米种子，采用临床兼容组分聚乙二醇（PEG）与金用于门诊近距离治疗。Astatine-211标记简便、滞留特性良好，提示多种肿瘤临床转化潜力。 Bäck 等在两种前列腺癌模型中评估Astatine-211标记抗 PSCA A11 微型抗体全身靶向 α 治疗：雄性裸鼠接种 PC3 细胞，2 组细胞数为 1 组 5 倍。治疗分两次静脉给药，间隔 14 天，大肿瘤剂量 1.5、1.9 MBq，微肿瘤 0.8 或 1.5 MBq。大肿瘤荷瘤小鼠中，治疗组第 5 周平均肿瘤体积较对照组降低约 42%。血液学监测显示，0.8、1.5 MBq 组第 6 天白细胞短暂下降，第 13 天恢复；更高 2.4 MBq 剂量出现明显毒性，第 7 天需安乐死。 微肿瘤模型（约 100–200 µm 病灶）中，两项实验评估疗效。实验 1 治疗组无瘤率 95%，对照组 66%（p＜0.05）。实验 2 治疗组无瘤率 32%，对照组 20%，但治疗组平均微肿瘤体积 0.010±0.003 mm³，对照组 3.79±1.24 mm³，体积缩小 99.7%（p＜0.001）。值得注意的是，长期随访至 252 天，0.8、1.5 MBq 组血常规恢复正常，无放射毒性，尽管 30–90 天出现体重轻微下降。这些结果证实Astatine-211-A11 微型抗体治疗强效、剂量依赖性抗肿瘤活性，安全性持久，支持进一步研发 PSCA 靶向 α-RIT 用于早期转移性前列腺癌。 Echigo 等研发并评估新型白蛋白结合精氨酰 - 甘氨酰 - 天冬氨酸肽，标记Astatine-211，命名 [211At] 5用于靶向 α 粒子治疗（TAT）。引入 4-(4 - 砹苯基) 丁酸（APBA）结构 —— 已知白蛋白结合化合物 4-(对碘苯基) 丁酸类似物 —— 延长血液循环，提升肿瘤摄取与滞留。U87 MG 荷瘤小鼠体内分布研究显示，[211At]5肿瘤蓄积显著更高（1 小时 10.42±0.40 % ID/g），高于非白蛋白结合对应物[211At] 2（2.73±0.73 % ID/g）与 [67Ga] 3（24 小时 1.84±0.09 % ID/g）。[125I]4与 [211At] 5 均显示血液循环延长、肿瘤定位提升，优于非白蛋白结合示踪剂，证实 APBA 作为白蛋白结合结构的功能。 荷瘤小鼠治疗研究显示，[211At]5剂量依赖性显著抑制肿瘤生长。925 kBq [211At]5处理小鼠肿瘤抑制效果优于 370 kBq 或溶媒对照组（p＜0.01）。即使毒性评估最高剂量 1.30 MBq，也无明显血液毒性或体重下降，提示副作用极小。此外，[211At]5体外体内稳定性高，PBS 中 24 小时放化纯度＞97%、放化产率 69%，体内脱砹化极少。这些结果支持研发白蛋白结合 α 放射性药物，充分发挥Astatine-211在靶向 α 治疗中的全部治疗潜力。 表 6 砹 - 211 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 PANC-1 胰腺癌异种移植瘤 [211At]At-AuNPs-mPEG 标记率高（>90%）；给药后 3 h 肿瘤摄取 2.25 ± 0.67 % ID/g；从非靶器官快速清除；单次 1 MBq 剂量显著抑制肿瘤生长，毒性极小 [73] 临床前 C6 神经胶质瘤（大鼠）、PANC-1 胰腺肿瘤（小鼠） [211At]At-AuNP-S-mPEG 肿瘤滞留优异（>42 h）；疗效具有粒径依赖性；5–30 nm 纳米粒展现更优肿瘤扩散与生长抑制效果；无全身毒性 [74] 临床前 PC3 前列腺癌大体肿瘤与微肿瘤小鼠模型 [211At] At-A11 minibody（抗 PSCA） 大体肿瘤体积缩小约 42%；微肿瘤 TFF 最高达 95%；≤1.5 MBq 剂量下出现一过性血液毒性；长期随访安全性持久 [75] 临床前 U-87 MG 神经胶质瘤异种移植瘤 [211At] 5（APBA 修饰 RGD 肽） 延长血液循环并提升肿瘤摄取（给药后 1 h 为 10.4 % ID/g）；剂量依赖性肿瘤抑制；血液毒性极小；体内稳定性高 [76] 1.3.6 铅 - 212 Stallons 等 [77] 研究了 [212Pb] Pb-DOTAMTATE—— 一种靶向生长抑素受体的肽类药物，用 α 发射体212Pb标记，在生长抑素受体 2（SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤模型中展现出优异的肿瘤递送效率与治疗潜力。 荷瘤小鼠体内分布研究显示，给药后 24 h 内肿瘤摄取持续 > 20 % ID/g。重要的是，联合给予肾脏保护氨基酸（L - 赖氨酸 / L - 精氨酸）可有效降低肾脏辐射暴露；标记过程中加入抗坏血酸可减少肽段氧化，提升肿瘤结合能力。 安全性评估显示药物耐受性极佳：单次 740 kBq 剂量可使小鼠存活率达 100%，仅出现轻微、可逆的体重与白细胞变化。分次给药总剂量达 1665 kBq（3 个周期，每周期 555 kBq）仍无毒性；无观察到不良反应水平（NOAEL）为 370 kBq，最高非严重毒性剂量为 740 kBq。 疗效研究同样前景良好：单次 370 kBq 注射可使中位生存期延长 2.4 倍；每两周一次、共 3 个周期的 370 kBq 给药方案可使约 50% 小鼠达到肿瘤完全缓解。联合低剂量 5 - 氟尿嘧啶可进一步提升疗效：3 个周期后，79% 小鼠在第 31 周仍保持无肿瘤状态。 总体而言，[212Pb]Pb-DOTAMTATE具备高肿瘤靶向性（>20 % ID/g）、良好安全窗（分次给药≤1665 kBq）与强效抗肿瘤活性，联合化疗增敏剂可实现最高约 80% 小鼠的肿瘤完全治愈。这些结果支持将其推进至 SSTR 阳性神经内分泌肿瘤的临床试验。 Kasten 等 [78] 评估了人源单克隆抗体 225.28，该抗体可结合硫酸软骨素蛋白多糖 4（CSPG4）， 一种在约 73% 原发性三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达的蛋白多糖。该抗体用212Pb标记，用于小鼠模型的 α 粒子放射性免疫治疗。 体外实验显示，抗体对贴壁 TNBC 细胞系（SUM159、2LMP）与肿瘤干细胞（CIC）乳腺球均具有高亲和力结合（解离常数 Kd≈0.5 nM），SUM159 细胞的结合位点数量约为 2LMP 细胞的 10 倍。克隆形成存活实验表明，[212Pb]Pb-225.28对 SUM159 细胞与 CIC 的杀伤效果是非靶向同型对照抗体 [212Pb] Pb-F3-C25 的 6–7 倍（p<0.05）。 在 SUM159 与 2LMP 异种移植瘤小鼠体内，[212Pb]Pb-225.28的肿瘤摄取显著高于 125I 或 99mTc 标记的对照单克隆抗体（p<0.05）。 在荷 SUM159 肿瘤小鼠中，单次静脉注射 0.30 MBq [212Pb]Pb-225.28对肿瘤生长的抑制效果显著优于 0.33 MBq [212Pb]Pb-F3-C25（p<0.01）。治疗效果呈剂量依赖性，0.30 MBq 剂量下肿瘤控制率更高。 这些结果证实，以 [212Pb] Pb-225.28 靶向 CSPG4 表位，可在 CSPG4 阳性 TNBC 模型中产生强效抗肿瘤响应，支持将其进一步开发为 CSPG4 阳性 TNBC 的放射性免疫治疗候选药物。 Kasten 等 [79] 证实，α 发射体放射性免疫偶联物 [212Pb] Pb-376.96（靶向肿瘤相关抗原 B7-H3）在胰腺导管腺癌（PDAC）临床前模型中具有疗效。该抗体对分化型 PDAC3 细胞（Kd≈9.0 nM）与肿瘤球来源的 CIC（Kd≈21.7 nM）均具有高亲和力结合，且结合位点密度可观。 体外实验中，[212Pb]Pb-376.96对两类细胞群体克隆形成存活的抑制效果是同型对照 [212Pb] Pb-F3-C25 的 3–6 倍。这种疗效提升部分归因于 CIC 肿瘤球结构致密，便于 α 粒子穿透，且 CIC 中 B7-H3 表达更高。 在皮下 Panc039 异种移植瘤与原位 PDAC3 肿瘤小鼠体内，[212Pb]Pb-376.96实现靶向摄取，肿瘤蓄积显著高于对照组（14.0 ± 2.1 % ID/g vs. 6.5 ± 0.9 % ID/g，p<0.001）。单次静脉注射 0.36–0.73 MBq [212Pb]Pb-376.96可显著抑制肿瘤生长，剂量越高效果越强。 治疗耐受性良好，仅出现一过性体重下降，无明显毒性。但未观察到肿瘤完全消退，提示根除已形成的实体 PDAC 肿瘤仍存在挑战。这些发现支持 [212Pb] Pb-376.96 用于 B7-H3 靶向 α 放射性免疫治疗的潜力，并建议未来研究采用分次给药与化疗联合方案以提升疗效。 Maaland 等 [80] 研究了 α 发射体放射性免疫偶联物 [212Pb] Pb-NNV003（靶向 B 细胞抗原 CD37）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床前模型中的治疗效果与安全性。[212Pb]Pb-NNV003对 MEC-2（CLL）与 Daudi（伯基特淋巴瘤）细胞均具有强效体外细胞毒性，Daudi 细胞因 CD37 表达更高而更敏感。 体内分布研究显示，[212Pb]Pb-NNV003可有效富集于肿瘤组织：Daudi 异种移植瘤摄取达 23 % ID/g，MEC-2 异种移植瘤为 16 % ID/g；无明显非靶部位蓄积，提示药物稳定且靶向特异性强。 治疗研究中，单次静脉注射 [212Pb] Pb-NNV003 可显著提升两类模型的小鼠生存期。在 Daudi 模型中，仅 90 kBq 剂量即可使 91% 小鼠存活至 28 周；MEC-2 模型需更高剂量（≥370 kBq）才能达到相似效果，反映该肿瘤侵袭性更强。 重要的是，血液毒性温和且呈剂量依赖性：高剂量下血小板计数一过性下降但可恢复，红细胞与白细胞计数保持稳定。R2G2 小鼠的最高非严重毒性剂量为 555 kBq。 研究结论为，[212Pb]Pb-NNV003具有强效抗肿瘤效果且毒性可控，支持进一步开发用于 CD37 阳性血液系统恶性肿瘤的临床治疗。 Meredith 等 [81] 通过首次人体 Ⅰ 期临床研究，在 18 例 HER2 阳性腹膜转移癌（主要为卵巢癌）患者中，评估了腹腔注射（IP）α 发射体放射性免疫治疗药物 [212Pb] Pb-TCMC-trastuzumab 的安全性与潜在生物标志物。患者先静脉注射预处理剂量的 trastuzumab，再接受梯度剂量的单次 IP 给药（7.4–27.4 MBq/m²）。 所有剂量组治疗耐受性均良好，仅出现轻度、一过性 1 级不良事件，包括肝酶波动与无症状血液学改变。重要的是，随访 1 年未观察到肾脏、肝脏、血液系统或心脏系统的迟发性毒性，15 例检测患者均未出现针对放射性偶联物的免疫反应。 肿瘤标志物分析显示，TAG-72（CA72-4） 与临床结局相关性最强：治疗后 6 周水平最高下降 66%，与放射性剂量的相关系数 R² 为 0.73，优于 CT 影像学评估（R²=0.21）。其他标志物如糖类抗原（CA125）、人附睾蛋白 4（HE4）、白细胞介素 6（IL-6）、间皮素、血清淀粉样蛋白 A（SAA）与癌胚抗原（CEA）均未与影像学或治疗结局呈现稳定相关性。 尽管所有患者最终在 8 个月内出现疾病进展，但多数患者生存期超过 1 年，为长期安全性监测提供条件。良好的安全性与初步疗效提示，[212Pb]Pb-TCMC-trastuzumab具备进一步临床开发潜力，尤其适合联合治疗或用于微小残留病灶的辅助治疗场景（表 7）。 表 7 铅 - 212 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 SSTR2 / 神经内分泌肿瘤模型 [212Pb]Pb-DOTAMTATE 给药后 24 h 肿瘤摄取持续 > 20 % ID/g；单次 370 kBq 剂量使生存期延长 2.4 倍；3 次 370 kBq 给药约 50% 完全缓解；联合 5 - 氟尿嘧啶后约 79% 小鼠无肿瘤 [77] 临床前 CSPG4 阳性三阴性乳腺癌小鼠模型 [212Pb]Pb-225.28 高亲和力结合（Kd≈0.5 nM）；肿瘤摄取高于对照单克隆抗体；单次静脉 0.30 MBq 剂量显著抑制肿瘤生长（p<0.01） [78] 临床前 皮下 Panc039 异种移植瘤与原位 PDAC3 肿瘤 [212Pb]Pb-376.96 肿瘤摄取 14.0 ± 2.1 % ID/g，对照为 6.5 ± 0.9 % ID/g（p<0.001）；单次静脉 0.36–0.73 MBq 显著抑制肿瘤生长 [79] 临床前 小鼠 CD37 阳性 MEC-2 与 Daudi 异种移植瘤 [212Pb]Pb-NNV003 肿瘤摄取最高达 23 % ID/g（Daudi）、16 % ID/g（MEC-2）；90 kBq 剂量使 Daudi 模型 91% 小鼠存活 28 周；高剂量对 MEC-2 模型有效 [80] 临床 HER2 阳性腹膜转移癌（卵巢癌），18 例 [212Pb]Pb-TCMC-trastuzumab 生物标志物 TAG-72 最高下降 66% 且与剂量相关；不良事件轻度一过性；所有患者 8 个月内进展 [81] 1.3.7 铽 - 149 Umbricht 等 [82] 成功合成 [149Tb] Tb-PSMA-617，放射化学纯度 > 98%，比活度约 6 MBq/nmol，并用于荷 PSMA 阳性 PC-3 PIP 异种移植瘤小鼠。研究测试三种给药方案：第 0 天单次 6 MBq 注射；第 0+1 天或第 0+3 天分次给予 3 MBq。 所有治疗组与对照组相比，肿瘤生长均显著延迟（p<0.05），其中第 0+1 天分次方案效果最优。治疗组小鼠中位生存期延长至 36 天，对照组为 20 天。 除治疗效果外，149Tb可发射正电子，支持通过 PET/CT 成像观察肿瘤摄取。给药后 0.5–4 h 成像证实药物选择性富集于 PSMA 阳性肿瘤，证明 “α-PET” 可同步实现治疗与体内分布实时监测。 剂量学评估显示，考虑α 放射性核素的相对生物学效应（RBE）为 5 时，肿瘤与肾脏吸收剂量分别约为 6.9 Sv/MBq 与 0.63 Sv/MBq。肿瘤剂量约为 [177Lu] Lu-PSMA-617 的两倍，肾脏暴露量可接受。149Tb的短半衰期相比 213Bi，还可提升肿瘤 / 本底剂量比。 这些发现表明，[149Tb]Tb-PSMA-617可提供 PET 引导下的强效 α 粒子治疗；但核素供应受限与 PSMA 极端高表达的要求，限制了肿瘤完全根除的效果。未来研究应优化给药方案、探索联合治疗并扩大生产以推进临床转化。 Muller 等 [83] 提出149Tb作为双功能核素的有力依据，可同时实现短射程 α 粒子治疗与 PET 成像。其物理特性（半衰期约 4.1 h、中等 α 能量约 3.97 MeV、线性能量传递 LET 约 140 keV/μm、无 α 发射子核）使其非常适合靶向放射治疗，且非靶部位毒性有限。 关键在于，其衰变过程同时发射正电子（平均β+ 能量≈730 keV，β+ 产额约 7.1%），支持 PET 成像；还可发射 165 keV γ 射线，适用于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。这些特性结合 DOTA 螯合剂的稳定络合能力，使149Tb成为放射诊疗一体化领域的多功能药物。 作者 [83] 通过荷 AR42J 肿瘤小鼠的临床前 PET/CT 研究验证上述优势：用 [149Tb] Tb-DOTANOC（约 7 MBq）标记，给药后 2 h 成像显示肿瘤高摄取，肾脏与膀胱本底低，证实 “α-PET” 成像概念可行。该实验展示了实时监测治疗药物体内分布、指导给药计划与安全性评估的潜力。 尽管未直接评估治疗疗效，但研究基于前期149Tb在受体靶向叶酸模型中的癌细胞杀伤数据，强调其强效 α 治疗潜力。总体而言，149Tb兼具有效 α 治疗与固有 PET 成像能力，值得在核素生产、靶向载体开发与高级治疗研究中进一步推进临床转化（表 8）。 表 8 铽 - 149 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 小鼠 PC-3 PIP 异种移植瘤 [149Tb]Tb-PSMA-617 所有给药方案均显著延迟肿瘤生长；第 0+1 天分次 3 MBq 方案效果最优；中位生存期从 20 天延长至 36 天 [82] 临床前 荷 AR42J 肿瘤小鼠；SSTR / 神经内分泌肿瘤模型 [149Tb]Tb-DOTANOC 给药后 2 h PET/CT（约 7 MBq）显示肿瘤高摄取，肾脏 / 本底放射性低 [83] 1.3.8 钍 - 227 Lejeune 等 [84] 评估了靶向间皮素的钍 - 227 偶联物（MSLN-TTC）在间皮素阳性癌细胞系中对先天免疫通路的激活作用。转录组分析显示 DNA 感知与 Ⅰ 型干扰素相关基因（IL-6、CCL20、CXCL10、STING 通路）上调，并通过磷酸化干扰素基因刺激蛋白（STING）检测得到证实。 同时，损伤相关分子模式（DAMPs）水平升高，促使共培养体系中树突状细胞激活。 在免疫健全型 MC38-hMSLN 荷瘤小鼠中，MSLN-TTC 单药显著抑制肿瘤生长（肿瘤 / 对照组 T/C≈0.38，p<0.05）。联合抗 PD-L1 治疗后，抗肿瘤效果显著增强（T/C≈0.08，p<0.001），无瘤小鼠数量增加。关键在于，CD8+ T 细胞清除会削弱治疗效果，证实适应性免疫的核心作用。 该研究证实，TTC 既可杀伤肿瘤细胞，又可激活 STING 通路介导的免疫反应，与 PD-L1 抑制剂联用具有强协同效应，支持 MSLN-TTC 联合免疫检查点抑制剂的临床评估。 Berg-Larsen 等 [85] 在同系 MC-38 小鼠结直肠癌模型中，探索了靶向 TTC 的双重治疗与免疫刺激潜力。体外实验中，同型对照与 PD-L1 靶向 TTC 均可诱导 MC-38 细胞强烈的 DNA 双链断裂与免疫原性细胞死亡，表现为 γH2AX 形成与 HMGB1、钙网蛋白（CRT）、热休克蛋白（HSPs）等 DAMPs 表达升高。 体外实验中，经 TTC 预处理的 MC-38 细胞接种小鼠后，可产生持久的肿瘤特异性免疫：10 只小鼠中有 9 只在再次接种活 MC-38 细胞时抵抗肿瘤生长，而对照组小鼠肿瘤快速生长。 体内疗效实验显示，单次全身给药 500 kBq/kg TTC 可显著抑制 MC-38 肿瘤生长，优于溶媒对照组。联合抗 PD-1 免疫检查点抑制剂（10 mg/kg，每周两次）后，肿瘤抑制效果进一步增强。 值得注意的是，单药治疗组小鼠肿瘤复发延迟（约 60 天），而联合治疗组无肿瘤再生，提示可实现持久的肿瘤控制。后续再挑战实验证实 robust、抗原特异性免疫记忆：联合治疗小鼠可抵抗 MC-38 再挑战，但允许无关 B16-F10 肿瘤生长。 免疫谱分析进一步显示，治疗后肿瘤组织 CD8+ T 细胞与成熟树突状细胞浸润显著增加，强化了适应性免疫介导肿瘤根除的核心结论。 总体而言，TTC 可实现精准 α 治疗并激活适应性免疫，联合 PD-1 抑制剂可实现肿瘤长期根除，支持 TTC + 免疫检查点抑制剂方案的临床测试。 Hagemann 等 [86] 报道靶向间皮素的钍 - 227 偶联物（MSLN-TTC，BAY 2287411）作为新型 TAT 药物，对间皮素阳性实体瘤（如间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌）具有强效、选择性抗肿瘤效果。 该药物为全人源 IgG1 抗体（BAY 86-1903），通过八齿 3,2 - 羟基吡啶酮（3,2-HOPO）螯合剂与227Th稳定结合并标记，结合稳定且放射标记特异性强。 体外实验在 12 株间皮素阳性细胞系中证实，BAY 2287411 可诱导 DNA 双链断裂（γ-H2AX）、氧化应激、G2-M 期阻滞、细胞凋亡（caspase-3/7 活性）与坏死，细胞毒性与间皮素表达水平相关。显著的是，药物还上调 DAMPs，提示可能诱导免疫原性细胞死亡，为与免疫检查点抑制剂联用提供协同基础。BRCA1 缺陷模型对药物更敏感，提示可与 DNA 修复抑制剂联用。 体内实验在细胞系来源（CDX）与患者来源异种移植瘤（PDX）模型中证实，BAY 2287411 可强效富集并滞留于肿瘤组织，尤其在间皮素高表达肿瘤中。单次 500 kBq/kg 剂量可使 HT29-MSLN（T/C=0.09）、ST103（T/C=0.02）、ST2185B（T/C=0.1）模型出现肿瘤消退。 即使仅 10–20% 细胞为间皮素阳性的肿瘤也可响应治疗，得益于 α 发射体短而有效的射程（2–10 个细胞直径）产生的 “交叉火力效应”。在播散性肺癌模型（NCI-H226-luc）中，BAY 2287411 使中位生存期最长延长 84 天。 重要的是，药物耐受性良好，仅出现可逆性白细胞减少症这一不良事件。药代动力学与药效学模型证实，疗效与肿瘤倍增时间、间皮素密度相关；最优抗体剂量（0.14 mg/kg）可确保有效打击肿瘤细胞（>8–36 次击中 / 细胞）。 这些全面的临床前数据支持在间皮瘤与卵巢癌中启动Ⅰ 期临床试验。 Karlsson 等 [87] 提出钍 - 227 偶联物（TTC）作为 α 粒子治疗的前景药物，可对肿瘤细胞产生精准、强效细胞毒性，同时最小化对周围健康组织的损伤。 这类药物由227Th（高线性能量传递 α 发射体）通过 3,2-HOPO 配体稳定螯合至抗体、肽段或小分子，靶向肿瘤相关抗原（如 HER2、PSMA、CD70、CD22、间皮素、FGFR2）。 在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、间皮瘤等多种肿瘤模型的临床前研究中，TTC 均展现显著抗肿瘤疗效，即使在耐药或转移场景下也有效。值得注意的是，HER2-TTC 在曲妥珠单抗耐药模型中实现近乎完全的肿瘤消退；PSMA-TTC 在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）异种移植瘤中显著抑制肿瘤生长。 这些效果主要归因于α 粒子在短射程（50–100 μm）内诱导肿瘤细胞产生不可修复的 DNA 双链断裂。 此外，TTC 与靶向 DNA 损伤应答通路的药物联用可提升治疗潜力。与 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）、ATR 抑制剂或雄激素受体抑制剂（如达罗他胺）联用，在 BRCA 突变与前列腺癌模型中产生协同抗肿瘤效果。 同时，α 粒子诱导的免疫原性细胞死亡为 TTC 与免疫检查点抑制剂联用提供路径，可增强 T 细胞浸润与抗肿瘤免疫。 早期临床试验包括靶向 CD22 的 TTC（BAY 1862864）治疗非霍奇金淋巴瘤、靶向 PSMA 的 TTC（BAY 2315497）治疗 mCRPC，均展现初步疗效与可控的安全性。 总体而言，TTC 兼具直接细胞毒性与免疫激活双重机制，有望成为实体瘤与血液系统恶性肿瘤靶向 α 治疗的核心药物。 Hammer 等 [88] 证实靶向 PSMA 的钍 - 227 偶联物（PSMA-TTC，BAY 2315497）在 mCRPC 模型中具有显著临床前药效。体外实验中，PSMA-TTC 选择性结合并内化进入 PSMA 阳性细胞，诱导 DNA 双链断裂、G2/M 期细胞周期阻滞与细胞凋亡，疗效与 PSMA 表达水平相关。 体内实验中，单次给药（300–500 kBq/kg）在皮下前列腺癌细胞系与患者来源异种移植瘤（包括恩杂鲁胺耐药模型）中均产生强效抗肿瘤活性，肿瘤 / 对照组（T/C）比值低至 0.01–0.31。 值得注意的是，在胫骨内骨转移模型中，PSMA-TTC 可同时抑制肿瘤负荷与肿瘤诱导的异常骨重塑，通过生物发光、血清 PSA 下降、显微 CT 与影像学分析证实，凸显其靶向骨转移病灶的潜力。 此外，PSMA-TTC 具备良好药代动力学特性，多种给药方案下均可实现肿瘤特异性摄取与滞留；肿瘤组织中 DNA 损伤标志物（γH2AX）与凋亡标志物（剪切型 caspase-3）的强烈诱导进一步验证药效。 联合治疗研究显示，雄激素受体抑制剂达罗他胺可协同增强 PSMA-TTC 疗效：达罗他胺上调低 PSMA 表达的 VCaP 异种移植瘤中 PSMA 水平，使227Th摄取提升约 3 倍，增强 DNA 损伤信号，相比单药治疗显著改善肿瘤生长控制。 这些有力的临床前数据支持正在开展的 mCRPC 患者 PSMA-TTCⅠ 期临床评估。 Hagemann 等 [89] 评估新型靶向 CD70 的钍 - 227 偶联物（CD70-TTC），在 CD70 阳性肾细胞癌（RCC）模型中具有强效、特异性抗肿瘤活性。 体外实验中，CD70-TTC 对 CD70 保持高亲和力（半数效应浓度 EC50=0.24 nM），在低至 2–20 kBq/mL 浓度下即可对人 786-O RCC 细胞产生强效、剂量依赖性细胞毒性；而同型对照 TTC 效果极微。 体内实验中，单次静脉注射 500 kBq/kg CD70-TTC 可使荷 786-O 异种移植瘤小鼠肿瘤摄取极高（第 7 天为 122 ± 42 % ID/g，对照组约 3 % ID/g），并呈剂量依赖性抑制肿瘤生长。 令人瞩目的是，≥300 kBq/kg 剂量下可实现肿瘤完全抑制，T/C 比值低至 0.02，小鼠中位生存期延长，仅出现轻度、可逆性血液毒性，无明显体重下降或肾脏损伤。 作用机制上，CD70-TTC 通过靶向 α 发射诱导局部 DNA 双链断裂，导致 G2/M 期阻滞与肿瘤细胞凋亡，同时保持良好药代动力学与正常组织滞留极低。 肿瘤组织放射自显影显示，α 粒子径迹呈清晰星芒状，仅出现在 CD70-TTC 治疗组肿瘤，证实肿瘤内选择性递送。 尽管中性粒细胞与淋巴细胞一过性减少，但治疗后第 114 天血细胞计数完全恢复，非血液系统组织未受影响，支持该方案的安全性。 这些极具前景的结果凸显 CD70-TTC 治疗 RCC 的潜力，支持在非临床物种与临床阶段进一步开发。 Hagemann 等 [90] 报道靶向 TTC 实现精准 α 粒子治疗的重大突破，利用 α 粒子高线性能量传递与短射程细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时保护健康组织。 3,2-HOPO 螯合剂的使用使227Th可稳定偶联至多种肿瘤靶向药物（抗体、肽段），突破骨靶向药物 Ra-223（Xofigo）的局限，可靶向血液系统肿瘤（如 CD22+、CD33+）与表达 PSMA、间皮素、FGFR2、CD70 的实体瘤。 临床前模型证实，多种 TTC 单药即可实现强效疗效，部分达到肿瘤完全消退、响应持久，在难治性或耐药场景中也可带来生存获益。 除直接细胞毒性外，TTC 还展现与联合治疗协同的潜力，基于其 DNA 损伤机制。临床前数据显示，TTC 与 PARP、ATR 等 DNA 损伤应答抑制剂联用可增强抗肿瘤效果，有效利用合成致死效应。 同时，钙网蛋白、HSPs 等 DAMPs 释放引发的免疫原性细胞死亡证据表明，TTC 可激活适应性免疫反应，与免疫检查点抑制剂联用产生协同效果。 基于这些有力的临床前基础，多种 TTC（CD22-TTC、PSMA-TTC、MSLN-TTC）已进入 Ⅰ 期临床试验，评估血液系统与实体恶性肿瘤的安全性、药代动力学、剂量学与初步疗效（表 9）。 表 9 钍 - 227 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 免疫健全型 MC38-hMSLN 小鼠肿瘤；体外人癌细胞系 钍 - 间皮素 - TTC（MSLN-TTC） 单药抑制肿瘤生长（T/C≈0.38）；与抗 PD-L1 联用协同性强（T/C≈0.08）；支持与免疫检查点抑制剂联用 [84] 临床前 MC-38 同系结直肠癌模型 PD-L1-TTC 单次 500 kBq/kg 剂量抑制肿瘤；TTC 联合抗 PD-1 实现肿瘤完全、持久根除；再挑战抵抗 [85] 临床前 CDX 与 PDX 实体瘤 MSLN-TTC（BAY 2287411） 单次 500 kBq/kg 剂量实现强效肿瘤消退（T/C 0.02–0.1）；延长生存期；仅出现可逆性白细胞减少症 [86] 临床前 多种实体与血液系统肿瘤 TTCs 耐药 / 转移肿瘤中疗效显著；与抑制剂联用提升治疗潜力 [87] 临床前 mCRPC 异种移植瘤、PDX、骨转移模型 PSMA-TTC（BAY 2315497） 单次 300–500 kBq/kg 剂量实现 T/C 0.01–0.31；强效控制骨转移；与达罗他胺协同 [88] 临床前 CD70 阳性肾细胞癌（786-O） CD70-TTC 肿瘤摄取 122 ± 42 % ID/g；≥300 kBq/kg 剂量实现肿瘤完全抑制；可逆性血液毒性 [89] 临床前 血液系统与实体瘤（PSMA、MSLN、FGFR2、CD70、CD22） TTC 平台 单药治愈、难治模型响应持久；多种 TTC 进入 Ⅰ 期临床试验 [90]                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 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