Actinium (225Ac) vipivotidum tetraxetanum

感想： 1，如果小肽药物能突破皮肤递送的瓶颈，在皮肤相关疾病、护肤、皮肤抗衰、脱发等，是不是更有使用场景。 2，多肽药物正处在一个罕见的窗口期 限制它几十年的"口服不可能"被攻破，"只能打天然激素类似物"的边界被打开，"小分子和抗体都打不中的靶点"向它敞开 3，用mRNA体内递送多肽如何，其多肽是用于靶点靶向，非表达疫苗抗原，算是胞内靶向的一种替代？ 2026年是多肽药物历史的分水岭。 3月，一款口服环肽获批治疗中重度斑块状银屑病，成为全球首个靶向IL-23受体的口服肽；7月，一款针对PCSK9的口服环肽把"坏胆固醇"压低56%到60%。同一个季度，一款Nectin-4靶向多肽偶联药物被FDA判定"现有试验不再支持上市"。 0开篇：两种命运 先看两组发生在2026年、时间上只差几个月的新闻。 3月，FDA批准icotrokinra（ICOTYDE）上市，用于中重度斑块状银屑病。这是全球第一款获批的口服靶向IL-23受体拮抗肽，每天一片200毫克。支撑它的是四项三期研究、约2500名患者，与活性对照药头对头比较，约七成患者在四个月后达到皮损清除或几乎清除。 它的意义不在于疗效超越生物制剂，而在于：一个分子量一万二千道尔顿、注定要在胃里被撕碎的多肽，被做成了能吞下去的药片。 7月，另一款口服环肽enlicitide（Lipfendra）获批，用于高胆固醇血症，包括杂合子家族性高胆固醇血症。CORALreef Lipids显示，每天一次20毫克口服、24周后LDL-C相对安慰剂校正降低55.8个百分点。这个数字已经逼近注射型PCSK9单抗（依洛尤单抗约55%、阿利西尤单抗约58%），也优于每半年一针的siRNA药物英克司兰。 十年前，没人相信PCSK9这种"平坦界面"靶点能被一片口服肽按住。 3月，Bicycle在财报中披露，FDA已明确表示其Nectin-4靶向多肽偶联药物zelenectide pevedotin（BT8009）的II/III期Duravelo-2研究，不再适合作为晚期尿路上皮癌上市的支撑证据。 把时间轴拉长，多肽药物的历史原本是一部"天然激素的仿制史"。1921年胰岛素、1950年代催产素与加压素、1983年第一个基因重组人胰岛素、1990年代亮丙瑞林与奥曲肽、2005年普兰林肽、2017年司美格鲁肽——多肽药物长期被一个判断框住：口服不可能，只能注射；天然序列就是天花板，改动空间有限。 现在的变化是，这两条判断都松动了。 四个工程问题： 口服化到底解决了什么、没解决什么？ 多肽的半衰期、稳定性、递送这三道坎现在各自的边界在哪？ 哪些方向已经出现可复制的成功路径，哪些只是漂亮的体外故事？ 如果AI真把"设计一条能成药的肽"变成可编程的 1什么算"多肽药物" "多肽药物"通常指由2到50个氨基酸通过肽键连接而成的治疗性分子，分子量大致在500到6000道尔顿之间。这条边界很有讲究：小于500道尔顿是传统小分子的地盘，大于6000道尔顿通常被归入蛋白药。 多肽恰好卡在中间：大到像抗体一样高亲和力结合蛋白的宽大界面，小到可能像小分子一样穿透细胞膜。 这个"中间地带"既是机会也是诅咒。 机会在于它覆盖了小分子和抗体都打不中的靶点空间； 诅咒在于它同时继承了小分子的代谢不稳定和抗体的口服不可及，两头的好处没占全，两头的坏处都摊上了。四大家族：成熟度与商业逻辑差别极大 实际在跑的分子可以收敛成四类1，天然激素与类似物 胰岛素、GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽）、胰淀素类似物（普兰林肽、卡格瑞林肽）、生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽、177Lu-DOTATATE）、GnRH类似物（亮丙瑞林、戈舍瑞林）、甲状旁腺激素类似物（特立帕肽）。这是商业化最成功、也几乎贡献了全部营收基础的一族。2，工程化修饰肽 在天然序列上做脂肪酸侧链（如司美格鲁肽的C18二酸）、PEG化、白蛋白结合、非天然氨基酸替换、环化与订书钉（stapled）改造，目的是延长半衰期、提升酶稳定性或赋予口服/穿膜能力。3，多肽偶联物 。向多肽连上细胞毒载荷（PDC，多肽偶联药物）、连上放射性核素（PRRT/RLT，肽受体放射性核素治疗）、连上免疫激动剂或寡核苷酸，1到5千道尔顿的多肽在此充当"制导头"。4，大环肽与约束肽 双环肽（Bicycle）、全合成大环肽、订书钉肽等化学合成的构象约束肽，介于小分子与生物药之间，口服可行性高于线性肽。一个判断 多肽药物的商业现实，被"GLP-1代谢病"这一条线撑起了绝大部分营收与增速； 而最热闹的"大环肽设计""多肽偶联""多肽疫苗"，到目前为止贡献的上市产品屈指可数。市场规模：几种口径，别用错 这是一条接近千亿美元、增速稳定在7%到11%的大赛道。 但，仅司美格鲁肽与替尔泊肽两款在2025年就贡献约870亿美元，占整个多肽市场的约三分之二。判断增量，要看口服剂型（12.87%增速）、非GLP-1新分子、多肽偶联与核素这几块。 2一串氨基酸要成药，得跨过几道坎 把候选多肽按可测量的物理参数排一遍。六道坎是：胃肠降解、膜渗透、肾清除、酶解、构象柔性、免疫原性。理解这些约束，是后面所有技术路线的起点。六道坎，每一道都能单独杀死一个项目胃肠降解是第一道坎。 胃里pH 1.5到3.5的强酸加上胃蛋白酶，肠道里胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶，外加肠细胞刷状缘肽酶，层层围剿。多数治疗性多肽暴露在胃条件下几分钟内就丢失80%到95%的活性。膜渗透是第二道坎。 多肽普遍亲水、分子量大（远超500道尔顿），被动扩散穿过亲脂性肠上皮效率极低；细胞间的紧密连接又挡住了大分子亲水物的旁路转运。无增强技术时，多数多肽的口服生物利用度低于2%，常常只有0.1%到1%。首过代谢是第三道坎。 即使肽侥幸穿过肠壁，还要经肝门静脉入肝，肝酶再削减一部分。这三道坎叠加，解释了为什么"口服多肽"在过去三十年几乎是禁区。肾清除是第四道坎，且与半衰期直接挂钩。 小于约60千道尔顿的分子会经肾小球滤过被快速清除。小分子多肽（如催产素、生长抑素）天然半衰期只有分钟级到小时级，必须靠化学修饰或缓释解决。构象柔性是第五道坎。 线性肽在水溶液中像一根软面条，缺乏固定构象，熵惩罚高，导致结合亲和力偏弱、容易被蛋白酶抓住。把肽"锁"成环状或螺旋状，是同时提升亲和力与稳定性的核心手段。免疫原性相对温和，但不可忽略。 多肽分子量小，通常免疫原性弱于蛋白药；但非天然氨基酸、PEG化、偶联载荷都可能引入新表位，长期用药仍需监测抗药抗体。 表1 · 多肽药物六道物理约束及解法 这张表里最值得记住的一行是"肾清除"。它把多肽的两条路逼向了相反方向：要长效，就得把分子做大或挂上去；要穿透，就得把分子做小。这个矛盾贯穿了后面所有章节。 3口服革命 要理解这次突破的分量，得先看清口服多肽到底难在哪。渗透增强剂：口服多肽的第一代解法 口服多肽的第一代商业解法是"渗透增强剂"，代表作是司美格鲁肽口服片（Rybelsus）。它用了SNAC（N-8-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠）这个源自水杨酸的增强剂，走通了三条机制：局部升高胃内pH。 片剂在胃窦崩解后，SNAC在肽周围制造一个短暂的"微气候"，把局部pH抬到5.5以上，让胃蛋白酶失活，保护司美格鲁肽不被降解。促进单体化。 SNAC与司美格鲁肽非共价结合，抑制肽聚集、帮助其以单体形式存在，为跨膜创造条件。瞬时膜缺陷。 SNAC在胃上皮细胞膜上制造可逆的瞬时缺陷，实现跨细胞吸收。 代价也很直白。口服司美格鲁肽的生物利用度只有0.4%到1%。而且SNAC必须维持局部高浓度，患者必须空腹、用不超过120毫升水送服、服药后至少等30分钟才能进食——食物或过量饮水会把SNAC稀释，生物利用度断崖式下跌。 2026年一项大鼠研究发现，SNAC会独立于司美格鲁肽本身扰乱肠道菌群并触发系统性炎症，人体的临床相关性尚未明确。这提醒我们，渗透增强剂不是"惰性辅料"，它是在主动改变消化道环境。 低生物利用度意味着必须大剂量给药，而大剂量增强剂对肠黏膜的长期影响，是一块尚未完全算清的账。突破：口服环肽 把口服多肽的天花板往上抬的，是2026年获批的两款口服大环肽。它们代表的不只是"口服版抗体"，而是多肽天生擅长打"平坦界面"这一优势的兑现。 icotrokinra（ICOTYDE）：自免领域的第一个口服肽 2026年3月17日获批，适应症是中重度斑块状银屑病。这是一个口服的IL-23受体拮抗肽，每天一次200毫克。 一年治疗未发现新的安全信号。常见不良反应为头痛、恶心、咳嗽、真菌感染、疲劳。它同时在三期阶段拓展银屑病关节炎、溃疡性结肠炎，二期b/三期拓展克罗恩病。enlicitide（Lipfendra）：PCSK9这个"平坦界面"靶点被口服肽拿下 这是一个口服大环肽，抑制PCSK9与LDL受体的结合（IC50约2.5 nM）。它本身口服生物利用度很差，靠做成癸酸盐（decanoate）+额外添加癸酸钠来解决：癸酸作为稳定剂与渗透增强剂，通过瞬时打开肠上皮细胞间的紧密连接帮助其穿肠。食物会抑制这一过程，所以必须清晨空腹、用水送服，服药后至少等30分钟才能进食。 表2 · 口服大环肽两款上市分子的关键数据（注册研究口径） 分子 靶点/适应症 给药 关键疗效 关键限制 icotrokinra（ICOTYDE） IL-23受体 / 中重度斑块状银屑病 200 mg 口服每日一次，空腹 约70%患者4个月达皮损清除/几乎清除；头对头优于deucravacitinib； 需空腹、服药后30分钟方可进食 enlicitide（Lipfendra） PCSK9 / 高胆固醇血症（含HeFH） 20 mg 口服每日一次，清晨空腹 CORALreef Lipids（n=2909）24周LDL-C降55.8个百分点；52周维持52.4%；HeFH降58.2% 需癸酸钠增强剂、严格空腹、食物抑制吸收 口服多肽的成功，不取决于肽本身多小，而取决于能否把一个高活性分子配上合适的渗透增强剂，再把给药条件锁住。 它们的疗效都达到了"注射级"，但便利性都打了折扣——空腹、定时、不能随便吃东西。这是第一代口服多肽的真实代价。管线里还有谁 截至2026年上半年，全球环肽研发项目从2021年的72项增至93项，2026年新增11项创近五年新高；2026年年内全球环肽BD交易总额达61.7亿美元，创历史新高。值得关注的在研分子包括：Rusfertide（Protagonist/武田） 首个铁调素（hepcidin）模拟肽，用于真性红细胞增多症，2025年8月获FDA突破性疗法认定，PDUFA目标审评日期在2026年第三季度。PN-881（Protagonist） 口服IL-17拮抗肽，早期临床。HS-20118（翰森制药） 国产首个进入临床后期的IL-23R口服环肽，早期疗效可比、安全性良好。AUBE00（中外制药） pan-KRAS大环肽抑制剂，已进入一期临床，瞄准的是"小分子和抗体都打不动"的胞内靶点。 一个需要分清的概念：市场常把口服环肽说成"口服版抗体"，这是误读。抗体打的是胞外靶点，环肽的增量空间恰恰在抗体进不去的——胞内蛋白-蛋白相互作用界面、KRAS这类此前"不可成药"的靶点。 增量来自"覆盖了谁都没覆盖的靶点"，不是"把打针换成吃药"这么简单。 口服的边界在哪里 只有活性极高、可以安全且经济地大剂量给药的肽，才适合走渗透增强剂路线。 口服奥曲肽（Mycapssa）用20毫克胶囊才等价于0.1毫克注射，生物利用度约0.7%；口服司美格鲁肽14毫克才能顶1毫克皮下。 这意味着对多数低活性肽，口服在经济上和毒理上都不可行。 4长效化 多肽口服化解决"能不能吞"，长效化解决"能不能少打几针"。这两条线目标不同，但用的工具高度重叠。 对代谢病这类需要终身用药的慢病，注射频率直接决定依从性和市场价值。四条主流长效化路径脂肪酸侧链与白蛋白结合。 在肽上挂一条长链脂肪酸（如司美格鲁肽的C18二酸侧链），使肽在血中与白蛋白非共价结合，形成"储库效应"，缓慢释放。这是目前最成熟、应用最广的路线，把半衰期从小时级拉到一周级。PEG化。 接上聚乙二醇链，增大分子量、减少肾滤过与酶解。代表如PEG化干扰素、培非格司亭。缺点是PEG可能引起抗PEG抗体，长期重复给药有加速清除风险。Fc融合与白蛋白融合。 把肽与Fc或人血清白蛋白融合，利用FcRn循环机制延长半衰期，可拉到数周级。适合较大分子量、需要极低频给药的场景。缓释储库与制剂工程。 把多肽做成微球、原位凝胶或长效注射混悬剂，靠制剂而非分子本身实现缓释，可做到一月一次甚至更长。 表3 · 多肽长效化四条路径 路径 机制 半衰期量级 优势 风险 脂肪酸侧链 + 白蛋白结合 与白蛋白可逆结合形成循环储库 小时级 → 一周级 成熟、口服/注射均可、成本可控 需合成修饰，可能影响活性与溶解度 PEG化 增大分子量、屏蔽酶解位点 小时级 → 数天至一周 技术成熟、可调分子量 抗PEG抗体、长期给药加速清除风险 Fc融合 / 白蛋白融合 FcRn介导的循环再利用 数天 → 数周 半衰期最长、可做低频给药 分子量增大、组织穿透下降、依赖哺乳动物表达 缓释储库与微球 制剂层面控制释放速率 数周 → 一月以上 不改变分子、可做成超长效 突释风险、注射体积大、工艺复杂长效化的真实意义："能不能留住人" 长效化不是一个纯粹的药代动力学问题，它直接换算成商业和临床价值。 GLP-1这类需要长期甚至终身用药的品种，注射频率从每天一次降到每周一次，再从每周一次扩展到口服，每一步都对应一批"本来不会开始治疗"的患者。GLP-1药物真实世界长期依从率低至约50%，给药负担（特定的服药时间、空腹要求、每日多次给药）每增加一项，达标率就往下掉一截。 口服药可以不依赖医院，不需频繁往返、无注射疼痛，这对基层市场和慢病长期管理尤其重要。市场研究估计，口服剂型对银屑病、溃疡性结肠炎、高脂血症这类终身用药领域，可释放约50%到70%"符合先进治疗条件但尚未接受治疗"的增量患者。 判断：在代谢病和自免这两个大市场里，"长效"和"口服"不是加分项，而是入场券。疗效做到同一水平的前提下，给药方式更轻松的那个，最终会拿走大部分市场份额。 5多靶点与偏向性：代谢病的主战场 多肽药物最激烈的竞争目前在代谢病，核心逻辑是"单靶点不够了，要打多靶点"。GIP、GLP-1、胰高血糖素、胰淀素四套受体信号如何被组合，以及这些组合带来的真实疗效与代价。从单靶点到三靶点：减重数字的跃迁 GLP-1受体激动剂是这条线的起点。司美格鲁肽（STEP-1，14.9%减重）确立了每周一次注射+减重适应症的范式。替尔泊肽把GIP受体加入进来（SURMOUNT-1，约22.5%减重）。retatrutide进一步加入胰高血糖素受体，成为GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂。 retatrutide的三期数据把多肽减重推到了前所未有的高度：TRIUMPH-1（关键性肥胖试验，n=2339，80周） 12毫克剂量平均减重28.3%（约70.3磅），安慰剂组2.2%；4毫克与9毫克分别为19.0%和25.9%。45.3%的12毫克组患者减重达30%以上。104周延伸队列（BMI≥35）12毫克组减重30.3%。TRIUMPH-4（肥胖+膝骨关节炎，n=445，68周） 12毫克减重28.7%，9毫克26.4%，安慰剂2.1%；WOMAC膝痛评分最高相对下降75.8%，超过八分之一患者试验结束时完全无痛。TRIUMPH-2（肥胖+2型糖尿病，n=1152，80周） 12毫克减重20.8%，A1C平均最高降1.6%。TRIUMPH-3（重度肥胖+心血管疾病，n=1949，80周） 12毫克减重22.6%。 一个关键细节：TRIUMPH-1（无糖尿病）与TRIUMPH-2（有糖尿病）跑的是同样的剂量、同样的80周，12毫克减重分别是28.3%和20.8%，差了约7.5个百分点。所以引用retatrutide的"28%"时，必须说清是哪个人群——离开人群谈减重百分比是误导。 retatrutide的代价：三靶点的疗效提升伴随着更明显的副作用。TRIUMPH-4中，12毫克组味觉异常（dysesthesia）发生率达20.9%（9毫克组8.8%），因不良事件停药率18.2%（9毫克组12.2%），恶心发生率43.2%（安慰剂10.7%）。这高于早期GLP-1类药物已报道的水平。减重数字越漂亮，患者能不能耐受、能不能坚持到目标剂量，就越是个问题。胰淀素：下一个被寄予厚望的靶点 胰淀素（amylin，胰岛淀粉样多肽）由胰岛β细胞与胰岛素共同分泌，通过后区和下丘脑的受体起作用，走的是与GLP-1不同的饱腹通路。第一代胰淀素类似物普兰林肽2005年获批，但需每日三次注射、减重幅度仅约3%到4%。新一代长效类似物改变了这个局面。CagriSema（司美格鲁肽+卡格瑞林肽） 每周一次复方注射。REDEFINE 1（肥胖无糖尿病，n=3417，68周）减重约22.7%；REDEFINE 2（肥胖+2型糖尿病）减重15.7%并降A1C 1.91%；REDEFINE 4（头对头替尔泊肽，84周）CagriSema 23.0%对替尔泊肽25.5%，未能证明非劣效。消息公布后诺和诺德股价大跌约15%。诺和诺德已于2025年递交NDA。Petrelintide（Zealand Pharma） 长效胰淀素类似物，单药或与GLP-1联合，临床前提示优先减脂、保留瘦体重。Amycretin（诺和诺德） GLP-1/胰淀素双激动单分子，二期12周减重13%，需三期验证。 反思："胰淀素保肌肉"是当下被重复最多、也最缺乏人体证据的说法。REDEFINE 1的DXA亚组（约占随机人群7.4%）显示，CagriSema减重中约67%来自脂肪、33%来自瘦软组织——但"瘦软组织"不等于骨骼肌，它包含水分等成分，且这是小样本亚组，没有GLP-1对照。诺和诺德正在开展RASMUS研究（100人，丹麦单中心，2026年启动，预计2028年完成），专门测量骨骼肌胰岛素敏感性、体成分与身体功能。 在此之前，任何"胰淀素保肌肉"的断言都只是假设。 四靶点与偏向性：下一步往哪走 一是继续加靶点（如GLP-1/GIP/GCGR/胰淀素四重） 二是做"偏向性激动"（在G蛋白与β-arrestin通路之间选择，减少副作用） 三是与胰淀素、胰高血糖素等机制联用以追求"减脂保肌"和器官保护。 这些方向目前多数在早期临床，把体内的组合效应讲清、把副作用压下来，比在体外多堆一个靶点更有价值。 6从结合到杀伤：多肽偶联药物的现实 多肽偶联药物（PDC）的逻辑来自ADC：用靶向头把细胞毒载荷送到肿瘤。 多肽头的好处是分子量小（通常1到5千道尔顿）、肿瘤穿透快、血浆清除快（减少健康组织暴露），理论上比抗体偶联药物（ADC）更适合实体瘤深部。2026年的现实比这个理论复杂得多。BT8009：最接近上市的多肽偶联药物，止步于监管反馈 BT8009是Bicycle 的双环肽偶联药物，靶向Nectin-4、载荷为MMAE，分子量约4.2千道尔顿，血浆半衰期不足1小时。它曾被寄予厚望，是全球首个进入三期的Nectin-4靶向PDC。 2026年第一季度的数据其实不算差：Duravelo-2显示研究者评估总缓解率65%、盲法独立中心评价27周ORR 58%。但FDA的反馈是：Duravelo-2已不再适合作为晚期/转移性尿路上皮癌上市的支撑证据。 看它的二期单药数据（Duravelo-1，经治转移性尿路上皮癌）更能理解问题：6 mg/m²方案的任何级别周围神经病变38%、皮肤反应28%、眼部疾病10%，5 mg/m²与6 mg/m²的≥3级药物相关不良事件率分别为47%和52%，主要是中性粒细胞减少、贫血、ALT升高。剂量下调与因不良事件停药在6 mg/m²组分别为24%和0%。 疗效信号存在，但"疗效与耐受性的窗口"没有被拉到足够宽。联合方案的希望。 Duravelo-1 B7队列（BT8009 5 mg/m² D1/8/15 + 帕博利珠单抗，一线顺铂不耐受晚期尿路上皮癌，n=22）显示确认ORR 50%、疾病控制率82%（含5例完全缓解），中位PFS 13.0个月，≥3级治疗相关不良事件主要为ALT升高18%、中性粒细胞减少与乏力各14%。这个信号比单药积极。低分子量是把双刃剑。 4.2千道尔顿、半衰期不足1小时意味着它靠快速分布与快速清除来换取肿瘤穿透，但也意味着暴露窗口短、给药频繁（D1/8/15），且游离载荷或偶联物在正常组织的暴露控制更难。 PDC的瓶颈不在"能不能做出来"，而在"能不能把疗效与毒性窗口拉开"。BT8009的案例说明，即便拿到快速通道、跑到三期、缓解率数字不差，如果在关键的安全性或证据强度上不达标，监管照样可以叫停。 多肽偶联药物的上市，至今仍是零。多肽偶联的其他方向多肽-放射性核素偶联（PRRT/RLT）。 这一块已经跑通，详见下一章，是目前多肽偶联中商业化最成功的分支。多肽-寡核苷酸偶联。 用多肽做靶向头递送siRNA/ASO到特定组织，早期探索阶段。多肽-免疫激动剂偶联。 把TLR或STING激动剂定向送到肿瘤，试图解决"瘤内给药难"的问题，多在一期。 7放射性核素：多肽最容易跑通的一条路 它的逻辑很简单：把多肽当制导头，把放射性同位素当弹头，靠核医学影像先筛选出"表达靶点"的患者，再精准照射肿瘤。这一块的商业化已经得到验证。两款已上市产品的商业体量Lutathera（177Lu-DOTATATE） 靶向生长抑素受体（SSTR），2018年获批治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。NETTER-1研究PFS风险比0.18。2025年销售约8.16亿美元。Pluvicto（177Lu-PSMA-617） 靶向PSMA，2022年3月获批治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。VISION研究影像学无进展生存风险比0.40、总生存风险比0.62。2025年销售19.9亿美元，同比增长42%。2025年3月标签扩展至化疗前mCRPC。 两款产品2025年合计约28亿美元销售，验证了这个门类的市场潜力。2026年的关键节点ITM-11（无载体添加177Lu-edotreotide） 靶向SSTR，FDA PDUFA目标审评日期2026年8月。若获批，将成为Lutathera自2018年独占PRRT市场以来的首个直接商业竞争者。PNT2003（177Lu-dotatate，Lantheus/Point Biopharma） 2026年获FDA临时批准，是核药领域首个"类生物类似药"竞争者，但须待专利诉讼解决。Pluvicto的PSMAddition 把适应症推进到转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），若获批，可治疗患者群翻倍；预期2026年底递交。α发射体（锕-225） 诺华的225Ac-PSMA-617已启动两项三期（PSMAcTION用于Pluvicto治疗后mCRPC、AcTFirst用于一线mCRPC）。阿斯利康2024年以约24亿美元收购Fusion 获得FPI-2265（Ac-225 PSMA），2025年礼来与AdvanCell合作布局铅-212，BMS收购RayzeBio布局RYZ101。β与α：两种同位素的技术分叉 表4 · 放射性核素偶联中β发射体与α发射体 维度 β发射体（如镥-177） α发射体（如锕-225） 组织射程 约1.6毫米 约50–80微米（3–7个细胞直径） 线性能量传递（LET） 较低 约为β的100倍 DNA损伤类型 以单链断裂为主，较易修复 双链断裂为主，极难修复 最适合的场景 较明显的肿瘤团块 微转移灶、循环肿瘤细胞、小体积骨转移 主要挑战 会照射到邻近正常组织 大肿瘤穿透不足、同位素供应紧张、安全性管理复杂 代表分子 Pluvicto、Lutathera、ITM-11 225Ac-PSMA-617、FPI-2265、RYZ101 核药的瓶颈： 放射性核素治疗的约束不是生物学，而是制造与供应链。 核药不能囤货，有效期以小时到天计。镥-177由核反应堆生产，半衰期6.6天，需要贴近治疗中心的"准时制"制造。同位素供应与产能，才是决定这个门类能否放量的天花板。 放射性核素偶联是多肽领域目前"技术—商业"闭环最完整的一条路：有影像筛选、有临床终点验证、有支付方接受的价格。它的下一个决胜点不在配体设计，而在同位素供应网络和α发射体的安全性与重复给药数据。 8穿膜与入内：胞内靶点硬骨头 抗体打不了胞内靶点，小分子打不了平坦的蛋白-蛋白相互作用界面。多肽本应填补这个空白——前提是它能穿过细胞膜，同时在细胞内保持稳定。 这是多肽药物技术含量最高、也最不确定的。订书钉肽：把α螺旋"锁住" 订书钉肽（stapled peptide）的思路是用全碳桥或内酰胺桥把肽的两个残基锁在一起，强制其维持α螺旋构象，从而同时改善结合亲和力、酶稳定性与穿膜性。这条线的经典靶点是p53-MDM2/MDMX相互作用。ALRN-6924 唯一的双MDM2/MDMX订书钉肽，已完成一期肿瘤试验，59%的疾病控制率。但试验样本小（71人）、单臂、瘤种混杂，且观察到与p53介导效应一致的血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）。靶点扩展。 已扩展到BCL-2家族（BCL-XL、MCL-1、BFL-1）、RAS-效应器相互作用、转录因子界面（WASF3-CYFIP1、VGLL4-TEAD4）以及抗病毒（HR2模拟肽抑制β冠状病毒）。制造与放大难题。 订书钉肽需要非天然氨基酸和关环复分解反应，合成成本与工艺难度都高于常规多肽，临床供应放大是瓶颈，拖慢了整条线的开发节奏。 反思：订书钉肽有两块没解决的老问题。 一是穿膜性难以预测——亲脂性和跨膜能力的关系只是相关性，不是机制性的，有些理化性质看起来很好的肽就是进不了细胞，原因说不清。 二是选择性——让它进入肿瘤细胞的那套穿膜机制，同样让它进入正常细胞；p53再激活肽会给快速分裂的骨髓细胞带来毒性。 与此同时，多个小分子MDM2抑制剂已推进到二期、三期，如果小分子能解决问题，订书钉肽在成本上的劣势就很难解释。多肽降解剂：把多肽做成"分子胶" 一个更新的方向：把多肽与靶向蛋白降解（TPD）结合。虽然目前最受关注的KRAS G12D降解剂（如Astellas的setidegrasib/ASP3082）是小分子PROTAC，2026年已启动一线转移性胰腺导管腺癌的三期，但"多肽配体+E3连接酶招募子"的设计思路正在兴起——多肽擅长打平坦界面，可以不依赖小分子的深口袋。 这个方向的工程挑战在于如何把多肽的胞内稳定性、穿膜性，与降解剂的双功能构型同时做出来。细胞穿膜肽（CPP）作为载体 另一条思路是不改造药效肽，而是给它配一个细胞穿膜肽载体（如TAT、penetratin、小型化CPP），靠载体把货物送进细胞。 CPP的软肋是缺乏细胞类型选择性，全身给药时"连正常细胞一起送"，治疗窗难以拉开。把CPP做成条件激活（如在肿瘤微环境的蛋白酶下才暴露）是当前的主要破解方向。 胞内靶点是多肽最有想象空间、也最缺人体验证的方向。目前能拿出的临床数据只有零星的早期信号，要回答的是两个问题：穿膜的选择性能否靠设计控制，以及穿膜后的稳定性是否足以支撑有效的胞内暴露。 9递送路线图 口服不是唯一的非注射路线。当口服生物利用度受限于强效增强剂与严格给药条件时，其他黏膜途径和器械途径提供了不同取舍的解法。各条非注射路线对比 表5 · 多肽非注射递送路线的生物利用度与适配场景 具体进展颊黏膜递送司美格鲁肽。 Insu 已启动二期试验，开发通过颊黏膜递送司美格鲁肽的黏附性口含片，绕开胃肠降解与肝首过代谢。微针贴片。 PharmaTher于2026年扩大其PharmaPatch平台，目标是无针递送BPC-157等再生类多肽。微针增强的经皮递送对部分肽可达20%到40%生物利用度，但主要还在研发阶段。纳米颗粒包封。 PLGA、PEG等聚合物纳米粒包封多肽，保护其免受胃酸与酶降解、在特定pH或酶条件释放。动物研究中，BPC-157的PLGA纳米粒口服生物利用度可达约15%。经鼻的鼻-脑通路。 部分肽（如Semax、Selank）经鼻给药可利用嗅觉/三叉神经通路直接入脑，绕开血脑屏障，但其临床价值与证据强度参差，需谨慎看待。 10AI与从头设计 过去设计一条肽，是从天然序列出发做改造、一次测几个变体。现在生成式AI把这个流程倒过来了：算法先提出成千上万条自然界不存在的序列，针对特定性质做优化，研究者只测最有希望的那一批。这不只是效率提升，而是发现范式的迁移。四类生成模型与关键工具扩散模型。 从噪声出发逐步去噪，生成稳定的肽骨架。华盛顿大学蛋白质设计研究所的RFdiffusion已成从头设计的标准工具；2024年推出的RFpeptides专门用于设计结合目标蛋白的环肽，遵循"RFdiffusion生成骨架—ProteinMPNN填序列—AlphaFold2验证"的流水线，实验验证显示可达到纳摩尔到皮摩尔级结合亲和力。蛋白质语言模型。 把氨基酸序列当句子处理，如ESM-2、ProGen2（64亿参数、在超十亿条序列上训练）、ProtGPT2。2025年发表于《自然-生物技术》的PepMLM通过掩码策略微调ESM-2来设计肽结合剂。Transformer与多目标优化。 2025年的PepTune用掩码扩散语言模型配合蒙特卡洛树引导，同时优化五个性质：结合亲和力、溶解度、渗透性、溶血风险、抗污性。序列-结构联合生成。 DiffPepBuilder等SE(3)等变扩散模型同时优化序列与三维构象，并纳入稳定化二硫键。闭环： 比单个工具更关键的是"预测—合成—测试—再训练"的闭环。 计算流程已经成功设计出靶向TREM2、SLIT2/ROBO1的大环抑制剂，以及靶向免疫检查点CD28的环肽CIP-3。迭代式的正交生物物理+细胞实验驱动的合成优化，把发现周期从数年压缩到数月。 现代多肽发现的瓶颈不是"产生多样性"，而是"高效识别并优化具转化潜力的序列"。 制造端的AI也在同步推进。Gubra的streaMLine平台每月可设计与测试多达4000条肽。基于构效关系数据训练的模型可减少约十倍合成负担；自由能微扰（FEP）计算可定量预筛残基替换。 AI设计的现实问题： 第一，置信度指标与实验成功率的关联很弱。一项2026年发表于《PLOS One》的GPCR肽设计基准研究，系统评估了AlphaFold2、Boltz-2、RosettaFold3等预测方法与BindCraft、BoltzGen、RFdiffusion3等生成方法，结论是现有流程存在"对错误放置肽的置信度显著高估"，且在预测与生成中都出现了明显的记忆化（memorization）现象。 第二，生成方法能充分采样骨架空间，但同步生成序列的能力仍偏弱，需要靠ProteinMPNN来部分补救。 第三，肽缺乏成熟三级结构，本就难以用结构指标评估，这使得"算得准"与"做得出"之间的鸿沟更大。 AI已经把"设计一条能结合的肽"从瓶颈变成了常规操作，但它没有解决"设计一条能成药的肽"。亲和力可以算，穿膜性、代谢稳定性、选择性、免疫原性、可制造性，多数仍要回到实验台和动物体内去回答。 下一阶段的竞争，会从"谁能设计出高亲和力肽"移向"谁能把设计—验证—放大这条链路跑得最快最便宜"。 11生产与供应链 多肽药物最被低估的约束，是制造。当需求爆发式增长而产能建设需要三到五年时，供应链就变成了行业的天花板。这也是评估任何一条多肽管线时必须先算的一笔账。产能现状：接近满负荷全球SPPS产能 约8.2吨/年（多肽API），其中诺和诺德与礼来两家自用GLP-1生产就消耗约40%。北美商业规模SPPS产能利用率 对GLP-1 API已达90%到95%，几乎没有余量应对计划外需求、审计停产或设备故障。肽类CDMO市场 2026年估计42亿美元，年增约14%；北美约48亿美元（占全球约28%），头部五家（Bachem、PolyPeptide、Lonza等）合计约占北美收入的45%。建设周期与门槛 一条年产100千克、30残基肽API的生产线，需投入8000万到1.5亿美元、3到4年才能完成资质。进入门槛不是化学，而是资本。产能扩张：一场军备竞赛 表6 · 2026年前后多肽产能扩张 主体 扩张 规模/时间 诺和诺德 新建丹麦、法国、美国生产基地 承诺投入约65亿美元；内部API网络产能可能达约130千升 礼来 印第安纳州替尔泊肽API工厂、阿拉巴马州小分子与肽合成工厂 两处资本开支分别为约10亿与60亿港元级 Bachem 瑞士新厂投产 + 加州扩产 2026年一季度新增约1.2吨/年，后续再扩约2.0吨 CordenPharma 主要多肽基地投资 约10亿欧元，目标2028年超过42千升 药明康德 新TIDES基地 2026年SPPS产能计划超过130千升，居领先地位 凯莱英 SPPS产能扩张 2026年从45千升扩至69千升，资本开支预计倍增供需的裂痕GLP-1的虹吸效应。 CDMO优先承接利润高、批量大的GLP-1项目，小型生物技术公司的插单排期被拉长、变更灵活性下降、价格被挤压。对一家二期公司而言，如果2028年要递交BLA/NDA，自建工厂已经来不及，只能提前12到18个月锁定CDMO产能。复杂化学的产能稀缺。 大环化、脂化、含非天然氨基酸的复杂肽，只有头部CDMO具备能力。把一个大环肽交给通用型CDMO去做，是常见且代价高昂的错误。 未来三到五年，多肽行业的一个核心竞争维度是"拿到产能的能力"。这既推高了成本（2023年以来北美一线CDMO工艺开发费上涨15%到25%、GMP合成每克成本上涨10%到20%），也重塑了产业格局——大药企通过长期协议与股权投资锁定产能，小公司被迫接受更高的单价与更长的排期。 12多肽疫苗与偶联新边界 多肽除了当药，还能当"靶标信息的载体"——把它做进疫苗里，让免疫系统去认识它。 这是一条与传统多肽药物逻辑不同的路，也是目前肿瘤免疫里最受关注的方向之一。个性化新抗原疫苗：把"每人的肿瘤"做成"每人的药" 流程概括为五步： 采集肿瘤与正常细胞测序  识别肿瘤特异且表达的突变  AI算法按"最可能被免疫系统呈递"对突变衍生肽段（新抗原）排序  把选出的一小组新抗原编码进为该患者定制的疫苗  训练免疫系统识别携带这些靶标的癌细胞，通常联用检查点抑制剂。intismeran autogene（原V940/mRNA-4157，Moderna与默沙东） 个性化mRNA疫苗，最多编码34个患者特异性新抗原，黑色素瘤术后辅助治疗。KEYNOTE-942二期b显示，联合帕博利珠单抗较单药显著降低复发风险，约18个月随访时组合组79%无复发、单药组62%。2026年8月公司公告称三期INTerpath-001的无复发生存与远处转移无复发生存终点达成。EVX-01（Evaxion） 个性化多肽疫苗，AI平台选患者特异性新抗原，一期有同行评议文献记录"AI预测靶点与实测T细胞应答"的关联，二期单臂进行中。NeoVax（Dana-Farber/博德研究所） 个性化长肽疫苗，黑色素瘤，一期验证了安全性与免疫原性，包括持久免疫记忆的证据。共享抗原疫苗：可规模化的另一条线 与个性化路线相对的是共享抗原疫苗——针对在某一瘤种中广泛过表达的共同抗原（如前列腺癌的PSMA、乳腺癌与胃癌的HER2、多种瘤种的survivin）。这类产品可以规模化生产、按常规药品模式分发。2026年公布的两项共享抗原项目二期结果显示：一项靶向PSMA/PSA/PAP的多肽疫苗联合帕博利珠单抗，在生化复发前列腺癌中较帕博利珠单抗单药改善无进展生存28%；非小细胞肺癌的数据更复杂，亚组分析提示特定HLA单倍型患者应答明显更强。 新抗原疫苗的四道坎： 第一，制造窗口脆弱。个性化疫苗要求从切除到给药尽量在8到16周内完成，期间患者先靠其他治疗控病，存在心理与临床风险。 第二，"验证缺口"。AI预测准不准，与最终临床结局的关联仍缺乏系统性证据；预测结合力强，不等于肿瘤细胞真的呈递了那条肽。 第三，瘤种差异。黑色素瘤高突变负荷+"热"免疫微环境，是做疫苗的天然优势场景；胶质母细胞瘤、卵巢癌这类"冷"肿瘤，疫苗疗效显著更差。 第四，成本与可及性。个性化产品的生产复杂且昂贵，即便获批，普及程度仍是未知数。 13反思一：口服的便利性是"打折的便利性" 两款2026年获批的口服环肽，都要求清晨空腹、用水送服、服药后至少30分钟才能进食或饮水。真实世界里，"空腹30分钟"这个要求能不能被患者执行，直接决定了疗效能否复现。口服化解决了"能不能吞"，但没有解决"能不能按规矩吞"。二：低生物利用度意味着大剂量的隐含成本 口服司美格鲁肽14毫克才顶1毫克皮下，口服奥曲肽20毫克顶0.1毫克注射。大剂量不仅带来更高的原料成本，也意味着更高的渗透增强剂负荷。2026年的大鼠研究提示SNAC会扰乱肠道菌群并触发系统性炎症。三：多肽偶联药物的上市数是零 把"多肽偶联"和"抗体偶联"放在一起讲，是常见的误导。截至2026年，真正走完审批的多肽偶联药物为零。BT8009跑到三期、拿到快速通道、缓解率数字不差，仍被FDA判"不再支持上市"。多肽偶联的瓶颈不是"做不出分子"，而是"拉不开疗效与毒性的窗口"，以及在低分子量、短半衰期的约束下把给药方案和安全性管理做到监管可接受。四：AI设计的时间红利，可能小于宣传 AI确实把"设计高亲和力肽"变成了常规操作，但三件事没解决：GPCR肽设计基准研究显示置信度指标与实验成功率关联弱、存在对错误放置肽的置信度高估与记忆化；生成方法同步生成序列的能力偏弱；肽缺乏成熟三级结构，本就难用结构指标评估。更根本的是，设计快不等于成药快——穿膜性、稳定性、选择性、免疫原性、可制造性仍旧要回到实验。AI压缩的是"发现阶段"，而多肽项目真正的时间与成本消耗，很大一部分在临床和制造。 14五个判断口服化是这一轮最重要的变量，但它改变的是"可及性"而非"疗效上限"。 它把终身用药慢病的治疗门槛降下来，释放的是"本来不会开始治疗"的增量患者，而不是让现有患者得到更好的疗效。会改变的是市场结构，不是疗效天花板。代谢病多肽的竞争，会从"减重多少"转向"减的是什么、能不能长期坚持"。 当三靶点把减重推到接近手术水平，"保肌减脂""心血管获益""耐受性""给药便利"会成为新的差异化战场。RASMUS这类研究的意义，会远超过一个体成分数字。真正能实现大规模商业化的多肽偶联，目前只有放射性核素这一支。 PDC要想跑通，必须先在"疗效—毒性窗口"上拿出比BT8009更好的证据。核药的下一个决胜点是同位素供应网络与α发射体的安全性数据，不是配体设计。胞内靶点是多肽最有想象空间、也最需要耐心的一块。 它承载着"打小分子和抗体都打不中的靶点"这个唯一的不可替代性，但目前人体证据太薄。判断它是否成立，要看穿膜选择性能不能靠设计控制、胞内稳定性是否足够这两个工程问题，而不是看论文里的结合常数。未来三年，产能与供应链会是比科学更硬的约束。 谁能锁定生产级反应釜、谁掌握同位素供应、谁能把复杂化学（大环化、脂化、非天然氨基酸）做成稳定的工艺，谁就能在需求爆发时拿到份额。这门生意的护城河，一半在分子设计，一半在工厂。 结尾： 判断一条多肽管线的价值，该问三个问题： 它绕过的是哪一道物理坎（递送、半衰期、稳定性还是穿膜） 它把这道坎跨得比同行好在哪 当疗效做到同一水平时，它的制造与供应链能不能撑住

从两款畅销药、下一代靶点，到同位素和医院网络，核药的第二轮竞争正在展开。 9月22日，苏州博锐创合宣布，将一项临床前放射性配体疗法（RLT）资产全球独家授权给诺华。协议约定的付款总额最高为9亿美元，包括首付款及开发、监管、销售里程碑，另有销售提成。首付款多少、具体靶点和核素是什么，公司都没有披露。博锐创合公开展示的BRP-010是采用共价靶向技术的FAP项目，另有Nectin-4项目BRP-020；公开管线不能直接等同于这次获授权的资产。 把这笔交易放回2026年的行业背景，问题就从“临床前为什么值9亿美元”变成了：已经证明能卖出数十亿美元的核药，下一轮增长究竟靠什么？上游同位素、中游分子与生产、下游诊断和医院交付，分别能拿走多大价值？中国企业又站在哪些位置？一、两款药验证了市场，但适用人群有明确边界 诺华的Pluvicto和Lutathera提供了目前最扎实的商业证据。2025年，两款产品分别实现19.94亿和8.16亿美元销售；2026年上半年，分别为12.93亿和4.36亿美元，合计17.29亿美元。Pluvicto上半年同比增长57%。这意味着放射性配体疗法已经跨过“能不能规模商业化”的问题，诺华持续建设产能有真实的患者需求支撑。 销售背后首先是随机对照试验。VISION研究中，已接受雄激素受体通路抑制剂和紫杉烷化疗、经PSMA PET筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617后中位总生存期为15.3个月，对照组为11.3个月。另一条路线的NETTER-2研究，在特定SSTR阳性、较高级别的胃肠胰神经内分泌肿瘤一线患者中，¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合奥曲肽组中位无进展生存期为22.8个月，高剂量奥曲肽对照组为8.5个月。靶点表达、影像筛选、治疗效益，三者在同一人群内接上，才是这两款药可以商业化的核心。 接下来是向更早治疗线次推进。Pluvicto于2025年在美国扩大至化疗前的部分mCRPC患者；2026年7月，美国FDA又批准其联合雄激素受体通路抑制剂，用于符合条件的PSMA阳性转移性激素敏感性前列腺癌患者。后一项批准依据PSMAddition研究的影像学无进展生存获益，风险比为0.72，但获批时总生存期数据尚未成熟。潜在人群扩大，与更早使用时所需的长期获益及安全性证据，是需要同时观察的两件事。 这也解释了诺华为什么继续寻找新资产。PSMA和SSTR已经验证了商业路径，却不能覆盖所有实体瘤；扩大用药线次可以延展存量产品，新靶点和新核素才可能打开下一组患者。同时，后续产品必须在已有疗法、同靶点竞品与不断变化的治疗顺序中证明自己的位置。二、下一代药物比拼的是“肿瘤剂量/正常组织剂量” 核药由靶向分子、连接与螯合结构、放射性核素组成。一个靶点在多种肿瘤中表达，提供的是研究范围，并不直接等于广泛适应症。开发者需要证明分子能到达哪些病灶、停留多久，肾脏、唾液腺和骨髓又承担了多少辐射剂量；还要通过诊断显像找出真正适合治疗的患者。这些结果决定可给剂量和治疗次数，最终影响疗效与可服务的人数。 FAP之所以吸引诺华和其他药企，是因为它位于许多实体瘤的肿瘤微环境，而PSMA、SSTR的成熟应用更集中在特定癌种。但FAP阳性影像能看到病灶，不等于将治疗性核素送入该病灶后就能改善患者生存。肿瘤间表达差异、药物停留时间、非肿瘤组织摄取，都必须在临床中逐步回答。以另一款FAP药物¹⁷⁷Lu-FAP-2286为例，已发表的LuMIERE一期研究主要提供安全性、剂量学和初步疗效信息，远未达到Pluvicto与Lutathera的随机试验证据等级。 博锐创合公开介绍的BRP-010采用SuFEx相关共价结合设计，试图延长靶向分子在肿瘤中的停留。如果未来人体数据证明它能提高肿瘤吸收剂量、同时控制正常组织暴露，这种化学设计才会变成可以被临床与商业化验证的优势。不过，交易公告未确认授权的是BRP-010，不能据此推断诺华买入了FAP或共价技术。诺华也并非最近才开始布局FAP：它在2021年已有相关引进项目，目前公开管线中的FAP项目AAA614处于Ⅱ期。此次交易更合理的观察角度是诺华持续补充早期候选药，而非由9月几条竞争消息临时推动的一次采购。 靶点之外，核素路线也在分化。¹⁷⁷Lu是现有畅销RLT的治疗核素；²²⁵Ac等α核素因粒子射程较短、局部能量沉积较强，被寄望于处理一些β核素治疗后的难题。诺华已将²²⁵Ac-PSMA-617推进到Ⅲ期，也在开发DLL3等新靶点项目。但α核素的临床证据、正常组织毒性、核素稳定供给和规模制造，都不能由早期缓解率或实验室物理特性代替。对于同一患者，换一种核素能否带来更好的长期结局，仍需相应临床试验回答。三、同位素供给会改变药物开发的时间表 传统创新药可以先建立需求、再增加生产批次；放射性药物还需要在有限时间内完成核素获得、标记合成、质控放行、运输以及医院给药。放射性会随时间衰减，排产失误可能意味着一次患者预约无法兑现。核素来源越少、半衰期越短，这种协同就越关键。 美国能源部明确指出，²²⁵Ac因生产流程复杂仍处于供给紧张状态，正推进加速器生产等新来源。另一条受到关注的路线是²¹²Pb，其半衰期约10.6小时；开发商Orano Med据此在靠近医院的区域建设生产设施。可见“拥有核素”还要进一步拆成可持续的原料来源、符合药用要求的批次、足够近的制造节点和及时的临床交付。 这也是近期并购的产业逻辑。Telix于9月21日宣布与德国ITM签署合并协议：基础交易对价16.5亿美元，另有最高7亿美元的附条件付款，交易尚待股东批准等条件。ITM既有¹⁷⁷Lu生产和跨国配送业务，也有治疗药物管线。2025年ITM收入2.73亿美元。Telix寻求的是把诊断商业化、同位素供应与治疗研发接起来。ITM还是行业重要供应商，但签署合并协议不等于诺华的核素供应立即中断；原有客户关系、合同与交割后的安排需要单独观察。 大公司在生产端同样投入真金白银。诺华称，美国已有五个RLT制造设施运营或在建。对下一代核药，候选分子的动物实验结果决定能否立项，而稳定生产、质控和医院覆盖决定临床试验能否按计划入组，获批后能否兑现处方。两类能力需要同步建设。四、诊断掌握患者入口，价格与医院能力决定转化 “核药赛道”内部也有不同的收入模型。¹⁸F PET、⁹⁹ᵐTc SPECT等显像产品主要依托检查量和区域配送；¹⁷⁷Lu或α核素RLT依托入组筛选、疗程和治疗证据；钇-90微球则依托介入治疗团队。即使都要处理放射性原料，它们的医院科室、支付方式和生产半径也不能一概而论。Lantheus在2026年8月获批的TAUKLARIFY用于阿尔茨海默病评估中的tau PET显像，说明核药诊断还覆盖肿瘤之外的领域；这种业务扩展并不会自然转化为肿瘤治疗销量。 “诊疗一体化”的商业含义常被简化为诊断药先卖一次、治疗药再卖一次。实际路径更长：患者需要完成适用的PET或SPECT检查，确认靶点表达与病灶分布；肿瘤科和核医学科共同确定治疗；医院还需具备放射性药物接收、储存、给药、辐射防护及随访能力。美国FDA对Pluvicto新适应症的说明明确要求，使用获批PSMA PET产品选择患者。诊断药覆盖会影响治疗药进入临床的速度，但显像剂厂家通常并不自动拥有治疗药收入。 Lantheus的PYLARIFY说明诊断市场确实可以做大，也说明渠道不会永久保持原价。该PSMA PET药物2024年销售10.58亿美元，2025年为9.89亿美元，下降6.5%。公司年报显示，销量增加的同时净售价下降，压低了销售和毛利。检查量、支付标准、竞品以及医院采购方式，会持续改变诊断产品的单位经济性。 Curium于8月宣布拟以最高80亿美元的总交易价值并购Lantheus，现金部分为每股102.50美元，另有与业绩挂钩的最高每股12美元或有对价；截至双方公告时仍是拟议交易。其想获得的是美国诊断产品和商业网络，与自身的核药制造配送能力结合。另一方面，Curium的BEXLUTRY于9月14日获FDA批准，是参照Lutathera、经505(b)(2)新药申请路径获批的radioligand equivalent。将其直接称作通常意义上通过ANDA审批的“首仿”并不准确。它给Lutathera带来了新的产品竞争，竞争将具体落在供应稳定性、医院服务、价格和适用患者上。五、资本正在买不同的能力，交易金额不能横向直接相加 围绕核药，买方已不止诺华。BMS收购RayzeBio，看重其α核素治疗管线；阿斯利康收购Fusion，扩充核药研发和生产能力；礼来收购POINT Biopharma，加入这一领域。到了2026年，Curium与Lantheus、Telix与ITM的拟议结合，把诊断渠道、同位素、配送网络和后期管线一起纳入交易。各笔交易取得的权益范围和开发阶段不同，公布的总价也含有不同条件，不能排成一张“单品估值排行榜”。 诺华自身提供了更好的对照。它2024年宣布收购仍处临床前阶段的Mariana Oncology，约定10亿美元首付款、最高7.5亿美元额外里程碑；标的包含一组资产、团队及研发能力。相比之下，博锐创合这次是一项未披露资产的许可，最高9亿美元包括尚未实现的多个里程碑，首付款未公开。两笔交易都反映诺华愿为早期创新支付对价，却无法由最高金额推算单个分子的当下成交价，更不能把潜在销售提成当成已实现收入。 类似地，今年1月诺华与中晟全肽签订的早期RLT许可交易披露了5000万美元首付款，后续还可能有里程碑和提成。把它与博锐创合的9亿美元上限并列，只有在注明付款结构之后才有比较意义。早期BD真正值得持续跟踪的，是首付款和研发责任分配、资产进入人体后的数据、后续里程碑能否触发。六、中国公司的机会，分布在几条不同的路径 第一条是源头发现和对外许可。博锐创合以共价靶向技术和多靶点管线建立研发识别度；中晟全肽依托多肽发现平台完成早期授权；辐联科技此前也将靶向NTSR1的FL-091以最高5.715亿美元授权给韩国SK Biopharmaceuticals。三笔交易的资产成熟度、交易区域及对价结构各异，但共同说明：全球药企会从中国相关研发团队寻找差异化分子。许可协议的签订是技术进入国际开发体系的起点，后续还需要人体剂量学、有效性和安全性验证。 第二条是显像产品与区域生产网络。东诚药业旗下蓝纳成的PSMA PET显像剂氟[¹⁸F]思睿肽于2026年1月获上市申请受理；东诚8月披露其投入运营的核药生产中心达到33个。这里的资产不只是单款显像剂，还有区域制造和配送能力。受理不等于获批，显像产品获批也不自动导出对应治疗药的临床优势；但医院能够稳定安排检查，是治疗市场扩容的必要一环。 第三条是诊断、治疗与临床中心并进。先通医药已有上市PET显像剂，神经内分泌肿瘤治疗药XTR008在推进新适应症Ⅲ期研究，同时布局PSMA方向的¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac候选药。远大医药则建设成都放射性药物生产基地，并通过国际合作扩展核药业务；其钇-90微球属于经动脉给药的局部放射治疗，与静脉注射RLT在患者选择、术式及商业模式上需要分别讨论。把不同治疗方式笼统计入“RDC管线数量”，会高估平台之间的可比性。 中国企业的下一道分水岭是全球多中心临床和可复制交付。早期影像与人体剂量数据可以帮助项目获得国际合作，但要进一步进入主要治疗指南与支付体系，仍需证明相对现行标准治疗的获益，建立跨地区一致的生产质控与医院服务。核药越接近商业化，研发、制造与临床执行越难拆开估值。七、9亿美元之后，该看什么 判断一项临床前核药资产的后续价值，可以沿着三个具体问题追踪：**第一，人体显像是否确实筛出合适患者，治疗后肿瘤与正常组织的吸收剂量如何；第二，能否用可信的临床对照证明获益，并确定在现有治疗顺序中的位置；第三，核素、生产、放行、物流与医院网络能否共同支持预期治疗人数。**前两个问题决定药物能否成立，第三个问题决定收入能否兑现。 诺华的优势在于，它已经用Pluvicto和Lutathera把临床证据、产品注册及全球交付串成商业结果；对手正在从等效产品、显像入口、同位素供应和新靶点逐一进入。短期看，两款在售产品仍为诺华提供增长；长期看，决定领先者的会是下一批适应症和产品能否重复此前的临床与商业闭环。 对中国核药企业而言，博锐创合的协议最有意义的地方，并非“临床前卖出9亿美元”，而是全球成熟买方再次为中国研发的早期资产设置开发里程碑。里程碑最终付到哪一步，要由患者数据和交付能力来回答。这笔交易让中国公司的技术进入全球竞争，真正的排名，还在后续的临床试验和医院里。 资料依据（截至2026年9月23日）