Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan

核药到了关键发展节点。增长前景已被撕开光明的口子，但大至核素垄断怎么破，小至专业临床PI怎么找对，核素治疗病房怎么建好，相关科室如何合作协同，系列“漏洞”亟待补齐。 中关村生命科学园内，中国首家以疑难重症诊疗、临床研究及生物医药产业转化为战略目标的研究型医院——北京高博医院，近期顺利通过评审，获得了开展镥[(177)镥]核素临床应用资质。 中国对核药临床应用一直实施严监管，审批条件苛刻，审批流程复杂。北京高博医院的这一步，也是推动国内核药研发与应用的重要一步。 这更为中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤患者带来了福音。据悉，由北京大学肿瘤医院、北京高博医院教授陆明担任PI、针对神经内分泌肿瘤的镥-177的PRRT（肽受体介导放射性核素治疗）试验正在开展。PRRT已是神经内分泌瘤治疗的重要手段，“对该病的控制时间远优于现有所有疗法，优势非常明显。”陆明怀有很足的信心与期待。核药的突破性临床价值，在这一刻也再次具象。 过去一年，核药在中国市场展示出了强生机与活力，核药产业已成为国家重点支持的战略性新兴产业。 不过，一个新兴产业要从初期走向成熟，必然要克服诸多难题。当下，上游核素供应国产化、运输、配送问题待解，中游企业未形成成熟的研发能力和商业化经验，下游流通及应用端，医院多科室协调难度太大，核素治疗病床有限。 如果身处核药研究型医院(既链接上游，又触达患者)，拥有的“体感”尤其深刻。 近期，E药经理人走进北京高博医院，与北京大学肿瘤医院、北京高博医院教授陆明，高博临床研究中心医学总监杜锐进行了深度访谈。站在专业视角，结合亲历故事，两者回答了产业界颇关注的问题： 为何中国核药研究型医院这么少？面临的现实难题是什么？ 要让中国核药更好发展，最需解决的关键问题是什么？ 01 患者“挤爆”核药治疗医院背后 业内“老兵”都知道，核医学发展约70年历史，但99%涉及诊断核医学，而非核药核医学。过去两年，已上市的两款RDC产品商业回报超预期，其中Pluvicto已一跃成为“十亿美元分子”，基于此，业内掀起了RDC研发热潮，核药研发与临床应用端愈发“忙”了起来。 这一时期，找上陆明团队的药企有很多，无论是本土Pharma，还是精耕这一赛道的Biotech。另外，核药投融资热度一再创下巅峰，诸多利好政策密集出台。 有生机，当然是好事，但产业各端真的充分准备好了吗？ 不得不提一大现象是，“现在等待接受核药治疗的患者，其接受度和意愿非常高，但很多一直在排队。”陆明深有体会。 原因有二。 其中，一大关键原因为，医院、核素治疗病房及专用病床，都仍在少数。 据权威数据统计，截至2023年底，全国从事核医学专业相关工作的科(室)为1237个。开展核素治疗的单位有763个，其中设立专科门诊的709个，设有核素治疗病房的有389个。开展核素治疗的医疗机构约800个，设有核素治疗专用病床2993张。 杜锐表示，这一情况背后，有诸多因素制约。一是受监管严格限制。环保和卫生行政部门等对核素治疗的资质审批、病房建设标准、设备配置、人员资质等方面有高要求。对应地，审批手续繁杂、严格。“医院资质配置必须齐全，要拿到放射诊疗许可证，辐射安全许可证以及核医学科GCP病房资质等。” 二是建设成本大。核素治疗病房建设，需避开医院人流，打造”隔离病房“，确保病区外“零辐射” 。注射后需要短暂住院，将患者体内的放射性物质排出，而国内辅助核药治疗的病房数量和废物处理系统等配套设施还在发展完善当中。另外，如碘-131废液的存放时间由10个半衰期延长至180天，时间长，要求衰变池有一定的占地和体积，其排放检测也关乎各地环保需求。 三是专业医生及人才短缺。权威数据显示，截至2023年底，全国共15000余名核医学从业者，其中医师为6748人，多具备诊断经验。“核素治疗涉及到核医学、放射物理学、放射生物学等多个专业领域，需要具备专业知识和技能的医护人员进行操作和管理。然而，目前国内这类复合型专业人才相对匮乏”。 基于核医疗技术的专业性和特殊性，人才培养周期又较长、难度较大。 四是各科协同性不足。过去放射性诊断药物偏多，现在治疗性药物在研项目更多了，但在开展项目时，放射科、核医学科、肿瘤科如何协调，存在很大的难度。 陆明感慨，“从临床医生的角度出发，我们常年面对形形色色的病患，对各类疾病都有相对专业的理解，也更明白核药治疗能为患者带来哪些获益。”他的团队从2017年时开始探索核药治疗，那时候风口不像现在这么大。多年来，团队成员一直较为固定，“神经内分泌瘤的诊疗非常特殊，尤其需要一支固定的多学科协作的团队。我们搭建的多学科团队已经彼此合作了很多年，不仅有内外科医生，比如胃肠、肝胆科的，也有影像科、病理科、肿瘤专科等专业人士，而且有深耕神经内分泌瘤领域的全国顶尖的核医学专家。同时，我们也是国内最早起步探索神经内分泌瘤核药治疗的团队之一，积累多年的成熟协作经验让我们可以把未来的规划想得很清楚，也能让核药临床试验的效率更高。” 所以，以北京高博医院为代表的核药研究型医院的进步，实际是推动中国核药发展的重要力量。 2023年，北京高博医院正式投入运营，今年4月与北京大学肿瘤医院建立肿瘤专科医联体，在消化肿瘤等领域进行重点科室建设、人才培养、科研等合作。9月，北大肿瘤医院/北京高博医院多项PRRT治疗神经内分泌瘤项目启动，11月，北京高博医院获镥-177核素临床应用资质。 在辐射防护方面，北京高博医院采取了严格的辐射屏蔽措施，并对镥-177核素专用病房进行了专业的辐射安全分析，确保周围剂量当量符合辐射安全防护要求。同时，医院设有专门的辐射安全与环境保护管理机构，负责全面的辐射安全管理和监督工作。 目前，北京高博医院设有4间核素治疗病房，每年可为200位患者开展治疗。 问起北京高博医院开展核药临床的优势，杜锐主要强调了两点：一方面，执行的是核医学科和临床“双PI”模式，核医学科专家与临床专家共同担任核药临床研究的PI，高配合度下的合理分工，既可以减轻传统模式下单PI过多的职能与负担，又能发挥各自的专业优势，有助于促进学科交叉和科研成果产出。另一方面，临床科室与北京大学肿瘤医院合作，有较为丰富的患者资源和临床资源。 近年来，陆明教授的多学科团队厚植临床优势的同时，也一步步突破学科壁垒，创新科研模式，在核药治疗的探索领域形成一支发展起步早、核素探索广、研发效率高、技术优势明显的“主力军”。而北京高博医院提供的平台与优势，也是陆明牵头的PRRT项目自2024年启动，有望于2025年上半年完成的高效率背后的“硬核”支撑。 而回过头来，看核药患者“排队”问题，除了医院、病房限制，还有另一关键愿因：核药“不够”。 02 供应受阻，研发开“卷”？ “中国核药自主化产能低，严重依赖于进口。”陆明表示，“现在国内虽然拥有了放射性同位素生产所必需的反应堆设计、试验及运行基础，但尚未形成较大产能。” 此前，也有受访者向E药经理人分析，国内研发主流的β核素镥-177，95%为进口，钼-99、碘-125、碳-14、锶-90/钇-90全部依赖进口。但同时，国内医药同位素需求量大，年增长率高，但严重缺乏医药同位素供应，缺口大，在买卖关系中处于较弱势地位。 另外，核药半衰期又较短，有的半衰期仅几小时，无法提前批量生产，从制备到用药时间控制必须非常精确，因此对放射性同位素和成品药物生产与配送提出了极高要求，有运输资质的主体才能配送，成本较高。“治疗流程又较为复杂，确定好治疗方案后，要从国外制备药物再运至中国，周期大概超两周，期间有很多不确定性。” 此外，国内放射性核素批给医院的总量通常是有限的，从国外运输进来，要确保很快能给病人用上，“就得靠抢，抢不到，就只能排队。” 核素产能问题，另一方面还直接影响到成本。“目前核药物治疗成本较高，国内平均一次治疗约10万元，一位患者一般需要4到5次。” 核药治疗，是继放疗、化疗、靶向及免疫治疗后，为晚期肿瘤患者提供的有效延长生命周期的有力“武器”。 全球核药市场将由2023年的84亿美元加速提升至2030年的294亿美元，年复合增长率达20%。中国核药市场规模，也有望于2023年的78亿元，涨至2030年的260亿元。核药治疗开始在多个疾病领域“崭露头角”，尤其在神经内分泌瘤和前列腺癌上展示出积极的疗效。 今年4月，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科和核医学科研究团队公布了一项177Lu-DOTATATE（Lutathera）在中国晚期胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）患者中的前瞻性II期临床研究结果，展现出极佳的治疗效果与良好的安全性。 这为我国此类罕见肿瘤患者提供了极具前景的治疗选择，有望显著提升其生活质量并延长生存期。陆明坚定认为，RDC有望成为神经内分泌瘤领域的标准一线治疗方式，甚至在未来成为该疾病最主要的治疗手段。 除了神经内分泌瘤，陆明和杜锐都看到了核药应用于前列腺癌等多个疾病领域的前景。“理论上来说，其实ADC现在在做的事，我们都能做到，甚至超出其应用范畴。” “中国核药临床试验流程没问题，效率没问题，甚至比海外还要更高。”但与此同时，陆明和杜锐均认为，要探潜核药应用，还需解决一些实际的问题： 研发核素较为集中，β核素以镥[177镥]为代表，α核素以锕-225为代表； 靶点扎堆，适应证集中。在杜锐眼中，其实当下中国核药研发最大的痛点就是新靶点。中国，以及欧美所有的核药临床试验，大概70%到80%的靶点为PSMA（前列腺特异性膜抗原）和SSTR（生长抑素受体）。 靶向配体几乎一致。RDC覆盖面理论上来说较为广泛，可分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC），但有了诺华两款药物在前，现在在研管线多为多肽偶联核素药物。整体来看，现有核药产品市场已趋于饱和，需要有新的产品进行市场规模突破，但尚还缺乏打破竞争格局的产品。 解决以上关键问题，陆明和杜锐均认为，要加强基础研究、临床前早期研究，在如寻求靶点、核素、适应证前移、探索不一样的靶向配体等多方面进行差异化、突破性创新。但现在，“基础研究相对比较薄弱，原创性贡献不足，独有独创能力还不强。” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

欢迎关注凯莱英药闻 近日，恒瑞医药申报的HRS-6768注射液获得国家药品监督管理局签发的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。 HRS-6768是一款靶向成纤维细胞激活蛋白α（FAP-α）的放射性核素偶联药物（RDC），拟开发用于成纤维细胞活化蛋白阳性的晚期实体瘤患者。截至目前，该药物累计已投入研发费用约 1,889 万元。 关于FAP-α药物 FAP-α是一种在癌症相关的成纤维细胞上过度表达的细胞表面蛋白，这些成纤维细胞构成了肿瘤基质的一个重要组成部分，并促进了肿瘤的发生。大多数健康组织，包括正常的成纤维细胞，对FAP的表达都很低，这使得它成为一个有前途的泛癌症诊断和治疗目标。 据不完全统计，针对该靶点开发的多为放射性药物，国内外尚未有同品种产品获批。将处于临床阶段的在研药物统计如下： 关于RDC RDC是一种将精准靶向分子 (单抗或多肽/小分子，Ligand) 和强力杀伤因子 (核素，Radioisotope) 用连接臂 (Linker) 螯合剂（Chelator）偶联在一起而设计开发的药物形态；得益于其特殊的作用机制，RDC可实现高精度诊断及在治疗疾病的过程中具有不易耐药等优点，被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。 RDC的结构类似于ADC 药物，据简一生物官方公众号，RDC 机制为利用抗体或小分子介导特异性靶向作用，将细胞毒性分子或成像分子如放射性核素递送至靶位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中作用于组织局部，在高效精准治疗的同时降低全身暴露对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。 ADC与RDC对比 根据靶向配体的不同，可细分为抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC），其中多肽偶联核素药物是目前的热门研发方向。 三类RDC药物类型 RDC 具备诊疗一体的优势，实现疾病诊断和治疗双赢。在诊断层面，通过连接诊断核素进入人体，利用分子影像方式监测诊断试剂及其靶点结合的位置，这也就意味着看见其靶向需要治疗的肿瘤位置；在治疗层面，同一药物结构加载治疗核素后，相应治疗核药仍然会结合到上述诊断试剂结合的肿瘤靶点上，从而产生治疗效果。具体优势包括： 机制方面：核药依靠直接的核素内照射，可降低肿瘤细胞的放射抵抗的耐药机会。 靶向配体：除了大分子的单抗以外，还可以是体积更小的小分子或多肽等，更容易让RDC 通过渗透作用深入肿瘤内部，更不容易产生耐药。 根据BBC Research数据，2020年全球核药市场规模约93亿美元；虽然当前诊断性核药占主导地位，但未来随着治疗性核药审批流程的不断优化，临床应用范围的持续扩大，治疗用核药陆续获批上市，预计全球核药市场在2022-2026年复合增速为11.6％，2026年的市场规模将达到175亿美元。其中，代表性药物Lutathera和Pluvicto自上市以来市场表现强劲，2023年销售额分别达到6.05亿美元和9.8亿美元。 根据肽研社数据，2019年我国核药市场规模达61.5亿元，相较2015年增长了70%，2020年和2021年由于疫情影响，市场规模有所下滑。但我国人口基数大，目前国内核医学诊疗在国内的渗透率远低于美国等成熟市场，随着临床需求的快速增长，我国核药市场预计未来能保持快速增长。 关于恒瑞在RDC的布局 截止目前，恒瑞已推进5款RDC进入临床；除了HRS-6768外，还包括用于治疗成人胃肠胰神经内分泌瘤的镥[177Lu]氧奥曲肽；诊疗一体化产品镓[68Ga]伊索曲肽、镥[177Lu]氧奥曲肽，以及用于前列腺癌治疗和诊断的创新核药HRS-4357、HRS-9815。 镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是天津恒瑞第一个放射性精准治疗产品，原研来自诺华，2017 年恒瑞以39亿美元收购获得，2022年以3类仿制化药申报临床。目前该药物在国内已进入临床三期阶段，适应症为晚期胃肠胰神经内分泌瘤。 镓[68Ga]伊索曲肽注射液是一款放射肿瘤诊断药物，用于诊断生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤。2023年6月底已获批三期临床，用于已确诊或疑似高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）成人患者正电子发射断层扫描（PET）成像，以定位生长抑素受体过表达的原发肿瘤及其转移灶。 上述两款产品为恒瑞医药在核药领域布局的首对放射性精准诊疗产品，上市后有望为国内胃肠胰神经内分泌肿瘤患者带来新的治疗方案。 HRS-4357是一款治疗性核药，适用于既往接受过AR通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，全球尚未有同类产品获批。目前正在开展I期临床试验。 HRS-9815注射液和HRS-9815注射液制备用药盒为公司自主研发的首个放射性诊断类创新药，已于2023年7月获批用于成人前列腺癌患者的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET）。国内外均未有同品种获批上市。 参考资料 1、公司官网 2、邦证券、申万宏源、华泰证券、平安证券、国元国际、中信证券、蛋壳研究院 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下