Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！ 随着JPM大会期间强生破纪录的百亿美元并购，业界对2025年生物制药交易复苏，无疑更加期待。刚过一个月，轮到诺华出手了。 2月11日，诺华宣布以约31亿美元的价格收购Anthos Therapeutics。其中，预付款9.25亿美元，后续的监管和销售里程碑付款总共21.5亿美元。按照时间表，交易预计2025年上半年完成。 这尽管不及强生那般大手笔，却是诺华新财年的首笔买卖，并标志着该MNC在凝血因子XI抑制剂创新的回归。 实际上，Anthos核心管线abelacimab本出自诺华之手。2019年，Blackstone Life Sciences从诺华将之引进，并在此基础上成立Anthos，还提供2.5亿美元研究启动资金。彼时，诺华已获得Anthos少数股权，眼看abelacimab顺利进入后期，巨头决定下场收割。 Anthos在希腊语中意为“花”。“它开花了，诺华摘了它。”Blackstone Life Sciences全球负责人Nicholas Galakatos形容说。 在六年前，“预防中风并不是首要任务”，当数据日渐成熟，这款新药重新受到青睐。诺华心血管、肾脏和代谢（CRM）药物研发负责人David Soergel表示：“现在是将abelacimab重新纳入诺华CRM产品管线的最佳时机。” 如果回看诺华过去几年的发展之路，可以发现，它确实是个知退晓进、别具一格的样本。 一方面，跟其他MNC类似，诺华深受创新转型、专利悬崖困扰——2023年10月正式剥离仿制药部门山德士后，这家巨头完成了一半战略；另一方面，诺华在捕捉创新机会时可谓“保守”——ADC浪潮来临，它几乎是仅有的无动于衷的一家MNC，这种态度多少也从市场对GLP-1药物的追捧中凸显。 2024年财年，诺华以503亿美元销售额，位列全球药企排行榜第七，略有下跌。但与此同时，在中国市场的狂飙、在CRM业绩领涨34%，这些细节都透露出其不甘人后。 可以预想，买下Anthos将进一步巩固诺华的CRM版图。问题是，这家巨头最终会创造增长奇迹吗？ 1 “压倒性的优势” 1月23日，Anthos在NEJM发表论文，具体分析了纳入上千名中度至高度风险房颤患者的IIb期临床里，abelacimab所显示的治疗结果。 这项名为AZALEA-TIMI 71研究的数据指示，每月一次给药150mg的abelacimab，可使凝血因子XI抑制中位数达到99%，且效果维持两年以上。与使用强生/拜耳开发的Xarelto的患者相比，abelacimab试验组的大出血或临床相关的非大出血情况减少62%。 Anthos声称，这是迄今为止凝血因子XI抑制剂与直接口服抗凝剂最长时间的“头对头”研究，中位随访21个月，进一步印证abelacimab作为同类最佳药物的潜力。 将时间拨回2023年9月，由于abelacimab“压倒性的优势”，独立数据监测委员会提前终止AZALEA-TIMI 71。Anthos首席营销官Dan Bloomfield认为，报告的“出血量大幅减少”意味着，该药可能代表房颤治疗的“范式转变”。 之后，Anthos启动AZALEA-TIMI 71的延伸研究，这项试验将允许被分配至Xarelto的患者改用abelacimab。 Abelacimab设计灵感源自对血友病患者的观察。血友病属于一种出血性疾病，A型、B型、C型血友病分别由于缺乏凝血因子VIII、IX和XI造成。临床发现，C型血友病患者出血倾向较轻，且患血栓栓塞的风险比一般人低。 凝血因子XI被认为在血栓形成中起到关键作用，对止血作用影响较小。而对于理想的抗凝药物，业界的共识是，应具备双重功能：既能有效抗凝，又不干扰正常止血过程。 多年以来，诸如Warfarin等维生素K拮抗剂占据口服抗凝药物的重要位置，但其机制造成治疗窗窄小，存在较大潜在出血风险等弊端。Xarelto，以及辉瑞/BMS开发的Apixaban，则通过直接抑制凝血因子Xa来阻止凝血酶的生成，每年创造数十亿美元的收入。 区别于前辈，abelacimab不仅影响凝血因子Xa，还同时直接抑制凝血因子XI。双重作用加持，使其在治疗某些高风险血栓性疾病时表现出更为出色的疗效。 Anthos已开展两项III期临床——ASTER研究，与Apixaban对照；MAGNOLIA研究，与Dalteparin对照——以评估abelacimab在癌症相关血栓形成中的作用。2023年1月，该公司围绕abelacimab启动另一项III期临床（LILAC-TIMI 76），试验对象是无法接受当前抗凝治疗的高危房颤患者。 不过，也需要看到，抗凝新药开发之路的“累累白骨”。 2023年11月，拜耳就终止凝血因子XIa抑制剂asundexian的III期OCEANIC-AF研究，因为该药“疗效不如”辉瑞的Eliquis。强生、BMS也曾马有失蹄，2022年8月它们的候选药物milvexian未能在特定患者中表现出剂量反应。 通过收购Anthos，诺华希望在MNC失败的地方取得成功。Abelacimab的III期研究结果，最快会在2026年见分晓。 2 一年30笔买卖 诺华1月31日发布了2024年财报，全年营收503亿美元，同比增长12%。其中，第四季度贡献131亿美元，该数字轻松超过此前128.2亿美元的普遍预期。 成熟产品的放量功不可没。例如，心力衰竭药物Entresto第四季度的销售额增长34%，接近22亿美元。纵观这款上市近十年的产品，得益于两种机制联合带来的显著疗效，其在市场中的占比持续走高。 可硬币还有另一面——专利悬崖。 Entresto核心专利之一在美国的到期时间预计为2025年，眼前是紧迫的仿制药威胁。FDA至少批准了四种仿制药。其中，MSN Pharma开发的竞品一直处于激烈的法律斗争中心。1月16日，诺华在诉讼中胜出，将对手拒之门外。 然而，这终究不是长久计。诺华需要更多潜力产品，才能支撑公司的创新转型。交易，理所当然地成为这家MNC近年的关键词。 “去年诺华达成了30笔买卖，我们认为这是业内最多的，其中大部分是早期交易。”诺华首席执行官Vas Narasimhan表示，这一数量体现了该公司在并购方面的理念。 与一些现金流拮据的巨头同行相比，Narasimhan直言，诺华有足够的底气进行上百亿美元规模的并购，只是没必要，因为从历史上看，制药行业的大型交易并没有带足够的回报。相反，“它们严重扰乱了研发，协同效应无法实现”。 诺华是“小而美”的拥护者。 此次买下Anthos之前，在过去五六年里，诺华总计披露了大约194亿美元的并购交易。其中最大的一笔买卖，围绕The Medicines Company产生，对价97亿美元。 值得注意的是，The Medicines Company旗下的inclisiran，很快就以Leqvio的商品名获得FDA的上市批准，成为首款PCSK9 siRNA降血脂新药。2024年，Leqvio为诺华贡献了7.54亿美元营收，这一数字同比增长114%。 2024年，诺华的交易规模变得更小。对外披露的金额四笔并购，总花费不过90亿美元上下——还不及强生今年1月宣布的一单146亿美元交易。 买下MorphoSys，是去年诺华耗资最大的下注。起初，双方宣布的交易金额为29亿美元，在考虑债务和所有交易费用后，并购规模升至47.9亿美元。尽管这家Biotech遭遇困难，诺华却寄希望于核心的候选药物pelabresib，由此进一步扩展和补充诺华在肿瘤学领域的产品管线。 瑞银分析师估计，pelabresib有70%的机会可以达到10亿欧元的销售峰值。MorphoSys一直在研究pelabresib与Jakafi联合使用的有效性，目前已处于III期临床。而诺华恰好拥有Jakafi在美国以外地区的销售权利。 可以发现，“补强型”收购成为诺华的心头好。Narasimhan认为，这种交易可以为公司带来新技术和人才，而优秀的技术人才，将是把握创新红利的关键。 目前，诺华把约40%的销售额归功于交易带来的产品，如果这一比例达到50%，Narasimhan也可以接受。 在2025年，诺华仍对并购保持开放。跟Anthos的买卖，或许预示着这家巨头的新一轮行动的开始。 3 制药“攻守道” 诺华的下一笔并购将发生在哪里？ 从范围来看，其“补强型”收购战略似乎并无边界。对外声明称，该公司重点关注下一代创新疗法，将特别“积极”地采取行动。 不过，这不代表诺华会对所有热门标的照单全收，例如AI制药。Narasimhan承认，AI技术正在改变健康产业，特别是有望加速药物研发。可同时，他也强调，正确看待AI非常重要。 “总体而言，我们手头的1000个项目里，有10个最终会获批上市。”Narasimhan举例说，“如果（AI技术）能将这个数字提高到20，那就太棒了。但那仍然是1000个项目中的20个。” AI并非万金油。诺华似乎更倾向于BD层面的谨慎合作，而非通过集中并购来下注。 另外，受到减肥等诉求的刺激，原本作为控制血糖的GLP-1药物，如今迎来自己的第二春。2024财年，司美格鲁肽合计销售额高达292.8亿美元，直逼PD-1抑制剂Keytruda创造的294.82亿美元记录。 照此势头，2025年，Keytruda刚戴上没多久的“药王”桂冠，或许就要让给司美格鲁肽。 分析师预计，未来十年减肥市场规模将膨胀至上千亿美元。而在诺和诺德、礼来领跑下，新型减肥药赛道吸引大大小小的药企下场，并购不失为一种快捷方式。可诺华再一次选择错开。 “我们正专注于开发减少恶心和呕吐，或让患者减肥同时保持肌肉的治疗方法。”Narasimhan解释说，诺华尽管会留意伴随减肥市场涌现的创新机会，但不想挤进GLP-1药物的红海市场，跟深耕该领域的巨头直接叫板。 倘若将视线拉长，这家巨头“不做什么”的方法论，也能在风头无两的ADC领域得到体现。 2022年，阿斯利康/第一三共开发的Enhertu，成功开创了HER2低表达乳腺癌治疗范式。2023年，辉瑞宣布以430亿美元收购ADC头部公司Seagen，无疑是该市场的又一高光时刻。 人人都爱ADC，但诺华除外。这种态度，源自其切身的教训。 早在十多年前，诺华就在ADC上进行过多次尝试，但都因为各种原因未能走到最后，比如首个进入临床的CDH6 ADC。它的经验总结是，由于ADC“导弹”的独特结构，强大疗效往往潜藏严重毒性问题。而与某些ADC相比，放射性疗法可能更具安全性优势。 诺华在2017年，以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，搭建起放射性技术平台，并获得Lutathera。次年，Lutathera在美国上市。 2018年，诺华又花费21亿美元收购Endocyte，获得另一种前景光明的放射性药物——2022年被FDA批准的前列腺癌治疗产品Pluvicto，2024年销售额便已达到13.92亿美元，同比增长42%。 Lutathera和Pluvicto的成功，让诺华看到了发展的差异化机会。Narasimhan在最新的财报解读中，重申放射性药物的巨大潜力，预测它们将成为其“200多亿美元的产业”。所以，对于2025年，诺华的并购也可能在此展开。 但显然，诺华希望将肿瘤放射性药物的打法复制到其他赛道，例如心血管疾病、免疫学、神经科学等。 并购Anthos，标志诺华已经开出“第一枪”。接下来，就看这种“初心”能在多大程度上，带领诺华重回巅峰。 参考资料：（上下滑动查看更多） 1.Novartis bolsters late-stage cardiovascular pipeline with agreement to acquire Anthos Therapeutics for USD 925 million upfront 2.Novartis agrees $3bn deal to buy heart drug biotech from Blackstone 3.Novartis Bets Up to $3.1B to Buy Back Blood Thinner in Anthos Acquisition 4.Novartis pays $925M to reel in a startup it helped launch 5.Novartis returns for its anticoagulant in up to $3.1B buy of Blackstone’s Anthos 6.Novartis Eyes More Bolt-On Deals in 2025 as Q4 Earnings Easily Beat Consensus 7.Novartis CEO Promises More Deals of Up to $5B, With an Eye for Early Science 8.Novartis has cash for a big pharma deal—but here’s why it’s not buying 9.How Novartis plans to thrive without competing directly with Eli Lilly in weight loss drug market 10.Novartis growth story, January 14, 2025 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会正在美国旧金山举行，这场全球瞩目的学术盛会汇聚了顶尖肿瘤学者，共同探索泌尿肿瘤领域的前沿突破与未来方向。在ASCO GU大会现场，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀复旦大学附属中山医院郭剑明教授对话中国香港大学Philip Kwong教授，共同解读mCRPC领域的重要进展、治疗策略选择、新型ADC药物、精准治疗及放射性配体疗法等精彩内容。 01 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 本次ASCO GU大会公布了多项研究进展。在mCRPC领域，您最感兴趣的研究有哪些？ 郭剑明 教授 复旦大学附属中山医院 近些年，随着肿瘤领域的研发越来越成熟，各类新药如PSMA靶向放射配体疗法、PARP抑制剂、FGFR抑制剂、ICI、ADC药物等均在不断尝试探索，致力于改善mCRPC患者预后。在本次ASCO GU大会上，mCRPC领域公布了多项重要研究进展，其中以下几项研究尤为引人关注： 1. PSMA靶向放射配体疗法 ENZA-p（ANZUP 1901）试验比较了177Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药治疗在高危、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的总生存期（OS）和生活质量（QoL），本次结果显示，中位OS达到了34个月。这对于mCRPC具有重要意义，因为它探索了放射性配体疗法与新型内分泌治疗的联合应用，并证实在高风险mCRPC患者中，恩扎卢胺联合Lu-PSMA-617可改善患者总生存、疼痛和疲劳评分，以及身体功能和OHQL的无恶化生存期，为这类患者提供了更有效的治疗方案，同时也将推动放射性配体疗法在mCRPC治疗中的广泛应用。 同时，大会也公布了177Lu-PSMA-617单药对比更换ARPI的PSMAfore研究的ctDNA亚组分析结果，为精准治疗提供了一定借鉴。ctDNA作为一种液体活检技术，能够动态反映肿瘤的分子特征和治疗反应。通过分析ctDNA与177Lu-PSMA-617疗效的关系，研究有望为患者分层、疗效预测和个体化治疗提供重要依据，从而优化放射性配体疗法的临床应用。 2. PARP抑制剂 III期TALAPRO-2试验公布了他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为一线治疗方案的HRRm+人群和ITT人群最终OS分析结果，奥拉帕利联合阿比特龙的PROpel研究也有更新，虽仍未到达中位OS，但目前也观察到具有获益趋势。这些研究为更多mCRPC患者提供精准治疗选择，同时也有望改变现有的治疗格局。 3. ICI治疗 前列腺癌是“冷肿瘤”，多年来ICI在前列腺癌的探索纷纷折戟，本次大会上阿替利珠单抗联合卡博替尼在COSMIC-021研究再次向mCRPC发起挑战。从结果上看，与卡博替尼单药相比，联合阿替利珠单抗组PFS并没有更多获益（5.5个月 vs. 6.7个月），而OS获益也较为有限（15.6个月 vs. 13.8个月）。 4. 新疗法 本次大会中报告的一项正在进行的FGFR抑制剂研究值得关注。既往研究显示JAK1和FGFR活性增加可介导ARPI耐药，临床前研究证实通过抑制JAK1和FGFR可恢复ARPI敏感性。Tinengotinib是一种可以同时抑制JAK1和FGFR的TKI，正在一项多中心、Ib/II期研究中探索Tinengotinib联合阿比特龙/沷尼松或恩扎卢胺用于ARPI治疗后进展的mCRPC患者的有效性。1b期主要评估安全性，2期评估疗效，预计2025年启动。研究初步假设联合治疗可恢复患者对ARPI的敏感性，目前仍处于早期阶段。 Mevrometostat联合恩扎卢胺的随机剂量扩展研究也值得关注。Mevrometostat是一种新型的EZH2抑制剂，该研究评估了其联合恩扎卢胺在mCRPC患者中的疗效和安全性。EZH2抑制剂通过表观遗传调控抑制肿瘤生长，与内分泌治疗的联合可能产生协同作用。研究结果表明，联合方案相对于恩扎卢胺单药显示出更好的疗效，且不良事件可控，将为mCRPC患者提供一种全新的治疗组合，进一步丰富治疗选择。 Nezastomig（PSMA×CD28双抗）单药治疗mCRPC和ccRCC的I/II期研究也值得关注。Nezastomig是一种双特异性抗体，旨在通过结合PSMA和CD28受体激活抗肿瘤免疫反应。研究在mCRPC和ccRCC患者中评估了该药物的安全性和疗效。初步结果显示，Nezastomig在mCRPC中表现出临床活性，成为首个在实体瘤中验证CD28共刺激靶点的疗法。后续需要进一步探索其安全性和疗效。 此外，LuPSMA联合卡铂治疗mCRPC的Ia/Ib期研究同样较为新颖。本研究评估了LuPSMA与卡铂联合治疗mCRPC的安全性和疗效。卡铂作为放射增敏剂，可能增强LuPSMA的抗肿瘤作用。Ia期研究确定了安全剂量，Ib期进一步评估疗效和生物标志物。研究的目标是达到≥15例患者PSA下降≥50%作为有效标准，目前研究已入组6例，处于初期阶段。 总的来说，这些研究不仅展示了mCRPC治疗领域的最新进展，也为未来的临床实践提供了新的方向。放射性配体疗法、PARP抑制剂、表观遗传调控药物、双特异性抗体等药物的应用，将共同推动mCRPC治疗的精准化和个体化发展。 Philip Kwong 教授 中国香港大学 我完全同意郭教授的分享内容。此外，我更感兴趣的是来自TALAPRO-2研究和ENZA-p研究的成熟数据，因为这两项研究目前公布了最终OS结果，因此将更明确地定义这两种治疗方案的疗效，从而能够帮助我们确定mCRPC的优选治疗顺序或组合。 除此之外，新药开发同样非常有趣并令人兴奋，希望在几年内我们能有更多可以使用的新药和新型靶点联合治疗的3期研究，帮助我们更好地治疗mCRPC甚至mHSPC患者。所以我们期待更多新的发展，从而为患者带来更多获益。 So I completely agree with professor Guo Comments. particularly, I think I'm more interested to look at the mature data from the TALAPRO-2 study and also the ENZA-p study, because they now have a Final ah OS data, so that will be more well defined the status of these two combination treatments. so that it help us to define the sequencing or combination of treatment in the mCRPC status. So I think we're looking forward to the results. And apart from that, of course the new drugs development are very interesting and exciting and hopefully in a few years we have more phase three study using this combination of new drugs and new targets and then help us to better utilize these treatments to help a patient in mCRPC status or even in mHSPC status. So we are looking forward to a more new development and more good news for our patients. 02 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 mCRPC是前列腺癌的终末期阶段，目前NHT＋ADT已经成为mCRPC综合治疗的基础。您是如何看待在mCRPC阶段药物的选择及联合治疗的？ Philip Kwong 教授 中国香港大学 根据既往的研究结果，ADT联合ARPI或NHT或化疗，已经成为mCRPC患者的标准治疗方案。但随着技术和研究的进步，我们目前也在mHSPC患者中使用ADT联合ARPI或化疗；而当患者进展至mCRPC阶段时，如果改变ARPI，结果实际上会很差。所以在这种情况下，我们必须改善患者获益并尝试使用其他组合。 因此，对于在mHSPC阶段使用过ADT联合ARPI的患者，如果患者在mCRPC阶段适合化疗，我们会考虑使用化疗；或者根据新的进展和发现，如果mCRPC患者存在HRR突变，我认为我们应该使用PARP抑制剂。ARPI联合PARP抑制剂的治疗策略具有应用前景，但目前尚无数据表明患者既往使用ARPI治疗mHSPC后进展至mCRPC，再次使用ARPI联合PARP抑制剂的疗效，这也需要进一步的研究。 此外，我们还可以考虑其他药物或其他治疗方法，如镥177等，如果患者的PSMA PET/CT为阳性，这种治疗方案或能取得良好疗效。我们也期待其他新靶点及新研究的出现。所以我认为，未来的发展趋势是采用更具针对性的靶向方案治疗不同靶点突变或不同疾病阶段的患者，这样我们就可以为患者提供量身定制的治疗方案。 So traditionally, with the previous studies results, ADT plus ARPI or NHT or chemotherapy becomes a standard of care in patients with mCRPC. But then with the advances of technology and research, we are now using ADT plus ARPI or chemotherapy in mHSPC. When the patient develop mCRPC, we can see that if you change the ARPI, actually the result is very poor. So in that case we have to move things forward and try to use other combinations. So for the patient who had used ADT plus ARPI in mHSPC stage, we will consider using chemotherapy if the patient is fit for chemo and mCRPC or alternatively with new advances and the findings if the patient have HRR mutation, I think we should use PARP inhibitor in mCRPC stage. The combination of ARPI with PARP inhibitor is found promising, but then if we don't know the result, if the patient have used the alternative ARPI in the mHSPC stage. So we have to have more data for that. And other drugs or other treatment that we can consider is using Lutetium, which is very good if the patient have enough activity in the PSMA PET/CT. Other new targets, we are looking forward to that and then there's new research coming up. So I think that the trend of development is to have a more targeted therapy to see the different target mutations or different stages of disease so that we can tailor make the the treatment for individual patients. 03 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 近年来前列腺癌领域也出现了多种ADC药物的探索，靶点包括Trop-2、HER3、PSMA等等。您及团队也在大会分享了相关进展。能否请您简要分享一下这种新型ADC药物，以及它们对于mCRPC的疗效？ 郭剑明 教授 复旦大学附属中山医院 抗体偶联药物（ADC）是近年来较受关注的系统治疗方法之一，它由3个部分组成：针对肿瘤特异性靶点的抗体、可裂解或不可裂解的连接子、高活性的细胞毒性药物载荷。其中，通过抗体可以使药物与肿瘤细胞上特异性表达的靶抗原结合，随后ADC就会被细胞内吞，细胞毒性药物在细胞内释放后，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。目前，全球范围内ADC已广泛应用于淋巴瘤、乳腺癌、尿路上皮癌等领域，但在前列腺癌领域还尚未有ADC药物获批。近年来，前列腺癌领域针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的ADC研发进展显著，靶点探索涵盖Trop-2、HER3及PSMA等，为这一难治性疾病的治疗提供了新方向。 1. Trop-2靶向ADC：Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达，包括前列腺癌。Sacituzumab Govitecan（SG）作为Trop-2靶向的ADC，通过释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38杀伤肿瘤细胞。尽管SG的研究主要聚焦于膀胱癌（如PRISMA-1试验中联合免疫检查点抑制剂用于肌层浸润性膀胱癌），但其机制提示在前列腺癌中可能通过抑制DNA修复和增强抗肿瘤活性发挥作用。 2. HER家族靶向ADC：HER3作为EGFR家族成员，在前列腺癌中过表达与耐药相关。虽然本次ASCO-GU中没有HER3靶向ADC相关的内容，但类似药物如Disitamab Vedotin（靶向HER2）在膀胱癌中已显示出高病理完全缓解率（pCR达63.6%），其通过结合HER2并释放微管抑制剂MMAE的机制可能为HER3靶向ADC的开发提供参考。 3. PSMA靶向放射性配体疗法：前列腺特异性膜抗原（PSMA）是mCRPC的重要靶点。Lu177-PSMA-vipivotide tetraxetan（Lu177-PVT）等放射性核素偶联药物通过靶向PSMA递送辐射杀伤肿瘤细胞。本次大会有研究显示，Lu177-PVT在mCRPC患者中无论转移部位（骨、淋巴结、肝、肺）均能诱导PSA反应（PSA50/PSA90率相似），但肝转移患者总生存期（OS）较短（15 vs. 18个月），提示需进一步优化治疗策略。 4. CBP-1018是基于Bi-XDC技术平台开发的第一款以PSMA和FRa为靶点的双配体偶联药物。Bi-XDC技术通过双靶向配体将小分子药物高效递送至特定细胞中，把不易成药的两个单靶点，变成一对可成药的双靶点，产生双配体协同作用，从而大大提高药物的靶向特异性。 在今年ASCO GU上，我们团队公布了CBP-1018的一项I/II期研究更新。其实既往在2024 ASCO大会和2024 ESMO大会中报道了用于112例ARPI治疗后进展的mCRPC患者的安全性和初步有效性结果，并确定了RP2D为0.14 mg/kg，本次在ASCO GU大会上更新120例患者的安全性与剂量水平≥0.14 mg/kg时的有效性数据，研究结果为该药物III期研究提供了支持。 在安全性方面，8.3%的患者因TRAE减少剂量，4.2%的患者因TRAE停药。与既往安全性数据一致，最常见的≥3级TRAE是血液学毒性，但发生短暂且易于管理。在研究中典型ADC药物AE较为罕见，只在1例患者中观察到视力降低，11.7%（14/120）的患者发生周围神经病变，但以上均为1级TRAE。 在有效性分析方面，76例患者在剂量水平≥0.14 mg/kg时入组（0.14 mg/kg N=69；0.16 mg/kg N=7）。68.4%（52/76）的患者ECOG 1。17.1%（13/76）的患者伴肝转移，15.8%（12/76）的患者伴肺转移。此外，67.1%（51/76）的患者既往接受过≥1种紫杉醇和≥1种二代ARPI，53.9%（41/76）的患者既往接受过≥2种二代ARPI，21.1%(16/76）的患者既往接受过PARP抑制剂。 在25例具有目标病灶的患者（剂量水平≥0.14 mg/kg）中，ORR为20%，DCR为88.0%，60%的患者目标病灶减小。在其中15例既往接受紫杉醇和二代ARPI治疗的患者（剂量水平0.14 mg/kg）中，ORR为20%，DCR为80%。 在69例剂量水平0.14 mg/kg的患者中，中位rPFS尚未到达，7个月rPFS率约为70%，12个月rPFS率约为60%。在其中48例既往接受紫杉醇和二代ARPI治疗的患者（剂量水平0.14 mg/kg）中，7个月rPFS率约为66%。 我们的研究结果证实，CBP-1018在120例患者中表现出良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性，尤其是在≥0.14 mg/kg剂量组中，ORR为20%，疾病控制率高达88%。不良事件主要为血液学毒性和外周神经病变。 总体而言，ADC药物的优势在于“精准递送”，可减少全身毒性并增强疗效，但同时耐药性、安全性、生物标志物筛选等方面仍然存在挑战，需进一步临床验证其长期生存获益及优化联合策略。 04 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 随着ADC药物、PARP抑制剂等的发展，mCRPC进入了精准治疗时代。结合相关临床研究及经验，我们可以从哪些方面进一步推动mCRPC精准诊疗水平的提升？ Philip Kwong 教授 中国香港大学 的确，随着治疗的进步，我们正在进入前列腺癌精准医疗领域。我认为我们必须考虑更广泛使用的、非常重要的诊断工具是二代测序（NGS）。目前在中国香港，我们建议患者在mCRPC阶段进行NGS检测，因为我们将考虑使用包括PARP抑制剂和其他靶点在内的治疗方案。而在我们决定下一次治疗之前，需要了解患者的突变状态；对于出现转移性疾病的患者，尤其是那些高容量疾病患者，需要明确诊断。我建议考虑在诊断时进行NGS检测，这样能够尽早为患者规划整体的治疗方案。 虽然目前mHSPC的核心治疗策略仍然不包括靶向治疗，但我认为随着新研究的发展，靶向治疗会纳入其中。因此我们会更早地研究这些目标，例如我们可能会考虑为这些患者添加PTEN相关靶向治疗策略，因为新研究表明，在ADT联合ARPI的基础上使用PTEN相关靶向治疗可能为患者带来生存获益（这些患者可能会相对较早地进展至mCRPC）。如果我们能够了解突变状态，就可以制定与突变相关的治疗策略，也可以更早地了解患者的情况。所以我认为我们现在应该更广泛地使用NGS检测，对于那些存在高容量转移性疾病的患者，我们应该考虑在诊断时就进行NGS检测。 Yes, with the advances of treatment we are moving into precision medicine in prostate cancer. So I think the very important diagnostic tool that we have to consider use more widely is NGS. Now we recommend the patient to have an NGS at mCRPC stage, because we will be considering PARP inhibitor and other targets. So it's better to have an understanding of the mutation status of its patient before we planned for next treatment, but for the patient who presented with a metastatic disease, a diagnosis, especially those patient presented with high volume disease. I would recommend considering to to do NGS at diagnosis because I think we have to plan the whole treatment process for the patients early. Although at present the center treatment for mHSPC, we still do not include those position targeted therapy, but I think it will be included with the development of newer studies. So we will be looking at those targets earlier. For example, we probably will be considering adding PTEN-related targeted therapy for those patients because their new studies coming up that show that there may be survival benefit with PTEN-related targeted therapy and ADT plus ARPI and also for these patient, they will develop mCRPC relatively early. And if we can know the mutation status, we can plan the treatment strategy more relevant to the mutation and we can also understand the of the patient earlier. So I would say that we should use NGS more widely nowadays and probably for those patients who presented with high volume metastatic disease, we should consider doing the NGS at diagnosis. 05 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 目前，镭233、镥177等放射性配体疗法在mCRPC逐步展现出治疗价值，您认为它们将会对未来的临床实践产生哪些影响？ 郭剑明 教授 复旦大学附属中山医院 目前肿瘤的诊疗正在逐步向MDT模式发展，如223Ra和177Lu放射配体疗法等新型“跨学科”治疗手段的出现，更成为了mCRPC重要治疗手段。这些疗法通过靶向肿瘤细胞，释放放射性粒子，从而精准杀伤肿瘤，同时减少对正常组织的损伤。以177Lu-PSMA-617放射配体疗法为例，它可以精准地识别PSMA阳性前列腺癌细胞，与之结合后通过β射线使肿瘤细胞DNA链断裂，从而实现了前列腺癌精准治疗的目的，同时对正常组织的损伤较小，提高了治疗的安全性，具有精准靶向、疗效可靠、损伤有限等优点。177Lu-PSMA-617在临床应用的研究包括： III期VISION研究，分析了既往接受过≥1种ARPI和1~2种紫杉醇化疗方案治疗的mCRPC患者使用联合方案的疗效。与标准治疗相比，联合177Lu-PSMA-617能显著延长OS（15.3个月 vs. 11.3个月，P<0.001）和rPFS（8.7个月 vs. 3.4个月，P<0.001）。 PSMAfore研究在既往未经化疗的mCRPC患者中探索了177Lu-PSMA-617 vs. 更换ARPI的有效性。既往报道的数据显示，与更换ARPI组相比，177Lu-PSMA-617组患者PSA50缓解率更高（57.6% vs. 20.4%），rPFS更长（12.02个月 vs. 5.59个月）。本次ASCO GU大会上更新了ctDNA的亚组分析，探索了基线和第2周期第1天（C2D1）的ctDNA分数、PSA动力学与rPFS和OS的相关性。根据177Lu-PSMA-617组的临床特征校正的Cox回归模型显示，较高的ctDNA分数与较短的rPFS和OS相关，并且C2D1较基线时相关性更强。在包括临床特征和C2D1 ctDNA分数的随机森林模型中，添加基线ctDNA分数并没有改善曲线下面积（rPFS，0.87；OS，0.86）。在总体人群中，从基线到C2D1时ctDNA分数（P=0.0015）和PSA（P<0.0001）下降与较长的rPFS密切相关，并且它们彼此之间呈弱相关（相关系数为0.26）。在177Lu-PSMA-617组中，ctDNA分数降低（P=0.002）与OS之间的相关性较PSA下降（P=0.12）更强。本次亚组分析证实C2D1的ctDNA分数与rPFS和OS之间的相关性比基线时更强，这意味着早期ctDNA相比PSA变化可以在预测远期rPFS和OS方面提供更有价值的参考信息，可以作为177Lu-PSMA-617治疗的预后标志物。 从中国泌尿外科临床医生的角度来看，这些疗法将对未来的临床实践产生深远影响： 首先，放射性配体疗法为mCRPC患者提供了新的治疗选择。传统治疗如化疗、雄激素剥夺疗法等虽然有效，但部分患者会出现耐药或副作用较大等问题。Ra-223和Lu-177通过靶向作用，能够更精准地作用于骨转移灶和肿瘤细胞，延长患者生存期并提高生活质量。这对于晚期前列腺癌患者，尤其是骨转移患者，具有重要意义。 其次，这些疗法的应用将推动多学科协作（MDT）模式的进一步发展。放射性配体疗法的实施需要泌尿外科、核医学科、肿瘤科、影像科等多学科的紧密合作。这种协作不仅有助于优化治疗方案，还能提高诊疗效率，为患者提供更全面的个体化治疗。 此外，放射性配体疗法的推广将促进相关技术的研发和应用。例如，放射性核素的制备、靶向配体的优化以及治疗后的疗效评估等，都需要进一步研究和改进。这将推动核医学和肿瘤治疗领域的技术创新，为未来更多肿瘤的治疗提供新思路。 然而，放射性配体疗法在中国的广泛应用仍面临一些挑战，如治疗费用较高、核素供应不足以及部分医院设备和技术条件有限等。因此，未来需要加强政策支持、技术培训和资源整合，以推动这些疗法的普及和规范化应用。 总之，Ra-223和Lu-177等放射性配体疗法为mCRPC治疗带来了新的希望，未来将在临床实践中发挥重要作用，同时也将推动肿瘤治疗领域的进一步发展。 郭剑明 教授 复旦大学附属中山医院泌尿外科主任、教授、博士生导师 中国医师协会泌尿外科分会常委 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 上海市医学会泌尿外科分会副主委兼肿瘤学组组长 上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主委 上海市中西医结合泌尿男科分会副主委 中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专委会常委 中国抗癌协会男生殖系肿瘤专委会常委 中国临床肿瘤协会前列腺癌、尿路上皮癌专委会常委 中国性学会泌尿外科学分会副主委 世界华人泌尿外科医师协会常委兼副秘书长 海峡两岸医药交流协会泌尿外科分会副主任委员 中国老年保健协会泌尿外科与男科学专委会副主委 Philip Kwong 教授 中国香港大学 中国香港大学内外全科医学士 英国放射治疗学文凭 英国皇家放射科医学院院士 中国香港放射科医学院院士 中国香港医学专科学院院士（放射科） （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。