Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan

引言 近年来，α粒子（225Ac、227Th、211At、212Pb）凭借其高传能线密度（LET）、短射程及强 DNA 双链断裂损伤的特性，在放射配体药物研发中受到关注。其中，212Pb具有适宜的半衰期、高效α粒子释放能力、可与 203Pb 构成同源诊疗对等特性，已成为核素领域的主要热点；同时，212Pb核素偶联药物已在神经内分泌肿瘤、前列腺癌等疾病治疗中显示出良好疗效，多条研发管线推进至临床2期。本文将对212Pb的衰变特性、螯合剂、放射配体药物及未来发展方向进行介绍，为放射药物研发人员提供参考。 一 212Pb的衰变特性 1. 212Pb的衰变链及其物理特性 212Pb是一个β⁻发射体，先衰变生成子核212Bi，212Bi的半衰期约60.6分钟，可发生分支衰变，具体分为两条路径（图1）： 1）β⁻衰变路径（占比64.06%）：212Bi发射一个β⁻粒子衰变为212Po，212Po稳定性极差，半衰期仅0.3μs，可瞬间释放能量高达8.78MeV的α粒子，最终衰变为稳定核素208Pb； 2）α衰变路径（占比35.94%）：212Bi直接释放能量为6.05MeV的高能α粒子，衰变为208Tl，208Tl的半衰期为3.05分钟，可快速衰变转化为稳定核素208Pb。 图1：212Pb的衰变途径[1] 212Pb的物理半衰期为10.64h[2]，适用于与多肽、小分子等短半衰期靶向分子偶联构建靶向放射性治疗药物。 2. 212Pb与225Ac的比较 相较于225Ac，212Pb具有半衰期短、衰变链简单、螯合稳定性好、可同源诊疗等优势，适合快速制备。225Ac虽然DNA损伤效率更高、发射能量更强，但存在衰变链复杂、子核易逃逸缺点。 表1. 212Pb与225Ac及其RDC性能比较 二 212Pb的螯合剂 螯合剂是连接放射性核素与靶向载体的关键功能组分，对放射性核素药物的标记效率、体外稳定性、体内药代动力学特性、肿瘤靶向能力及正常组织辐射暴露水平具有重要的影响。212Pb为二价放射性核素，在体内易游离并沉积于骨骼与肾脏，引发非特异性辐射损伤。因此，开发高效配位、稳定性强、体内解离率低的螯合剂，是构建安全有效的212Pb放射药物的关键。目前用于212Pb的螯合剂以大环多羧酸类化合物为主，主要包含DOTA、DOTAM（TCMC）及PSC三类，三者在分子结构、配位动力学、热力学稳定性、体内分布特征及肾脏清除行为等方面均存在明显差异。 1. 结构差异性 DOTA、DOTAM（TCMC）及PSC的结构见图2。三者电荷性质不同，络合能力亦有区别。 图2. DOTA、DOTAM、PSC螯合剂的结构[4] 2. 螯合效率与动力学比较 有数据显示，DOTAM对212Pb2+螯合性能优于DOTA，室温条件下仅需10分钟即可实现>95%的放射化学产率（Radiochemical Yield，RCY）。DOTA 虽同样可达到＞95%的放射化学产率，但其螯合动力学相对迟缓，室温下需延长反应时长方可满足标记要求。PSC的螯合效率与反应速率均为三者最低，室温短时间孵育下放射化学产率不足 75%，在37℃条件下延长孵育时间才能使放射化学产率有所提高，整体螯合动力学劣于DOTAM与DOTA。 图3. 不同螯合剂随时间变化的RCY值[5] 3. 稳定性比较 Pb²⁺离子半径较大，依据Pearson的软硬酸碱理论，其属于交界酸，与DOTA分子中偏硬的羧酸根氧原子、胺氮原子的配位作用并非最优。已有研究证实，DOTA与Pb²⁺形成的络合物在生理条件下，特别是在酸性环境中（如细胞内的溶酶体）中稳定性欠佳，存在解离风险[6]。相较之下，DOTAM结构柔性更佳，与DOTA 的乙酰基相比，DOTAM的乙酰胺基碱性较弱，反应初期对质子的亲和力较低，导致Pb-DOTAM 复合物在酸性介质中化学惰性更强、更不易解离[7]。相关实验对不同pH条件下孵育的单抗偶联物[203Pb]Pb-DOTA-CC49和[203Pb]Pb-DOTAM-CC49进行对比，结果显示：在pH=2的条件下，前者半解离时间仅10–15h，后者可达150h，稳定性差异显著 [7]。此外，PSC虽可形成电中性配合物，理论上能够降低非特异性解离风险，但整体螯合能力偏弱，配合物稳定性不及DOTAM, 且其螯合反应需在加热条件下进行，进一步限制了其在复杂生理环境中的应用。 4. 体内分布比较 在肿瘤摄取上，DOTAM螯合剂（如²¹²Pb-DOTAMTATE）表现最优，如²¹²Pb-DOTAMTATE，给药后4小时肿瘤摄取即可达50.25±7.00% ID/g，显著高于PSC系列（14.82±2.68% ID/g@4h），也高于DOTA衍生物，4小时仅10.11±1.44%ID/g（图4）。计算肿瘤-肾脏（T/K）AUC比值分析可知，²¹²Pb-DOTAMTATE 的T/K AUC最高（3.13），显著优于²¹²Pb-DOTATATE（1.32）与²¹²Pb-PSC（1.14）。综上表明，动物试验结果显示，DOTAM螯合剂能显著降低肾摄取、提升肿瘤靶向性，整体性能优于DOTA与PSC螯合剂。然而²¹²Pb-DOTAM是否在人体中显著优于²¹²Pb-DOTA及²¹²Pb-PSC有待进一步研究。 图4. 212Pb放射性标记SSTR2类似物的体内生物分布[5] 三 212Pb药物的最新进展 212Pb核药整体处于临床前向I/II期临床快速转化阶段，较225Ac起步晚，但近几年管线呈现显著增长（表2）。 表2. 处于临床阶段212Pb 的管线（源自医药魔方数据库，截至2026年5月19日） 1. AlphaMedix的2期临床数据优异 AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）由Orano Med研发。Ⅱ期临床实验（NCT05153772）显示，对于不可切除/转移性SSTR阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者，无论患者为放射性配体治疗（RLT）初治患者还是RLT暴露的患者（在接受最多四剂 177Lu-DOTATATE 治疗后疾病进展），均展现出持久且具有临床意义的治疗应答。其中RLT初治队列（n=35）的客观缓解率（ORR）为57.1%，包含2.9%的完全缓解（CR）与54.3%的部分缓解（PR），36个月无进展生存率（PFS）为63.3%；RLT暴露队列（n=26）的ORR为19.2%，全为部分缓解，18个月无进展生存率高达88%。在治疗24个月后，71.9%的患者仍然持续应答[8]。 该药物已获美国FDA突破性疗法认定，赛诺菲曾在2024年斥资超25亿美元取得其相关开发权益。目前该项目已退出赛诺菲的研发管线，原因不明。 2. ADVC001的临床Ⅰ期结果支持其后续临床研究 ADVC001是AdvanCell公司自主研发、以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶向靶点的212Pb放射性疗法。在该药开展的Ⅰb期剂量递增临床研究中，ADVC001整体安全性表现良好，未发生与治疗相关的严重不良事件，也未出现调整用药剂量或终止给药的不良事件，未出现剂量限制性毒性。口干症状主要为1级，且具备可逆性。疗效评价数据显示，当给药剂量≥160MBq时，患者PSA50治疗响应率可达80%，且当肿瘤病灶SUVmean数值＜10时，PSA50响应率也可达67%；在RECIST可测量病变的患者中，总体反应率为100%，其中包含两例患者实现完全缓解，抗肿瘤治疗效果显著。在剂量学与体内药代动力学特征层面，ADVC001同样表现良好，正常器官受到的辐射量较低，这也支持其将治疗周期延长至六周期，并提高剂量强度。与此同时，ADVC001在体内代谢清除速度快，且给药后不会发生额外代谢分解，药物体内稳定性良好[9]。 上述Ⅰb期临床研究的各项积极数据，为其临床II期评估未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者、接受177Lu-PSMA治疗后的mCRPC患者和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的疗效研究提供了可靠试验依据。 3. 核舟医药与ARTBIO战略合作促进AB001的研发 2024年2月，上海核舟医药有限公司宣布与美国核药研发公司ARTBIO达成独家战略合作。根据合作协议，核舟医药将采用AlphaDirect™核素分离纯化技术生产212Pb核素，且获得ARTBIO旗下AB001在大中华区（含中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的开发与商业化独家权益。AB001是一款以PSMA为靶点的212Pb放射性配体药物，主要用于mCRPC的治疗。2025年11月25日，医疗服务机构BAMF Health宣布由ARTBIO发起的AB001Ⅰ期临床试验已完成首位患者给药[10]。 目前，ARTBIO宣布主动终止其核心管线AB001的Ⅰ期ARTISAN临床试验，核心原因是发现药物存在与生产工艺相关的变异性问题。为最大程度保障患者安全与利益，ARTBIO已决定主动暂停该临床试验的所有相关操作，并将该决定正式通知美国食品药品监督管理局（FDA），且获得了FDA的确认。目前，ARTBIO正与相关监管机构保持密切沟通与合作，全力推进生产工艺相关变异性问题的解决，为该药物后续临床开发创造条件。 4. 罗氏开发靶向CEACAM5的212Pb预靶向放射疗法 在今年的美国癌症研究协会年会（American Association for Cancer Research Annual Meeting，AACR）上，罗氏公布了其基于212Pb、靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）的第二代预靶向放射疗法（CEA-PRIT 2.0）的最新研究数据。该疗法采用两步给药策略：首先注射携带DOTAM结合域、靶向CEACAM5的SPLIT抗体，待其特异性结合至肿瘤细胞表面抗原后，再注射212Pb-DOTAM；两者可在肿瘤部位形成稳定复合物，实现精准α射线照射，而未结合的放射性药物则经肾脏快速清除，有效降低正常组织辐射损伤。临床前研究结果显示，在3种表达CEACAM5的人源异种移植模型中，212Pb-DOTAM给药24小时后212Pb在肿瘤内的平均摄取量可达10%–43%IA/g，血液和肾脏保留量较低（<3%IA/g）。在BxPC3模型中，治疗指数（TI）与SPLIT抗体给药剂量呈正相关。在LS174T模型中，即使在最低剂量（1mg/kg）下也表现出强效的肿瘤生长抑制（TGI）效果[11]。 基于上述积极的临床前数据，罗氏已完成首个人体临床试验方案设计：拟先采用203Pb-DOTAM优化给药剂量与时间间隔，随后再启动212Pb-DOTAM的活性剂量递增试验及潜在的癌症免疫疗法联合研究，并计划于2026年上半年开展针对转移性结直肠癌（mCRC）的首次人体研究。 四 展望 212Pb的衰变机制与理化性质已被系统阐明，其衰变过程释放的高能α粒子具有强效DNA双链断裂损伤效应，且辐射范围可控，这使得212Pb放射性核药管线呈现快速增长与加速推进趋势。尽管相关研究已取得显著进展，但212Pb现有螯合剂对子核212Bi束缚能力有限，易引发非靶向辐射损伤，影响用药安全性。因此未来212Pb核药发展需聚焦： 1）优化螯合剂结构，提升配位稳定性，减少212Bi逃逸； 2）完善临床研究体系，扩大试验规模，加速优质管线临床转化； 3）推进核素生产工艺标准化与规模化，优化分离纯化技术，构建稳定供应体系； 4）深化技术创新，探索联合治疗策略，建立诊疗一体化平台。 综上，未来需通过多维度技术突破，推动212Pb核药向更安全、高效、可及的方向发展，为肿瘤精准治疗提供新的技术支撑。 -参考资料- [1] Yong K, Brechbiel MW. Towards translation of 212Pb as a clinical therapeutic; getting the lead in! Dalton Trans. 2011 Jun 21;40(23):6068-76. [2] Yang M, Wang L, Qin S, Dai X, Li J, An L, Song L, Gao J, Han Z, Yu F. Role of damaged mitochondrial transfer in alpha-particle generator 212Pb radiation-induced bystander effect. Theranostics. 2024 Oct 14;14(17):6768-6782. [3] Scheinberg DA, McDevitt MR. Actinium-225 in targeted alpha-particle therapeutic applications. Curr Radiopharm. 2011 Oct;4(4):306-20. [4] Di Iorio V, Sarnelli A, Boschi S, Sansovini M, Genovese RM, Stefanescu C, Ghizdovat V, Jalloul W, Young J, Sosabowski J, Kolenc P, Roberts R, With G, Visvikis D, Mikolajczak R. Recommendations on the Clinical Application and Future Potential of α-Particle Therapy: A Comprehensive Review of the Results from the SECURE Project. Pharmaceuticals (Basel). 2025 Oct 18;18(10):1578. [5] Saidi A, Stallons TA, Wong AG, Schatzmann AT, Soysal U, Torgue JJ. Side-by-Side Comparison of the In Vivo Performance of [212Pb]Pb-DOTAMTATE and Other SSTR2-Targeting Compounds. J Nucl Med. 2025 Mar 3;66(3):391-397. [6] Yang H, Wilson JJ, Orvig C, Li Y, Wilbur DS, Ramogida CF, Radchenko V, Schaffer P. Harnessing α-Emitting Radionuclides for Therapy: Radiolabeling Method Review. J Nucl Med. 2022 Jan;63(1):5-13. [7] Kokov KV, Egorova BV, German MN, Klabukov ID, Krasheninnikov ME, Larkin-Kondrov AA, Makoveeva KA, Ovchinnikov MV, Sidorova MV, Chuvilin DY. 212Pb: Production Approaches and Targeted Therapy Applications. Pharmaceutics. 2022 Jan 13;14(1):189. [8] Press Release: ESMO: AlphaMedixTM phase 2 data support first-in-class potential of new targeted alpha therapy in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors [9]https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2025/esmo-2025-prostate-cancer/164071-esmo-2025-results-from-the-phase-1b-dose-escalation-of-212pb-advc001-in-psma-positive-mcrpc-the-therapb-trial.html. [10]https://mp.weixin.qq.com/s/_iKHKYYd8IXqarppQzo02A. [11]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/21436/presentation/3972. 本文作者 ● 南京中医药大学与上海药物研究所联合培养硕士； ● 深入调研学习了多肽类药物、RDC药物及PDC药物的作用机制、适应症与市场，对相关药物的开发有全面了解； ● 现任中晟全肽研发战略部研究员。 往期推荐 关于中晟全肽 湖南中晟全肽生物科技股份有限公司是一家创新型生物技术企业，致力于发现和研发新型多肽类治疗药物，旨在改善全球患者的治疗选择。公司成立于2017年9月，总部位于中国株洲，在中国长沙及美国新泽西都设有子公司。中晟全肽现有员工200余人，其80%以上从事研发相关工作。       中晟全肽已建立起一套强大且多元化的专有多肽库及发现技术平台,核心治疗领域聚焦肿瘤学与心血管代谢疾病。公司平台支持多种多肽类药物形式，包括多肽-放射性核素偶联物(Peptide Radionuclide Coniugates,PRcs)、多肽-寡核苷酸偶联物(Peptide Oligonucleotide conjugates,Pocs)及多肽-毒素药偶联物(Peptide Drug Conjugates, PDcs)。

5月28日，“聚力早期临床，奔赴全球蓝海” 产业沙龙在南京江北新区圆满举办。本次活动由太美智研医药主办、生物经纬协办、全国高校生物医药区域技术转移转化中心南京生物医药分中心提供支持。活动汇聚行业专家、企业代表及创投机构，紧扣本土药企和生物技术企业发展痛点，围绕早期临床创新、澳洲出海布局等热点议题展开专业研讨。 专场一：早期临床研究，筑牢创新药研发根基 本场沙龙聚焦早期临床研发的核心痛点与突破路径，多位行业专家带来了干货满满的主题分享： - 北京大学临床研究所客座教授李改玲作主题演讲- 北京大学临床研究所客座教授李改玲以“早期临床研发与转化研究”为题，系统阐述了早期临床研发的关键逻辑与转化要点，并提出，将转化思维前置融入早期临床研究设计，能为创新药从实验室落地临床阶段提供科学的方法论支撑。 - 太美智研医药首席医学官赵旭旻博士作主题演讲 - 太美智研医药首席医学官赵旭旻博士聚焦“医学策略赋能肿瘤药物早期临床高效转化”，梳理中美监管趋同态势，提出四大实战路径，他以德曲妥珠单抗 T-DXd、Pluvicto为标杆案例，印证前瞻性医学策略可从早期精准设计、快速验证，优化临床开发路径、精准筛选获益人群，显著提升药物转化效率与商业价值，是肿瘤新药研发的核心驱动力。 - 中国药科大学理学院生物统计系主任言方荣教授作主题演讲 - 中国药科大学理学院生物统计系主任言方荣教授围绕“早期创新临床试验设计与统计应用”，重点介绍BOIN(贝叶斯最优区间设计)及配套回填策略(Backfill)。该设计兼顾传统“3+3”设计易操作与模型设计性能优的双重优势，获中美监管认可。言教授指出，要合理运用这类前沿创新设计工具，通过多维度证据支持优化样本配置、提升临床试验推进效率，最终获得稳健可靠的研究结论。 专场二：全球化出海布局，开启中国药企新征程 本专场的分享聚焦中国创新药的全球化出海实践，为本土制药企业和生物科技企业探索海外市场提供了可落地视角： -太美智研医药临床运营负责人朱力军作主题演讲- 太美智研医药临床运营负责人朱力军结合实战经验，分享澳洲早期临床注册的实操流程与运营要点，详解TGA与HREC双监管体系、CTN/CTA 流程差异、启动周期及成本优势。澳洲早期临床审批快、成本低、数据全球认可、税收优惠高，是药企出海优选。依托太美智研医药独创Local CRO Global Alliance模式，整合全球优质资源，提供全链路出海服务，助力产品全球化布局。 - JP Medical Consulting创始人、CEO庞建宏博士作主题演讲 - JP Medical Consulting创始人、CEO庞建宏博士分享了澳洲临床研究体系的特点与国际化合作的核心路径。他表示，澳洲临床研究体系的真正价值，在于制度透明、审批高效、数据国际互认，实现国际化合作，还需建立从方案设计到数据输出的全链条对接能力。 - 凯风创投投资合伙人王立铭博士作主题演讲- 凯风创投投资合伙人王立铭博士从创投机构的视角出发，围绕“国内生物医药源头创新到产业落地的路径探索”展开演讲，他认为当下国内生物医药创新和产业同步爆发，但仍是两条“平行线”，本土源头创新至今仍沉睡在实验室里，由此提出新模式——融合Biotech/MNC/CRO优势，打造“凯风+太美创投”创新药开发新物种。 现场问答：聚焦行业机遇，共探发展新局 现场问答环节气氛热烈、问题连连。太美智研医药联合创始人 & 首席运营官张子豹博士主持交流，与会嘉宾聚焦早期临床创新、生物医药出海、医产融协同等热点，围绕肿瘤药早期医学策略落地、创新统计设计应用、澳洲临床注册关键要点等核心问题深入互动，干货满满，为行业发展凝聚共识、共探路径。 -太美智研医药联合创始人&首席运营官张子豹博士主持交流- 本次园区活动，是太美智研医药园区沙龙系列首站。后续公司将走进更多优质产业园区，倾听企业的声音，为本土药企与生物科技企业提供专业支持与实战赋能，助力创新药高效研发、稳健出海，推动中国创新走向世界。 敬请关注下一站园区沙龙！