This study is an open-label extension to protocol B5161002 and will provide an assessment of the long term safety, efficacy, pharmacodynamics and pharmacokinetics of intravenous dosing of PF 06252616 in boys with Duchenne muscular dystrophy. Approximately 105 eligible subjects will be assigned to receive a monthly individualized maximum tolerated dose based on their tolerability profile/data from B5161002. This study will not contain a placebo comparator. Subjects will undergo safety evaluations (Laboratory, cardiac monitoring, physical exams, x-ray, MRI), functional capacity evaluations (4 stair climb, range of motion, strength testing, Northstar Ambulatory Assessment, upper limb functional testing, six minute walk test and pulmonary function tests) and pharmacokinetic testing.

开始日期2016-10-13

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT02841267

/ Completed临床1/2期IIT

A Phase 1b/2, Open-Label, Multiple Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PF-06252616 in Ambulatory Participants With LGMD2I

The investigational product PF 06252616, a humanized anti myostatin monoclonal antibody that neutralizes myostatin (GDF8) is in development for the treatment of Limb Girdle Muscular Dystrophy 2I (LGMD2I) to preserve and/or improve muscle function.
This study will provide the clinical assessment of the safety, tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PF 06252616 following repeat IV doses in ambulatory adults with LGMD2I.

开始日期2016-07-01

申办/合作机构

Hugo W. Moser Research Institute at Kennedy Krieger, Inc.

[+1]

NCT02310763

/ Terminated临床2期

A PHASE 2 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, MULTIPLE ASCENDING DOSE STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, EFFICACY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF PF-06252616 IN AMBULATORY BOYS WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY

This is a Phase 2 randomized, 2-period, double-blind, placebo-controlled, multiple ascending dose study to evaluate the safety, efficacy, PK and PD of PF-06252616 administered to ambulatory boys diagnosed with Duchenne Muscular Dystrophy. Three intravenous (IV) dose levels will be investigated in a within subject dose escalating fashion. Subjects will be randomly assigned to 1 of 3 sequence groups for approximately 96 weeks (2 periods of 48 weeks each). In period 1, two of the sequence groups will receive PF-06252616 and one sequence group will receive placebo. In period 2, the placebo group will switch to PF-06252616 and the two remaining sequence groups will either receive placebo or PF-06252616. Efficacy will be based on an observed mean change from baseline on function (4 stair climb) of PF-06252616 as compared to the placebo at the end of period 1. Period 2 provides an opportunity to evaluate PK. Subjects will receive monthly IV infused doses of either PF-06252616 or placebo and will undergo safety evaluations (Laboratory, cardiac monitoring, physical exams, x-ray, MRI), functional evaluations (pulmonary function testing, 4 stair climb, range of motion, strength testing, Northstar Ambulatory Assessment, upper limb functional testing and the six minute walk test), pharmacokinetic testing and pharmacodynamic testing to evaluate changes in muscle volume (MRI).

开始日期2014-11-24

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Domagrozumab 相关的临床结果

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100 项与 Domagrozumab 相关的转化医学

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100 项与 Domagrozumab 相关的专利（医药）

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项与 Domagrozumab 相关的文献（医药）

2025-03-01·MUSCLE & NERVE

Relationship Between Quantitative Magnetic Resonance Imaging Measures and Functional Changes in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy

Article

作者: Palmer, Jeffrey ; Karlsson, Markus ; Widholm, Per ; Ahlgren, André ; McCrady, Allison ; Sherlock, Sarah P. ; Dahlqvist Leinhard, Olof ; Aghamolaey, Haleh

ABSTRACT:

Introduction/Aims:

Improved methodologies to monitor the progression of Duchenne muscular dystrophy (DMD) are needed, especially in the context of clinical trials. We report changes in muscle magnetic resonance imaging (MRI) parameters in participants with DMD, including changes in lean muscle volume (LMV), muscle fat fraction (MFF), and muscle fat infiltration (MFI) and their relationship to changes in functional parameters.

Methods:

MRI data were obtained as part of a clinical study (NCT02310763) of domagrozumab, an antibody‐targeting myostatin that negatively regulates skeletal muscle mass. This post hoc analysis evaluated participants with Dixon MRI data and corresponding functional data at baseline and weeks 49 and 97. Images were analyzed to evaluate changes in adductors, hamstrings, and quadriceps.

Results:

There was a positive correlation between increases in LMV and function. LMV changes in adductors (R = 0.51) and quadriceps (R = 0.54) showed a stronger correlation with function than LMV changes in hamstrings (R = 0.30). There was a negative correlation between MFF and MFI, respectively, and function in adductors (R = −0.57, R = −0.42), quadriceps (R = −0.59, R = −0.50), and hamstrings (R = −0.53, R = −048). Participants with preserved North Star Ambulatory Assessment scores had high total LMV (LMVtot) and low total MFI (MFItot). Low ratios of LMVtot to MFItot, or participants with small LMVtot and high MFItot, appeared to have a rapid decline in function and loss of ambulation.

Discussion:

These findings support the use of MRI biomarkers as potential surrogate endpoints in clinical trials of patients with DMD.Trial Registration:ClinicalTrials.gov identifiers: NCT02310763

2025-01-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Simultaneous detection of myostatin-targeting monoclonal antibodies in dried blood spots and plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry with field asymmetric ion mobility spectrometry

Article

作者: Seo, Yoondam ; Hwang, Jiin ; Min, Hophil ; Lee, Hwa Jeong ; Lee, Hyeon-Jeong ; Lee, Gahyeon

Transforming growth factor-β superfamily members, such as myostatin, growth/differentiation factor 11, and activin A, negatively regulate skeletal muscle mass. Inhibitors targeting these cytokines or activin receptor type IIB have the potential to treat muscular diseases and enhance physical performance. However, because of their effects on muscle mass and potential misuse, they are strictly prohibited in sports. Given the high potential for misuse as a doping agent in sports, effective analytical methods for these prohibited antibodies targeting these specific cytokines or their receptor are critically needed. In this study, we aimed to develop and validate a multitarget method to detect the prohibited transforming growth factor-β superfamily-targeting monoclonal antibodies, such as landogrozumab, domagrozumab, and the activin receptor type IIB-targeting antibody, bimagrumab, in human plasma and dried blood spot (DBS) samples using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Antibodies were purified from both the DBS and plasma samples using protein G magnetic beads and field-asymmetric ion mobility spectrometry (FAIMS) to minimize interference, followed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis. The validation process included tests for specificity, selectivity, linearity, limit of detection (LOD), limit of identification, precision, recovery, carryover effect, and matrix effect. The LODs for the target antibodies were identical in both DBS and plasma samples at 0.1 µg/mL for landogrozumab heavy and light chains, as well as 0.25 µg/mL for the domagrozumab light chain and 0.25 µg/mL for the bimagrumab heavy chain. However, the heavy chain of domagrozumab exhibited an LOD of 0.5 µg/mL in DBS and 1 µg/mL in plasma. The analytical method demonstrated strong linearity, with R² values greater than 0.99 for both plasma and DBS, and no carryover effect. Precision (CV%) was below 15 % at both middle (1 or 5 µg/mL; specific to the heavy chain of domagrozumab in plasma) and high (10 µg/mL) concentrations and was less than 20 % at the LOD. The selectivity and specificity indicated no interference in the analysis of target mAbs in different blood samples. Recovery was 31.6-49.8 % for DBS and 51.4-85.3 % for plasma, with no significant matrix effect. This study provides an effective method for doping analysis and novel protein detection.

2022-12-01·Clinical pharmacology and therapeutics

Population PK and PD Analysis of Domagrozumab in Pediatric Patients with Duchenne Muscular Dystrophy

Article

作者: Tan, Beesan ; Harnisch, Lutz O. ; Nicholas, Timothy ; Purohit, Vivek S. ; Wojciechowski, Jessica ; Dua, Pinky

Myostatin, a negative regulator of skeletal muscle growth, is a therapeutic target in muscle‐wasting diseases. Domagrozumab, a humanized recombinant monoclonal antibody, binds myostatin and inhibits activity. Domagrozumab was investigated in a phase II trial (NCT02310763) as a potential treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD). Pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modeling is vital in clinical trial design, particularly for determining dosing regimens in pediatric populations. This analysis sought to establish the PK/PD relationship between free domagrozumab and total myostatin concentrations in pediatric patients with DMD using a prior semimechanistic model developed from a phase I study in healthy adult volunteers (NCT01616277) and following inclusion of phase II data. The refined model was developed using a multiple‐step approach comprising structural, random effects, and covariate model development; assessment of model adequacy (goodness‐of‐fit); and predictive performance. Differences in PKs/PDs between healthy adult volunteers and pediatric patients with DMD were quantitatively accounted for and evaluated by predicting myostatin coverage (the percentage of myostatin bound by domagrozumab). The final model parameter estimates and semimechanistic target‐mediated drug disposition structure sufficiently described both domagrozumab and myostatin concentrations in pediatric patients with DMD, and most population parameters were comparable with the prior model (in healthy adult volunteers). Predicted myostatin coverage for phase II patients with DMD was consistently > 90%. Baseline serum myostatin was ~ 65% lower than in healthy adult volunteers. This study provides insights into the regulation of myostatin in healthy adults and pediatric patients with DMD. Clinicaltrials.gov identifiers: NCT01616277 and NCT02310763.

项与 Domagrozumab 相关的新闻（医药）

2024-12-24

·国际糖尿病idiabetes

年终盘点￨2024年肥胖领域有哪些新进展？邹大进教授为您揭晓答案

点击“蓝字”关注我们年终盘点微专辑扫描二维码可查看更多内容年终盘 2024 点编者按：近年来，肥胖是内分泌领域又一个被广泛关注的话题。多项研究显示了肥胖领域在诊疗指南更新、新药研发以及药物治疗时机选择等方面的积极发展，为肥胖患者提供了更多的治疗选择和更好的管理策略。2024年我们见证了肥胖领域的诸多研究新突破，随着2025年的钟声即将敲响，上海交通大学医学院附属同仁医院邹大进教授梳理了这一年来肥胖研究新成果的发展轨迹，总结经验，展望未来，探索新的研究机遇。肥胖相关性肾病的新疗法 SELECT试验纳入超重或肥胖、患有心血管疾病且不伴有糖尿病的患者，发现胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽有益于降低心血管事件的同时降低白蛋白尿和改善肾小球滤过率（eGFR），表明其临床获益有可能拓展至慢性肾病的患者。但缺乏随机对照试验（RCT）。一项随机、双盲、安慰剂对照、双臂平行临床试验，在全球4个国家的14家医疗中心开展研究。研究纳入患有慢性肾病[eGFR ≥25 ml/min/1.73m2、白蛋白尿/肌酐（UACR）在30~3500 mg/g]、无糖尿病、体重指数（BMI）≥27 kg/m2的成年患者101例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受每周一次的2.4 mg司美格鲁肽（51例）或安慰剂（50例）。司美格鲁肽的起始剂量为0.25 mg/周，用药第4周、第8周、第12周和第16周时，剂量分别调整为0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg和2.4 mg。基线时，中位UACR为251 mg/g，平均eGFR为65.0 ml/min/1.73m2、平均BMI为36.2 kg/m2。治疗第24周时，司美格鲁肽组和安慰剂组UACR较基线平均分别下降48.6%和升高7.4%，即相比于安慰剂组，司美格鲁肽组UACR下降了52.0%。相比于安慰剂组，司美格鲁肽组初始治疗第8周时，肌酐估算的eGFR（Cr-eGFR）较安慰剂组下降4.3 ml/min/1.73m2，但之后Cr-eGFR水平逐步增加至基线水平，至治疗第24周时，未观察到司美格鲁肽组和安慰剂组Cr-eGFR水平存在显著差异。治疗第24周时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组体重和腰围分别多减少了9.1 kg和4.4 cm。治疗第24周时，相比于安慰剂组，司美格鲁肽组收缩压降低6.3 mmHg，同时，超敏C反应蛋白（hsCRP）降低37.9%。患者对司美格鲁肽的耐受性较好，主要不良事件为胃肠道反应，如恶心和腹泻等，与既往报道相一致。总之，超重/肥胖的慢性肾病患者接受24周司美格鲁肽治疗后，尿白蛋白水平显著降低。该研究发表于今年10月《自然医学》（Nature Medicine）。肥胖合并心衰的新疗法 SUMMIT（NCT04847557）是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲ期研究，比较了替尔泊肽与安慰剂对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和肥胖成人患者（无论是否患有 2 型糖尿病）的疗效和安全性。接受替尔泊肽治疗的试验患者每周注射一次他们能够耐受的最高剂量，最高可达15 mg，并进行中位两年的随访。与安慰剂相比，替尔泊肽可将心力衰竭紧急就诊或住院、口服利尿剂强化或心血管死亡的综合风险降低38%。肥胖合并心衰这种疾病占所有心力衰竭病例的近一半。肌肉减少性肥胖 ——增肌减脂药前景广阔定义肌少症性肥胖/少肌型肥胖（Sarcopenic obesity）的特征是同时出现肌肉质量和功能下降以及脂肪组织增加。由于对死亡率、合并症和发展为老年综合征的风险的影响，少肌性肥胖在老年人中越来越受到关注。重要性美国的人口代表性数据表明，60岁以上的人群中少肌型肥胖的患病率为28.3%，墨西哥裔美国人的患病率更高，为66.6%。事实上，某些人群，如住院或机构收容的老年人，患少肌型肥胖的风险较高。鉴于老龄化人口中伴随而来的肥胖率和久坐生活方式的上升，可以预期在未来十年中该综合征的患病率将大幅上升。30岁后，肌肉质量每十年减少约3%~8%，主要是由于肌肉纤维的大小和数量减少。肌少症型肥胖对健康的影响比单纯的肌少症或肥胖症更为严重。首先增加老年人群冠心病、糖尿病、高血压等代谢性疾病的患病风险，不利于血糖、血压的控制。其次，影响老年人群活动能力，肌肉功能下降，平衡能力下降、衰弱发生率增高，增加骨质疏松症、跌倒及骨折风险，严重影响生活品质。第三，影响老年人群的免疫功能，增加感染风险，同时死亡风险也增加。筛查和评估 BMI和腰围：初步评估肥胖程度肌少症替代标志物：如握力，用握力计测定上肢握力是评估肌量最常用的检测方法。男性握力<26 kg，女性握力<18 kg；小腿周长：男性<34 cm；女性<33 cm。临床体征和风险因素：年龄、慢性疾病、功能受限调查表（如SARC-F）：评估肌肉减少症风险诊断肌肉功能评估：如力量、行走帮助、从椅子上站起、爬楼梯和跌倒。使用6 m步速测量作为躯体功能最常用的评估方法。步速<0.8 m/s为肌少症。身体成分评估：使用DXA、BIA、CT、MRI等技术。双能X线吸收法（DXA）是测量肌肉质量的金标准，生物电阻抗分析技术（BIA）相对简单便捷，更适用于社区和医院广泛筛查和诊断。高级技术：详细评估肌肉质量和脂肪组织治疗与康复推荐有氧训练、抗阻训练、平衡训练及祖国传统体育项目等训练方式有机结合，运动干预应当联合营养干预。老年肌少症患者蛋白质的推荐摄入量为1.2~1.5 g/kg·d，优质蛋白质比例最好能达到50%，并均衡分配到一日三餐中。治疗肌肉减少症及相关合并症的新药正在研究中。肌抑素抗体（LY2495655）可减少身体脂肪，增加骨骼质量，并提高经常跌倒的老年人身体能力。有研究显示生长激素释放激素类似物能够减少脂肪质量和增加瘦质量，而不影响葡萄糖稳态，对肌萎缩性肥胖有益。其他对SO有潜在积极影响的药物包括肌抑素抗体（bimagrumab、REGN1033、PINTA-745、PF-06252616和BMS-986089）等。总之，肥胖和肌肉减少症都是常见的慢性疾病，两者并存产生协同效应并导致严重危害，未来应该引起研究者的足够重视。少年肥胖是否需要手术治疗？（1）3年随访研究：患者平均年龄为17±1.6岁，平均BMI为53 kg/m2。术后体重平均下降27%，2型糖尿病（T2DM）缓解率为95%，肾功能异常缓解86%，糖尿病前期缓解76% ，高血压缓解74%，血脂异常缓解66%。术后3年，57%患者发生低铁蛋白血症，需要进行术后的营养管理。13%患者经历至少一次的腹部第二次手术。（2）十年随访研究：青少年减重手术纵向评估（Teen-LABS）是一项前瞻性、多中心观察性队列研究，研究对象为13~19岁接受减重手术的青少年（ClinicalTrials.gov注册号NCT00474318）。2024年10月30日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报告了该研究中260名接受减重手术的青少年患者的10年随访结果。参与研究的青少年平均年龄为17岁，其中161名接受了胃旁路手术，99名接受了胃袖状切除术。10年后，研究随访完成率达到83%。该项研究使用倾向评分调整的线性模型和广义混合模型，对BMI的变化及肥胖相关合并疾病的影响进行了分析。10年后，参与者的BMI显著下降（平均变化为20.0%；95%CI：22.9%~17.1%；P<0.001），其中胃旁路手术和胃袖状切除术的BMI变化分别为20.6%（95%CI：24.8%~16.4%）和19.2%（95 CI：24.8%~13.5%）。累积比数模型表明，早期体重减轻越显著（以6个月时的BMI变化衡量），长期BMI转归越有利（比值比，1.16；95%CI：1.11~1.21）手术后10年，模型显示参与者的合并疾病缓解率较高：T2DM缓解率为55%（95%CI：35%~75%），高血压缓解率为57%（95% CI：39%~75%）。减重手术在青少年中能长期维持体重减轻并具有缓解合并症的效果，且青少年获得的健康收益与疗效持久性优于成人。呼吸睡眠暂停（OSA）可以用药了！在今年美国糖尿病学年会上报告了Ⅲ期SURmount-OSA试验结果，表明在中重度OSA伴肥胖患者中，无论是否使用气道正压通气（PAP），替尔泊肽都能显著改善患者的OSA 症状。这一研究成果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这是一项Ⅲ期双盲随机对照试验，纳入患有中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和肥胖症的成人，研究分成两个试验，试验1的患者没有使用家用呼吸机，试验2的患者使用了家用呼吸机。两个试验一共纳入了469例参与者，他们随机分配接受替尔泊肽或安慰剂治疗。经过52周治疗后，替尔泊肽组参与者比安慰剂组的睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）平均降低了62.8%，睡眠中低通气次数平均减少了大约30次/小时。两个试验中替尔泊肽组参与者的体重分别减轻了17.7%和19.6%。对我国1.76亿阻塞性睡眠呼吸暂停患者来说，替尔泊肽有可能成为一种新的治疗选择。总结中国首部肥胖症诊疗权威指南发布，开启了肥胖症诊疗的新时代，提供了更详细的肥胖分级和治疗建议。广大科研工作者、医务人员以及专家学者们经过不懈努力，2024年在肥胖科研方面取得了累累硕果。我们希望肥胖患者的未来将更加美好！声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床结果AACR会议临床研究

2024-06-13

·佰傲谷BioValley

辉瑞基因疗法III期临床失败，此前已致2人死亡

昨日（6月12日），辉瑞宣布了该公司杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法PF-06939926的III期临床CIFFREO失败消息：与安慰剂相比，PF-06939926（又称fordadistrogene movaparvovec）未能在III期试验中达到主要和关键次要终点。辉瑞的高管此前曾吹捧这一疗法是 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）因为此前另外一家Sarepta/罗氏的AAV基因疗法Elevidys并未达到主要终点，只达到了次要终点，这使得PF-06939926成为了业内的唯一希望。但现在，不再是了。 PF-06939926甚至无法达到关键次要终点，这很难说服FDA通过审批。其实PF-06939926（以下简称“926”）的失利早有预期。安全性总出问题作为累及全身肌肉的疾病，DMD并不好治，此前辉瑞试过抗体，开发了抑制肌肉蛋白Myostatin （MSTN ）基因的PF-06252616，但临床才2年就宣告失败。后来他们就寻求用AAV去开发DMD，并从bamboo疗法公司处买到了926。当然开发926也并不简单，想要治疗DMD就要让AAV靶向一些肌肉细胞（例如心脏肌，骨骼肌，肢体肌等等），其中就有相当复杂的临床症状需要应对。而I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎。2021年12月时，还有一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克，导致死亡。而对这一问题甚至导致本该是竞争对手的三家先行企业共同展开了合作，由辉瑞，Sarepta，Solid biosciences三家DMD AAV先驱者共同调查导致心肌炎的原因。这一合作的结果导致AAV基因治疗排除了一部分无法接受治疗的患者。新临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。虽然不太清楚理由，似乎这些特定的缺失患者就是不适合用AAV基因治疗…… 而926的II期临床在上个月的5月还被DMD社区曝出一例死亡案例，该男孩在2023年名为参与了名为Daylight的临床试验，这项实验实际上存在和III期试验的CIFFREO的交叉部分，而当Daylight中出现的临床问题也自然而然导致了CIFFREO的交叉部分的暂停。而现在石头落地，926未达到临床主要和次要终点，而考虑到竞争对手Elevidys正是依靠达到次要终点才上市的，辉瑞基本可以宣告DMD市场的竞争失败。其他竞争者当然参与DMD市场竞争的不止辉瑞一家，但是出现负面消息的并不在少数。此前Solid biosciences的SGT-001在进入临床试验后很快就出现剂量限制性毒性，该公司放弃了SGT-001的开发，转头去开发新衣壳SGT-003。 2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。 2020年11月，礼来与Precision达成一项研究合作和独家许可协议，将利用Precision公司专有的ARCUS基因编辑平台开发遗传性疾病的潜在疗法，其首要关注目标是杜兴氏肌营养不良症（DMD），然而，管线进度太慢导致礼来在2024年4月16日退货。总结总的来看，AAV在DMD中的应用反而是开始FDA争议最大的Sarepta/罗氏挺到了最后，AAV在DMD中的应用似乎是遭到了当头棒喝，临床实践中出现了补体激活，针对AAV的先天免疫，剂量限制毒性等种种问题，可能相关罕见病的开发仍应该保持谨慎。参考来源： https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-phase-3-study-investigational-gene 一名患者死亡，辉瑞暂停III期临床死亡不良事件嫌疑打消，辉瑞DMD基因疗法重启Ⅲ期临床 DMD患者接受CRISPR-dCas9-rAAV9基因治疗后意外死亡的病理分析和借鉴本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

基因疗法临床3期临床结果临床2期临床失败

2023-03-20

·药时代

10年时间，临床成功率翻10倍！辉瑞的成功之道在哪里？

正文共： 6712字 14图预计阅读时间： 17分钟在过去的十年里，辉瑞一直在做一件事：提高其研发生产力水平，并取得了极大的成功。在2010年的时候，其临床成功率还只有2%，到了2020年底，这个数字已经翻了10倍不止，达到了惊人的21%，远高于11%的行业平均水平。更难得的是，辉瑞在提升临床成功率的同时，还保证了创新的质量。在2016年至2020年期间，其有75%的获批产品里，获得了至少一种加速监管指定（例如突破性疗法认定）。这种成功是多方面因素的结果，其独有的临床效果评估方法，临床活性迹象（SOCA）范式为更优决策提供了基础，并与其他诸如生物学、新疗法等方面的驱动因素一起，共同促进临床成功率的提升。在2019年新冠疫情爆发后，辉瑞在与BioNtech合作开发的疫苗以及自己的抗病毒药物Paxlovid上双双取得了成功，起到决定性因素的正是这种“光速”研发范式。1辉瑞的涅槃之路：提升研发生产力的奥秘辉瑞的成功始自上一个10年，但其实在前5年里，辉瑞的药物研发成功率一直是低于行业水准的。在2010年的时候，其从IND到NDA的成功率只有2%，不及同年5%的行业平均水平的一半，而到了2020年底，辉瑞将这个数字提升到了21%（图1a）。在2021年中期时，这个数字略有下降，但也保持在19%左右，同时，其二期临床试验的成功率稳定在了52%。与之相比，整个行业在该时期内的平均研发成功率仅在5~11%之间徘徊，10年提升10倍，使辉瑞在研发成功率上领先行业，图1.2016年至2021年Q3期间，辉瑞与行业水平相比，从首次进入人体试验到获批的成功率。某一阶段的成功率定义为：（a）首次进入人体试验（定义为临床一期）到获批的总成功率；（b）一期临床成功率。N = 36 (2016)，N = 40 (2017)，N = 42 (2018)，N = 36 (2019)，N = 25 (2020)，和 N = 23 (2021截至Q3)；（c）二期临床成功率。N = 34 (2016)，N = 34 (2017)，N = 32 (2018)，N = 33 (2019)，N = 25 (2020)，和 N = 25 (2021截至Q3)；（d）三期临床+申报获批的总成功率。三期：N = 9 (2016), N = 8 (2017), N = 9 (2018), N = 9 (2019), N = 13 (2020), N = 12 （2021截止Q3）；申报：N = 7 (2016), N = 6 (2017), N = 9 (2018), N = 8 (2019), N = 8 (2020), N = 10 (2021截至Q3)；要知道，临床试验并不是为了成功而成功，而是为了创造真正的价值。这意味着，一款新药在临床试验中不仅要符合技术上的要求，比如有效性和安全性，还要符合战略上的要求，比如市场需求和竞争优势。除非是临床空白的领域，不然新药都要比现有的治疗方法更好，而不能只是优于安慰剂。具体来说，概念验证（POC）通常与二期临床一同结束。在这一阶段结束时，我们要认真评价该临床结果是否满足启动三期临床的标准，评价的维度包括：该产品能否为患者带来突破性的价值？是否填补了未被满足的临床需求？它的商业前景、竞争格局如何？我们要投入多少的资源进去？风险有多大？根据图1，我们会发现，辉瑞整体临床成功率的提高是由中、后期临床推动的。截至2020年底，辉瑞三期临床的成功率为85%，略高于行业平均数平的72%；而二期临床成功率为52%，比行业平均水平34%高出了近一半，且这个数字在过去5年里翻了3倍以上。这源于2015年辉瑞做出的一个决定，一个艰难的决定，他们停止了13个已经进展到二期临床的新分子实体的开发。其中一部分项目是由于二期结果不理想而停止；另一部分项目是出于战略考量而退出了相关领域，这使得辉瑞可以更专注于他们目前的五个治疗领域，提高了研发成功率。自那时起，辉瑞的二期临床成功率开始了稳步提升，5年时间共提升了约37%。此外，辉瑞一期临床的成功率也没有“掉链子”，而是保持与行业相当的水准（48% vs 43%）。辉瑞在内部设定了一个目标：让一期临床的成功率超过40%。接着，便是如前文所讲的，采用SOCA范式，通过POM（Proof of Mechanism，机制证明）或EOSE（Early Signals of Efficacy，早期疗效信号）评估并淘汰早期项目。根据辉瑞自2016年以来的经验，一期临床阶段被淘汰的项目同样受到多重因素影响，包括技术因素：有效性、安全性和PK/PD等；治疗领域的价值以及我们的聚焦程度。在同一时期，辉瑞临床前项目的成功率与行业相当（数据未展示）。2成功，不以牺牲质量为代价除了临床成功率，另一个能佐证研发效率的参考因素是创新的质量。这个内容很难评价，我们可以通过辉瑞获批新分子实体获得的FDA授予的加速认定来做一个参考。过去5年里，辉瑞获批的药物里，有75%都获FDA授予了至少一项加速认定（突破性疗法、优先审评资格、快速通道资格和加速批准），证明其相对于现有疗法，有了一定程度的进展。与之相比，行业的平均数平为67%，这说明辉瑞在提高临床成功率的同时，也没有牺牲创新的质量。图2.从2016年到2020年，至少有一个监管加速指定的新分子实体(NMEs)的百分比（排除了辉瑞的COVID-19疫苗Comirnaty）3新适应症开发，比新药开发难新分子实体的成功率是衡量创新药研发的关键指标，但同时，还有相当一部分的研发项目是已上市药物的新适应症开发（PE），这部分工作也需要大量的时间和资金投入。在2016至2020年之间，辉瑞研发管线中，新适应症开发项目在二期临床项目的占比超过了1/3，在三期临床项目的占比超过了2/3。在各个阶段，辉瑞新适应症开发项目的成功率都与新分子实体开发的成功率相当，除了三期临床之外。在三期临床里，辉瑞新适应症开发的项目成功率比新分子实体低很多，部分原因是其与默克公司合作开发的抗PD-L1药物Bavencio（avelumab）在肿瘤领域遭遇了很多失败。虽然Bavencio有4项三期临床取得了成功，并在髓样细胞癌、膀胱癌、肾细胞癌三个癌种里获得了4项批准，但在胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和局部晚期头颈部鳞状细胞癌这四个癌种里的失败了6个三期临床试验。作为PD-（L）1领域的后来者，辉瑞与默克公司决定向免疫原性较低的癌种发起挑战，这些领域的需求最迫切，失败风险也最高。自那时起，辉瑞便越来越强调，需要关注具有新靶点或新设计的疗法，在适当的情况下充分利用精准医学的机会，以便为有需要的患者提供最大程度的帮助。图3.2016-2020年间，辉瑞新分子实体（NME）与新适应症开发（PE）的临床成功率对比4转向客观型决策根据2005-2009年的回顾性分析，辉瑞建立了三大支柱范式，并规定，要想开发一个能在规定时间内产生所需药理作用的药物，必须给出三个支柱的证据：1、药物在作用部位的暴露性（第一支柱）；2、药物与药理靶点的结核性（第二支柱）；3、药物在作用部位表达出的药理活性（第三支柱）。目前辉瑞的SOCA框架，便在三大支柱的基础上，增加了POM、ESOE作为进一步临床投资评估标准的前瞻性演变。辉瑞认为，每个早期临床开发项目都应该有一个SOCA策略，并根据模型指导药物开发（MIDD）的理念，在启动相关研究之前商定预先设定的目标值，并达成一致。类似的支柱概念也在其他制药巨头研发模型中也有体现，例如阿斯利康的“5R框架”和礼来的“Chorus模型”。阿斯利康的“5R框架”里，支柱概念被称为“right tissue”，即正确的组织，意为“对药物暴露、靶器官的药理活性和对PK/PD的正确理解”，并倡导了寻求真相和定量决策标准。礼来的“Chorus模型”主张“快速成功，快速失败”，这其实也是对效率的要求，希望能快速回答那些可以决定项目前景或提高试验产品信心的关键问题。5辉瑞的成功与失败：案例分析 1、Danuglipron（口服GLP-1）用于治疗2型糖尿病和肥胖基于有已有的药理学和MIDD数据进行加速开发，缩短了12个月的开发时间Danuglipron是全球首款口服小分子GLP-1受体激动剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）及肥胖。多种肽类GLP-1R激动剂已经被批准用于T2DM，为其转化为临床效益提供了强有力的信心。在进入人体试验之前，辉瑞已与项目组管理机构达成一致：直接在T2DM患者中进行多剂量试验，以收集血糖降幅（3个支柱之一，也是SOCA中ESOE的一部分）的剂量反应，为是否进一步开发提供决策依据。根据以往的数据分析，辉瑞设定了一个目标值。如果达到这个目标值，就说明药物有效，可以继续开发，反之则停止开发。这个目标值是：治疗组的HbA1c（糖化血红蛋白）要比安慰剂组多降低1%以上。但是HbA1c需要较长时间才能观察到变化。为了加快进度，辉瑞使用了MIDD方法来转换目标值，用MDG（每日平均葡萄糖变化）来代替HbA1c作为评价指标。MDG可以在较短时间内观察到变化。按照计划，辉瑞先在健康志愿者中进行了安全性、耐受性和PK（药代动力学）试验（NCT03309241）。然后，在T2DM患者中进行了多次递增剂量（MAD）试验（NCT03538743）。这些患者都同时服用二甲双胍作为基础治疗。这个试验持续了28天，并以MDG作为主要评价指标。试验结果和数据分析显示，Danuglipron对T2DM和肥胖都有良好的效果。因此，辉瑞加速了投资，并直接进入IIb期试验阶段。最终缩短了约12个月的开发时间。 2、首创TL1A（肿瘤坏死因子α样配体1A）单抗治疗炎性肠病无安慰剂组，节约9个月。增加了新机制转化的信心。TL1A是一种潜在的治疗炎性肠病（IBD）的靶点，PF-06480605是一种针对TL1A的首创类单克隆抗体。在健康参与者中进行的单次递增剂量（SAD）/多次递增剂量（MAD）研究表明，PF-06480605安全、耐受性良好，并且呈现出剂量依赖性的靶点结合（以可溶性TL1A（sTL1A）总量增加为测量标准）。该研究还发现低剂量下抗药抗体和/或中和抗体可能对PK和PD产生影响。为了证明其在IBD中的潜力，PF-06480605随后在一个ESOE研究中被评估（NCT02840721），该研究选取了中度至重度溃疡性结肠炎（UC）患者，并基于sTL1A 的PK/PD模型选择了高剂量进行试验，以达到>95% 的靶点覆盖率。考虑到药物新颖的作用机制、疾病的严重程度、由于其他试验而导致招募患者困难、对安慰剂控制和较短治疗时间（第14周）偏好低等因素，如何设计一个可以快速执行、既能给患者带来最佳效益又能明确验证机制、降低投资风险的试验成为了最大的挑战。因此，该试验采用了Simon’s两阶段设计（通常用于肿瘤学），如果试验结果最终低于竞品，则可以灵活地提前终止。终点方面选择了客观终点：内窥镜改善和缓解。并使用了荟萃分析来设定目标值。值得一提的是，试验最终没有设置安慰剂对照组，而是利用内部IBD数据匹配倾向得分来定量分析安慰剂和药物效应。由于没有安慰剂，相比安慰剂对照试验，该试验的招募速度更快，并且证据足够支持做出决定：迅速进行下一阶段的开发。PF-06480605已经通过了一期临床试验，并在最终分析中（图4a）显示出对中度至重度UC患者的显著疗效。图4a显示了单臂IIa期试验第14周的内镜改善估计值。为了分析在类似人群中的效果，试验还参考了此前托法昔布的三期临床数据，并通过多个基线特征进行倾向得分匹配，从而得到一个与本试验人群相似的托法替布数据集。然后根据这个数据集中第8周诱导数据和第2个月和第12个月维持研究数据，在匹配人群中推算出第14周的效果。根据比较结果显示，在TL1A试验中，有34%的患者出现了内镜改善，而在托法替布对照试验中，只有25%的患者出现了内镜改善，相对增加了36%。此外，根据目前可用的早期数据，TL1A可能在安全性方面与托法替布有所区别。这个例子说明，临床上可以利用结合了定量PK/PD/生物标志物建模方法和灵活的试验设计（在新机制下没有安慰剂组）来做出明智的决策。这也帮助该产品快速地进入了下一阶段的开发（预计节省9个月的时间），并且有很高的成功概率，充分降低了风险。图4.在PF-06480605的开发中，还有一个创新之处，就是确定了一个潜在的生物标志物，这是基于文献和外部数据库对TL1A的相关性而进行的。这个潜在的生物标志物在UC患者的IIa期试验中达到了名义意义，能够识别出潜在的反应者。试验中所有受试者中，有64%是生物标志物阳性，其中48%出现了内镜改善，而生物标志物阴性组只有13%（图4.b）。虽然该生物标志物的有效性尚未在即将到来的IIb期试验中得到验证，但这一令人鼓舞的分析意味着已经走出了“SOCA三部曲”中的第一步，接下来的第二步将是寻求POC验证，如果得到验证，那么将要进行第三步，即在在关键试验中寻求“确认”。 3、抗体药物domagrozumab治疗杜氏肌营养不良症因为没有使用SOCA模型，导致临床失败domagrozumab是一种人源化抗肌萎缩素抗体，曾经用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种罕见的、严重的肌肉营养不良症，有很高的临床需求。肌萎缩素是一种控制过度肌肉生长的蛋白质，因此，科学家推测，抑制肌萎缩素能对DMD患者产生促生长的效果，保持或减少肌肉功能下降的速度。这是一个失败的案例，是在没有明确POM或SOCA的情况下推进分子，导致了概念证明（POC）试验的失败。domagrozumab首次进入人体试验是一个I期单次和多次剂量递增研究，在健康参与者中评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效学（NCT01616277）。辉瑞预先应用了建模方法，使其能够将domagrozumab的药代动力学（PK）和靶点覆盖率（以总肌萎缩素浓度为衡量）从健康的成年参与者过渡到患有DMD的儿童患者，这表明，辉瑞将可以在安全且可耐受的剂量下对该机制进行全面测试。随后，辉瑞使用双能X射线吸收法（DEXA）测量的基线变化百分比来评估瘦体重（LBM）作为POM的促生长效果，并使用贝叶斯决策规则，目标值大于1.5%，并且后验均值与安慰剂相比大于0的概率至少为70%。然而，该研究并没有证明强有力的下游药理学。虽然观察到了一些药理活性，但没有达到预先设定的成功水平。为了能在竞争激烈的环境中取得优势，辉瑞决定启动一个II期POC试验（NCT02310763），以评估该产品对DMD男孩的安全性和有效性。但这个POC试验的结果显示，治疗组相比安慰剂组没有显著效果。这一结果，本来能通过一个更短、更快的ESOE研究来得到的，导致了损失的增加在一个更长、更昂贵的试验中终止了多玛格罗珠单抗的开发，而这个试验的目标本可以通过一个更短、更快速的ESOE研究来实现。6结语对于生物制药行业的公司来说，要想成功不容易，失败的代价太高了。十年前，辉瑞就下定决心要提升自己的研发水平。他们的方法是注重提高二期临床试验的成功率，因为这是辉瑞跟其他公司相比最落后的地方。经过十年的努力，辉瑞在二期临床试验上终于有了长足的进步，并且在其他阶段的临床开发上也超过了大多数公司。现在他们可以自豪地说，我们在药物临床试验的总成功率已经达到了业界领先的21%，而且，在追求成功率的同时，我们也没有忘记创新，我们获得了很多监管机构的认可和赞扬！如果想要提升研发成功率，我们就要学会早做决定：把会失败的项目早点淘汰，把有希望的项目快点推进。为此，辉瑞还利用了数字化/人工智能（AI）的技术，这给他们带来了很多好处。比如，辉瑞通过跟CytoReason Ltd.合作，用免疫-AI的方法，找到了一些免疫学和肿瘤学方面的新靶点和新生物标志物。另外，辉瑞还把公开的人类“组学”数据和我们自己从临床试验中收集的“组学”数据放在一起分析，这样就发现了一些有意思的东西（比如，在肿瘤领域哪些病人适合用CD47 × PD-L1双特异性抗体），也让其更相信免疫学领域CCR6项目是有道理的，此外，还帮助辉瑞评估了一些新发现的靶点。虽然这些努力还处于初期阶段，但辉瑞坚信数字化/AI是进一步提高研发效率的推动力。辉瑞的研发转型为辉瑞-BioNtech新冠疫苗的“光速”开发进展奠定了坚实的基础，而这种模式的经验也被应用到了其他重点项目中（比如Paxlovid）。我们相信，这里分享的许多经验对其他生物制药研发机构都会有极大帮助。参考资料：1、https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.12.010封面图来源：网络推荐阅读【药时代学苑】福利制度——面向持有药时代学号的广大同药们还有多少人要钻进「ADC陷阱」20%的钱存在「硅谷银行」，关键临床试验还失败了，扎心……点击在看，共济新药研发浪潮

突破性疗法临床3期临床2期疫苗临床结果

100 项与 Domagrozumab 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11047	Domagrozumab	-	DB15083

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肢带型肌营养不良2I型	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2016-07-01
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	意大利	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	英国	Pfizer Inc.	2014-11-24
肌营养不良	药物发现	欧洲	Pfizer Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02841267 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	肢带型肌营养不良	19	domagrozumab	繭願築構鑰夢製齋繭窪(廠壓蓋艱繭願鏇廠衊簾) = injuries secondary to falls 繭獵壓製積壓壓齋艱醖 (襯範淵製蓋選鑰簾製餘 )	不佳	2021-08-01
NCT02907619 \| NCT02310763 (Pubmed \| Neuromuscul Disord) 人工标引	临床2期	杜氏肌营养不良症	120	domagrozumab	選鏇醖選餘獵蓋築觸製(蓋鑰積壓觸選積夢獵廠): difference = 0.27 (95% CI, -7.4 ~ 7.9), P-Value = 0.94	不佳	2020-06-01
				Placebo
NCT02907619 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	59	domagrozumab (Sequence 1)	鑰廠艱觸鬱願獵網構淵 = 淵鬱顧壓糧鑰選膚觸鹽淵觸繭鑰鹹顧簾淵憲鬱 (選範遞窪觸獵膚構憲簾, 糧範簾夢網簾繭醖鹹簾 ~ 簾遞遞範餘蓋鑰廠簾蓋) 更多	-	2019-11-25
				placebo+domagrozumab (Sequence 2)	鑰廠艱觸鬱願獵網構淵 = 壓觸觸願廠廠鹹鹹壓製淵觸繭鑰鹹顧簾淵憲鬱 (選範遞窪觸獵膚構憲簾, 築網衊積壓簾齋蓋獵選 ~ 觸鬱餘選壓觸顧廠餘選) 更多