This study is an open-label extension to protocol B5161002 and will provide an assessment of the long term safety, efficacy, pharmacodynamics and pharmacokinetics of intravenous dosing of PF 06252616 in boys with Duchenne muscular dystrophy. Approximately 105 eligible subjects will be assigned to receive a monthly individualized maximum tolerated dose based on their tolerability profile/data from B5161002. This study will not contain a placebo comparator. Subjects will undergo safety evaluations (Laboratory, cardiac monitoring, physical exams, x-ray, MRI), functional capacity evaluations (4 stair climb, range of motion, strength testing, Northstar Ambulatory Assessment, upper limb functional testing, six minute walk test and pulmonary function tests) and pharmacokinetic testing.

开始日期2016-10-13

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT02841267

/ Completed临床1/2期IIT

A Phase 1b/2, Open-Label, Multiple Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Efficacy, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PF-06252616 in Ambulatory Participants With LGMD2I

The investigational product PF 06252616, a humanized anti myostatin monoclonal antibody that neutralizes myostatin (GDF8) is in development for the treatment of Limb Girdle Muscular Dystrophy 2I (LGMD2I) to preserve and/or improve muscle function.
This study will provide the clinical assessment of the safety, tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of PF 06252616 following repeat IV doses in ambulatory adults with LGMD2I.

开始日期2016-07-01

申办/合作机构

Hugo W. Moser Research Institute at Kennedy Krieger, Inc.

[+1]

NCT02310763

/ Terminated临床2期

A PHASE 2 RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, MULTIPLE ASCENDING DOSE STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, EFFICACY, PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF PF-06252616 IN AMBULATORY BOYS WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY

This is a Phase 2 randomized, 2-period, double-blind, placebo-controlled, multiple ascending dose study to evaluate the safety, efficacy, PK and PD of PF-06252616 administered to ambulatory boys diagnosed with Duchenne Muscular Dystrophy. Three intravenous (IV) dose levels will be investigated in a within subject dose escalating fashion. Subjects will be randomly assigned to 1 of 3 sequence groups for approximately 96 weeks (2 periods of 48 weeks each). In period 1, two of the sequence groups will receive PF-06252616 and one sequence group will receive placebo. In period 2, the placebo group will switch to PF-06252616 and the two remaining sequence groups will either receive placebo or PF-06252616. Efficacy will be based on an observed mean change from baseline on function (4 stair climb) of PF-06252616 as compared to the placebo at the end of period 1. Period 2 provides an opportunity to evaluate PK. Subjects will receive monthly IV infused doses of either PF-06252616 or placebo and will undergo safety evaluations (Laboratory, cardiac monitoring, physical exams, x-ray, MRI), functional evaluations (pulmonary function testing, 4 stair climb, range of motion, strength testing, Northstar Ambulatory Assessment, upper limb functional testing and the six minute walk test), pharmacokinetic testing and pharmacodynamic testing to evaluate changes in muscle volume (MRI).

开始日期2014-11-24

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Domagrozumab 相关的临床结果

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100 项与 Domagrozumab 相关的转化医学

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100 项与 Domagrozumab 相关的专利（医药）

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项与 Domagrozumab 相关的文献（医药）

2025-09-01·Drug Testing and Analysis

A Generic Detection Method for the Doping Control Analysis of Fc‐Fusion Proteins and Monoclonal Antibodies in Equine Plasma

Article

作者: Wan, Terence S. M. ; So, Yat‐Ming ; Choi, Yung‐Ching ; Wong, Kin‐Sing ; Cheung, Hiu Wing ; Bond, Amanda J. ; Kwok, Wai Him ; Farrington, Adrian F. ; Ho, Emmie N. M.

ABSTRACT:

An increasing number of novel Fc‐fusion proteins and monoclonal antibodies (mAbs) are being developed as therapeutic agents for treating various diseases. Among these, there are inhibitors of the activin Type II receptor (ActRIIA and ActRIIB) signaling pathways and mAbs against nerve growth factor (NGF), which may be misused for performance enhancement in horseracing and equestrian sports. This study is aimed at developing a generic detection method for doping control analysis of nine targeted proteins, each containing the Fc domain of human IgG or IgG from other species in equine plasma, namely, three recombinant Fc‐fusion proteins (sotatercept, follistatin‐Fc (FST‐Fc), and erythropoietin‐Fc (EPO‐Fc)) and six mAbs (bimagrumab, domagrozumab, garetosmab, landogrozumab, bedinvetmab (Librela), and frunevetmab (Solensia)). A generic workflow has been developed, involving affinity purification with commercially available Protein A magnetic beads followed by tryptic digestion and detection of 20 targeted peptides (with 2–3 diagnostic peptides for each targeted protein) using capillary flow high‐performance liquid chromatography–high‐resolution tandem mass spectrometry (HPLC‐HRMS). The method identified all nine targeted proteins in spiked equine plasma with adequate sensitivity and precision, and for the first time, bedinvetmab (Librela) was detected and identified in plasma for at least 34 days after a single subcutaneous administration (0.5 mg/kg) to a Thoroughbred horse. The results have demonstrated the method's applicability to equine doping control. This generic method involving affinity purification by Protein A has provided a pragmatic and effective approach to cope with the doping control of novel Fc domain–containing proteins.

2025-03-01·MUSCLE & NERVE

Relationship Between Quantitative Magnetic Resonance Imaging Measures and Functional Changes in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy

Article

作者: Palmer, Jeffrey ; Karlsson, Markus ; Widholm, Per ; Ahlgren, André ; McCrady, Allison ; Sherlock, Sarah P. ; Dahlqvist Leinhard, Olof ; Aghamolaey, Haleh

ABSTRACT:

Introduction/Aims:

Improved methodologies to monitor the progression of Duchenne muscular dystrophy (DMD) are needed, especially in the context of clinical trials. We report changes in muscle magnetic resonance imaging (MRI) parameters in participants with DMD, including changes in lean muscle volume (LMV), muscle fat fraction (MFF), and muscle fat infiltration (MFI) and their relationship to changes in functional parameters.

Methods:

MRI data were obtained as part of a clinical study (NCT02310763) of domagrozumab, an antibody‐targeting myostatin that negatively regulates skeletal muscle mass. This post hoc analysis evaluated participants with Dixon MRI data and corresponding functional data at baseline and weeks 49 and 97. Images were analyzed to evaluate changes in adductors, hamstrings, and quadriceps.

Results:

There was a positive correlation between increases in LMV and function. LMV changes in adductors (R = 0.51) and quadriceps (R = 0.54) showed a stronger correlation with function than LMV changes in hamstrings (R = 0.30). There was a negative correlation between MFF and MFI, respectively, and function in adductors (R = −0.57, R = −0.42), quadriceps (R = −0.59, R = −0.50), and hamstrings (R = −0.53, R = −048). Participants with preserved North Star Ambulatory Assessment scores had high total LMV (LMVtot) and low total MFI (MFItot). Low ratios of LMVtot to MFItot, or participants with small LMVtot and high MFItot, appeared to have a rapid decline in function and loss of ambulation.

Discussion:

These findings support the use of MRI biomarkers as potential surrogate endpoints in clinical trials of patients with DMD.Trial Registration:ClinicalTrials.gov identifiers: NCT02310763

2025-01-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Simultaneous detection of myostatin-targeting monoclonal antibodies in dried blood spots and plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry with field asymmetric ion mobility spectrometry

Article

作者: Seo, Yoondam ; Hwang, Jiin ; Min, Hophil ; Lee, Hwa Jeong ; Lee, Hyeon-Jeong ; Lee, Gahyeon

Transforming growth factor-β superfamily members, such as myostatin, growth/differentiation factor 11, and activin A, negatively regulate skeletal muscle mass. Inhibitors targeting these cytokines or activin receptor type IIB have the potential to treat muscular diseases and enhance physical performance. However, because of their effects on muscle mass and potential misuse, they are strictly prohibited in sports. Given the high potential for misuse as a doping agent in sports, effective analytical methods for these prohibited antibodies targeting these specific cytokines or their receptor are critically needed. In this study, we aimed to develop and validate a multitarget method to detect the prohibited transforming growth factor-β superfamily-targeting monoclonal antibodies, such as landogrozumab, domagrozumab, and the activin receptor type IIB-targeting antibody, bimagrumab, in human plasma and dried blood spot (DBS) samples using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Antibodies were purified from both the DBS and plasma samples using protein G magnetic beads and field-asymmetric ion mobility spectrometry (FAIMS) to minimize interference, followed by liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis. The validation process included tests for specificity, selectivity, linearity, limit of detection (LOD), limit of identification, precision, recovery, carryover effect, and matrix effect. The LODs for the target antibodies were identical in both DBS and plasma samples at 0.1 µg/mL for landogrozumab heavy and light chains, as well as 0.25 µg/mL for the domagrozumab light chain and 0.25 µg/mL for the bimagrumab heavy chain. However, the heavy chain of domagrozumab exhibited an LOD of 0.5 µg/mL in DBS and 1 µg/mL in plasma. The analytical method demonstrated strong linearity, with R² values greater than 0.99 for both plasma and DBS, and no carryover effect. Precision (CV%) was below 15 % at both middle (1 or 5 µg/mL; specific to the heavy chain of domagrozumab in plasma) and high (10 µg/mL) concentrations and was less than 20 % at the LOD. The selectivity and specificity indicated no interference in the analysis of target mAbs in different blood samples. Recovery was 31.6-49.8 % for DBS and 51.4-85.3 % for plasma, with no significant matrix effect. This study provides an effective method for doping analysis and novel protein detection.

项与 Domagrozumab 相关的新闻（医药）

2026-05-09

·艺药荟

实现临床端到端成功：辉瑞在研发生产力方面的经验

欢迎加入“艺药荟”知识星球，领取优惠券并免费享有全部资源! 经典阅读：摘要在过去十年中，辉瑞致力于提高其研发生产力。到2020年底，辉瑞取得了行业领先的21%的临床成功率，是2010年2%的十倍，远高于~11%的行业基准。该公司还保持了创新质量，因为其在2016年至2020年期间批准的药物中有75%至少有一项加速监管认定（例如，突破性疗法）。辉瑞的临床活动迹象（SOCA）范式有助于更好地决策，并与其他驱动因素（生物学和治疗方式）一起促成了这种生产力的提高。这些为与拜恩泰科公司按照公司的“光速”范式快速有效地开发2019冠状病毒病（COVID-19）疫苗以及抗病毒候选药物Paxlovid™奠定了坚实基础。【NO.1】引言失败成本在所有研发成本中占比很大（60%），这使得成功率成为研发生产力的关键驱动因素。由于研究成本高昂，中期和后期成功率对研发生产力至关重要，一期、二期和三期研究的平均成本分别估计为每项研究3000万美元、7000万美元和3.1亿美元，并且这些阶段的开发时间线很长。在过去十年中，辉瑞在成功率方面落后于同行，因此，已集中精力提高整体研发成功率和生产力。我们最近公布了好转的早期迹象，二期成功率有了显著变化。在那篇论文中，我们披露了截至2020年底，2020年全年滚动计算的三年期平均二期成功率为53%（提交时根据截至2020年8月的数据计算），而2016年底的历史低点为5%，同行基准为~30%。在此，我们展示了辉瑞研发好转更有力、更持久的迹象，包括更长时间段内临床开发各阶段成功率提高的数据。我们还表明，更高的成功率并非以牺牲科学创新为代价。我们之前曾分享过提高研发生产力的策略，重点强调三个关键方面：（i）生物学：更深入地理解和重视科学：将重点更加聚焦于我们拥有深厚专业知识、坚实科学基础和能力的治疗领域，使我们能够取得很高的成功率并推进创新项目；（ii）模式：多样化以扩大可成药空间：在保持小分子核心能力的同时扩展模式广度，使辉瑞能够扩大其核心领域可探索的潜在药物靶点范围；（iii）决策：增强客观指标：更多地采用增强的、客观的和定量的方法，包括提升关键科学质量指标的重要性，如机制验证三大支柱（POM）和疗效早期信号（ESOE），这使辉瑞能够迅速推进优秀项目，同时更早地终止较弱的项目。在我们之前的出版物中，我们分享了生物学方面的坚实基础和多样化的模式工具箱如何对我们近期生产力提升产生重大影响的例子。在此，我们更详细地讨论决策的某些方面如何提高了辉瑞的生产力，并给出相关支持示例。【NO.2】辉瑞提高研发生产力的历程在过去十年的前半期，辉瑞的成功率一直落后于行业基准：2010年，其端到端成功率为2%，不到同年行业基准5%的一半。到2020年底，辉瑞实现了端到端（首次人体试验到监管批准）临床成功率为21%（图1a），2021年中期成功率也呈现类似趋势，为19%。我们2021年中期的II期成功率也稳定在52%。端到端成功率代表着辉瑞在长达十年的历程中业绩增长了十倍，并使辉瑞成为当前成功率领先者，截至2020年底行业最高为21%（同行平均为11%）。在过去十年，从2010年到2020年，行业平均水平在5%到11%之间。辉瑞较高的端到端临床成功率主要得益于较高的中后期成功率。辉瑞的后期成功率（截至2020年底为85%）略高于行业的72%（图1d）。相比之下，II期成功率（截至2020年底辉瑞为52%）比行业的34%高出近50%，并且代表着辉瑞在过去5年中增长了两倍多（2016年为15%，基于5年滚动平均值）（图1c）。2015年，我们做出了艰难的决定，不推进13个II期新分子实体项目。其中一些项目处于我们因战略原因退出的领域，而其他项目则因II期结果不佳而终止。前者使我们能够更专注于我们目前成功率较高的五个治疗领域。从那时起，我们的II期成功率稳步提高，到2020年结束的5年滚动平均值显示，在数值上有大幅提高（约37%），反映了我们自2016年以来取得的进展。此外，辉瑞在I期的成功率与行业相当（截至2020年底辉瑞为48%，行业为43%）（图1b）。我们为I期成功设定了约40%或更高的内部目标：这使我们能够在保持与同行相当的行业水平成功的同时，追求创新的同类首创项目。如前所述，我们实施了SOCA范式，该范式利用POM和/或ESOE在更具成本效益时进行早期决策和淘汰。从我们2016年以来的经验来看，I期淘汰是由多种因素驱动的，包括技术因素（疗效、安全性和药代动力学/药效学）、价值主张的强度和疾病领域重点。对于辉瑞2016-2020年的I期队列，淘汰主要由疗效驱动，而由安全性驱动的则明显较少（数据未显示）。在同一时期，辉瑞的临床前成功率与行业基准相当（数据未显示）。图1 2016年第三季度至2021年辉瑞与行业首次人体研究至获批的成功率。（a）首次人体研究（定义为I期）至获批的累积成功率。首次人体研究至获批的累积成功率计算为I期、II期、III期和获批成功率的乘积。对于辉瑞的成功率和行业基准，I期使用3年滚动队列，后续阶段使用5年滚动队列。特定阶段的成功率定义为成功从该阶段过渡到下一阶段开始（或III期的注册）的新分子实体数量除以该阶段在任何给定年份的总结果数量。同行基准使用类似方法计算。截至2021年第三季度末的数据点代表I期结果从2018年10月1日至2021年9月30日的3年滚动平均值，或后期阶段结果从2016年10月1日至2021年9月30日的5年滚动平均值。（b）I期新分子实体的成功率。I期成功率定义为从I期过渡到II期，并使用3年滚动平均值计算。I期的样本量为N=36（2016），N=40（2017），N=42（2018），N=36（2019），N=25（2020）和N=23（截至2021年第三季度末）。（c）II期新分子实体的成功率。II期成功率定义为从II期过渡到III期，并使用5年滚动平均值计算。II期的样本量为：N=34（2016年），N=34（2017年），N=32（2018年），N=35（2020年），N=25（2020年），N=25（截至2021年第三季度末）。（d）III期和获批新分子实体的累积成功率。III期和获批新分子实体的累积成功率计算为III期和获批成功率的乘积。III期成功率定义为从III期过渡到主要市场的首次监管申报。获批成功率定义为从注册到获批。所有均使用5年滚动平均值计算。III期的样本量为：N=9（2016），N=8（2017），N=9（2018），N=9（2019），N=13（2020），N=12（2021）（截至2021年第三季度末）；注册的样本量为：N=7（2016），N=6（2017），N=9（2018），N=8（2019），N=8（2020），N=10（2021）（截至2021年第三季度末）。要在每个阶段宣布成功，该项目需要同时满足技术和战略门槛。在可行的情况下，当总体疗效/安全性概况优于最相关的护理标准（比安慰剂更高的标准）时，满足后者。具体而言，对于概念验证的声明，这通常与II期研究的结束同时进行，该项目需要满足开始III期开发的标准，包括对患者的突破价值潜力、满足未满足的需求，以及商业价值评估、竞争格局、所需资源和风险评估。【NO.3】成功的质量：确保创新项目的推进创新质量是一个关键参数，除了成功率之外，还可以通过优化该参数来提高研发效率。作为创新的一个替代指标，我们评估了辉瑞公司在美国食品药品监督管理局药物评价和研究中心获得批准的新分子实体和新型生物制品许可申请中，在过去5年中被FDA指定为比现有治疗方案有重要治疗进展的至少一项监管加速认定的比例（监管加速认定包括突破性疗法、优先审评、快速通道和加速批准）。在辉瑞公司2016年至2020年获批的新分子实体/新型生物制品许可申请中，75%获得了至少一项监管认定，而行业同行的这一比例为67%（图2）。这表明在不牺牲创新质量的情况下实现了更高的成功率。图2 2016年至2020年至少有一项监管加速认定的新分子实体的百分比。监管认定包括突破性疗法、优先审评、快速通道和加速批准。这是使用5年滚动平均值计算的，并排除了美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心的认定以保持一致。因此，COVID-19的Comirnaty疫苗被排除在该分析之外。数据来自辉瑞内部跟踪和FDA药物评估和研究中心。【NO.4】生命周期管理中的损耗驱动因素新分子实体的成功率是衡量创新新分子成果的关键指标。然而，产品扩展的成功率也会影响研发生产力，因为产品扩展项目也需要大量的时间和投资才能推进。2016年至2020年期间，产品扩展项目占我们二期全部结果的三分之一以上，占三期/批准结果的约三分之二（图3）。辉瑞在每个开发阶段的产品扩展成功率与新分子实体相当，但三期除外。在此阶段，产品扩展失败率较高，部分原因是我们的抗程序性死亡配体1药物Bavencio（阿维鲁单抗，与默克集团共同开发）在肿瘤学领域的项目失败。尽管Bavencio在四项适应症的三期关键研究和注册中取得成功（默克尔细胞癌的加速和全面批准；尿路上皮癌，2017年二线，2020年一线；肾细胞癌，一线，与激酶抑制剂Inlyta（阿昔替尼）联合使用），但在涉及四种肿瘤类型（胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和头颈部局部晚期鳞状细胞癌）的六项三期研究中失败（图3）。在这种情况下，我们进入PD-1/PD-L1市场较晚，并与合作伙伴默克集团决定专注于免疫原性较低的肿瘤类型。尽管这些适应症存在最高的未满足需求，但鉴于免疫疗法在这些领域的益处尚未得到充分证实，它们也具有最高的风险。从那时起，我们越来越强调需要专注于具有新靶点或新设计的疗法，以及在适当情况下的精准医疗机会，以便我们能够为有需要的患者提供最大的益处。图3 2016年至2020年辉瑞新分子实体与产品扩展在II期、III期和获批阶段的成功率。成功率的定义与图1相同，分别针对新分子实体和产品扩展队列。N是该时间段内该阶段新分子实体或产品扩展项目的总数。这些是使用5年滚动平均值计算的。数据来自辉瑞管线分析。【NO.5】剖析我们的成功与失败 5.1向客观决策的文化转变正如我们在上一篇出版物中所讨论的，我们基于对2005-2009年的回顾性分析构建了三支柱范式，并规定，为了使候选药物在必要的时间段内有可能产生所需的药理作用，需要证明三个基本要素：作用部位的暴露（支柱1）；与药理靶点的结合（支柱2）；以及作用部位的药理活性表达（支柱3）。我们当前的SOCA框架是三支柱的演变，通过前瞻性地使用POM和/或ESOE作为进一步临床投资的阶段关卡。根据模型指导药物开发的概念，每个早期临床开发项目预计都要有一个SOCA策略和预先指定的目标值，并在启动相关研究之前进行审查和商定。类似的支柱概念也已作为阿斯利康五个“R”框架的一部分实施（其中它被定义为“正确的组织”——药物暴露、靶器官中的药理活性以及对PK/PD的适当理解）。5R框架还指在辉瑞推广应用和完善Lalonde等人倡导的定量决策标准原则的求真实验。SOCA范式也与礼来合唱模型有共同特征。合唱模型的“速赢、快输模型”实际上旨在快速有效地回答那些可能导致通过/不通过决策或显著提高对研究产品信心的关键问题（同时将并行投资降至最低）。在辉瑞，我们已采取措施在整个早期药物开发组合中系统地应用这一范式。 5.2 案例研究：用于治疗2型糖尿病和肥胖症的口服胰高血糖素样肽-1药物Danuglipron（PF-06882961）：基于具有先例药理学和MIDD的ESOE数据加速的一个例子达努格列净是首个正在开发用于治疗2型糖尿病和肥胖症的口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂。多种肽类GLP-1R激动剂已被批准用于2型糖尿病，这为转化为临床益处提供了强有力的信心。在进入人体研究之前，我们与项目管理机构达成一致，直接在2型糖尿病患者中进行多剂量研究，以收集降糖的剂量反应（被视为3个支柱之一以及SOCA声明的ESOE），并作为进一步开发的通过/不通过标准。我们基于糖化血红蛋白的模型荟萃分析开始在患者中进行测试，该分析用于设定当时与已批准的注射用GLP-1激动剂相比的通过/不通过目标值。使用基于模型的药物设计方法从平均每日血糖变化反向转化选定的1%安慰剂调整后糖化血红蛋白降低目标，这可以在规模更小、时间更短的剂量递增研究中进行监测。事实上，在确定达努格列净在健康参与者中的安全性、耐受性和药代动力学后，多剂量递增作为一项在接受二甲双胍背景治疗的2型糖尿病参与者中进行的Ib期28天研究进行，并将平均每日血糖作为关键的药效学指标来加速决策。该研究的结果和定量分析是肥胖症和2型糖尿病从多剂量递增加速推进到IIb期的关键驱动因素，从而将时间线缩短了12个月。 5.3 案例研究：肿瘤坏死因子α-样配体1A（PF-06480605）用于炎症性肠病：新作用机制转化信心增强的示例肿瘤坏死因子α-样配体1A（TL1A）是炎症性肠病的潜在治疗靶点，PF-06480605是首个靶向TL1A的单克隆抗体。在健康参与者中进行的单剂量递增/多剂量递增研究表明，单剂量和多剂量的PF-06480605均安全、耐受性良好，并显示出剂量依赖性的靶点结合（通过总可溶性TL1A增加来衡量）。该研究还确定了由于抗药抗体和/或中和抗体的产生，低剂量时对药代动力学和药效学的潜在影响。为证明其在炎症性肠病中的潜力，随后在一项ESOE研究中对PF-06480605进行评估，以用于中重度溃疡性结肠炎（UC）患者的SOCA声明，基于sTL1A药代动力学/药效学模型选择一个高剂量，以提供>95%的靶点覆盖。鉴于该新机制、疾病的严重性、因其他试验导致的患者招募挑战、对安慰剂对照的低偏好以及较短的治疗持续时间（第14周），面临的挑战是设计一项执行快速且能使患者获得最佳益处的试验，以验证该机制或尽早降低大规模投资的风险。因此，该研究采用了西蒙两阶段设计（通常用于肿瘤学），以便在效果不如竞争对手时能够灵活地提前停止无效试验。选择客观终点（内镜改善和缓解）以支持在中期（第一阶段）以及最终分析时进行通过/不通过决策的先验判断，并使用荟萃分析来设定目标值。我们没有设立安慰剂对照臂，而是利用内部炎症性肠病数据与倾向评分相匹配对安慰剂和药物效果的定量理解。鉴于没有安慰剂，与安慰剂对照试验相比，这有助于团队更快地招募患者，但仍使我们能够做出明智的决策，迅速过渡到下一阶段的开发。 PF-06480605此后已通过第一阶段，并且根据最终分析（图4a），在中度至重度溃疡性结肠炎患者中显示出显著疗效。图4a显示了一项单臂IIa期研究中第14周内镜改善情况的估计。为了解在类似人群中的效果，使用了托法替布的历史III期数据。对多个基线特征进行倾向得分匹配，创建了一个托法替布数据集，用于根据匹配人群中第8周诱导期数据以及第2个月和第12个月维持期研究数据来推断第14周的效果。该比较表明，TL1A研究中34%的患者出现了内镜改善，而托法替布对照研究中的这一比例为25%，相对增加了36%。此外，根据现有早期数据（未显示），TL1A在安全性方面可能与托法替布有所不同。这是我们能够使用定量PK/PD/生物标志物联合建模方法以及灵活的研究设计（在新机制研究中无安慰剂组）做出明智决策的又一个例子。这也帮助我们迅速进入下一阶段的开发（估计节省9个月时间），成功的预期概率很高，且风险得到了充分降低。在PF-06480605的开发中正在探索的另一项创新是识别一种潜在的生物标志物（未披露），基于文献和外部数据库，其与TL1A相关。这种潜在的生物标志物在IIa期溃疡性结肠炎试验中通过识别潜在的反应者达到了名义上的显著性。在所有试验受试者中，64%为生物标志物阳性，其中48%出现了内镜改善，而生物标志物阴性组仅为13%（图4b）。尽管这种生物标志物的有效性在即将到来的IIb期试验中还有待观察，但这一令人鼓舞的分析是我们三步精准医学策略（即在SOCA阶段的“候选生物标志物识别”）的第一步。我们目前正在寻求在POC阶段进行“验证”作为我们策略的第二步，如果得到验证，将计划在关键试验中进行“确认”作为第三步。图4 （a）肿瘤坏死因子α-样配体1A单臂IIa期研究与托法替布III期研究倾向得分匹配人群在第14周内镜改善情况的最终分析。该图仅用于说明目的，并非头对头研究，无法进行直接比较，采用倾向得分加权分析。内镜改善=梅奥评分<1。存档数据，第14周内镜改善情况的推断数据，基于第2个月和第12个月扩展期数据从第8周诱导期数据到第14周进行纵向建模。（b）根据TL1A的IIa期研究分析一种潜在的基于生物标志物的患者选择策略以提高疗效。生物标志物未披露。（c）我们实现2019冠状病毒病疫苗首次批准的“光速”历程时间表。 5.4 案例研究：用于杜氏肌营养不良症的抗肌生成抑制素抗体多马戈罗单抗（PF-06252616）：未使用SOCA模型时的失败案例多马戈罗单抗是一种人源化抗肌生成抑制素抗体，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种罕见的、严重的肌营养不良症，医疗需求远未满足。肌生成抑制素是一种控制肌肉过度生长的蛋白质，因此抑制肌生成抑制素被认为可以发挥合成代谢作用，以维持或降低杜氏肌营养不良症患者肌肉功能下降的速度。这个例子说明了在没有明确的POM或SOCA的情况下推进该分子如何导致概念验证试验失败。多马戈罗单抗的首次人体试验是一项在健康参与者中进行的I期单剂量和多剂量递增研究，以评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效学。建模方法的前瞻性应用使我们能够将多马戈罗单抗在成年健康参与者中的药代动力学和靶点覆盖情况（以总肌生成抑制素浓度衡量）与杜氏肌营养不良症儿科患者联系起来，表明该机制在安全和可耐受剂量下将得到充分测试。我们使用双能X射线吸收法测量的瘦体重相对于基线的百分比变化以及目标值大于1.5%且后验均值与安慰剂的差异大于0的概率至少为70%的贝叶斯决策规则，将合成代谢效应的证据评估为POM。然而，该研究并未证明强大的下游药理学作用。观察到了一丝药理活性，但未达到预先设定的成功水平。为了在日益增加的竞争压力下不失去动力，我们决定启动一项II期概念验证试验，以研究多马戈罗单抗在杜氏肌营养不良症男孩中的安全性和有效性。该概念验证试验的结果表明，治疗组相对于安慰剂组没有显著疗效。在进行了一项更长、更昂贵的试验后，多马戈罗单抗的开发被终止，而通过一项更短、更快的ESOE研究本可以实现该试验的目标。 5.5 案例研究：辉瑞-生物科技公司的COVID-19疫苗COMIRNATY：辉瑞的研发转型为快速进展奠定了坚实基础，并为未来项目提供了多项经验教训辉瑞的研发转型，特别是我们致力于实现客观和灵活决策的努力，以及能够推动创新、速度和成功的能力投资，为我们的COVID-19疫苗“光速”进展奠定了坚实基础。辉瑞的疫苗产品组合历来具有很高的端到端开发成功率，处于行业领先水平：截至2020年底，辉瑞的成功率为56%，计算方法与图1a相同，而疫苗行业基准为33-39%（辉瑞的样本量：I期，7个；II期，5个；III期/批准，3个）。多年来，我们在技术基础设施方面进行了多项投资（例如，前沿的临床、血清学和诊断设施），使我们能够快速生成临床数据，同时进行了系统升级，使我们能够实时捕获、分析和报告临床安全数据。 2020年3月11日，世界卫生组织正式宣布COVID-19为全球大流行。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是一种未知病毒，对于如何最好地预防感染以及由其引起的COVID-19疾病存在诸多不确定性。辉瑞与其合作伙伴生物科技公司做出了大胆决定，选择mRNA方法来开发针对COVID-19的疫苗。尽管此前没有使用mRNA平台获得许可的疫苗或疗法，但十年的临床前和早期临床经验产生了丰富的数据集，证明了其诱导强大的B细胞、T细胞和先天免疫反应的能力。mRNA平台的另一个强大驱动力是其具有非常快的开发时间表的倾向，这在任何大流行中都至关重要。2020年3月17日，辉瑞和生物科技公司签署了一份意向书，合作开发一种针对COVID-19的mRNA疫苗。从美国开始首次人体试验研究起，仅221天，辉瑞-生物科技公司的COVID-19疫苗（BNT162b2）就获得了美国食品药品监督管理局的紧急使用授权，成为首个实现这一目标的疫苗候选产品（图4c）。相比之下，其他疫苗的行业中位数时间为9年4个月。几个科学和运营驱动因素促成了这一“光速”时间表。在科学方面，我们在临床开发的同时进行临床前实验，以增强对方法的信心。这使得我们能够在更短的时间内做出决策，更快地为III期开发选择最佳疫苗候选者。在I/II期概念验证研究中测试了多个候选者，包括编码分泌型三聚化SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的BNT162b1，以及编码膜锚定SARS-CoV-2全长刺突蛋白（以预融合构象稳定）的BNT162b2。根据预先设定的选择标准，包括免疫反应广度、良好的耐受性以及易于生产等，BNT162b2被选中进行更大规模的II/III期研究。在运营方面，有几个因素推动了疫苗的快速推进。首先，我们选择了一家在mRNA平台具有技术经验且文化与辉瑞相似（高度重视科学）的外部合作伙伴。这是快速且无官僚作风决策的基础。其次，我们在辉瑞内部以“一个团队的思维方式”运作，拥有强大且果断的领导力，使同事们能够跨越组织壁垒开展工作。我们开发了一种创新的、适用于特定目的的治理流程，所有关键决策者频繁会面以加快开发进程。第三，作为实现速度的另一个关键，我们采用了并行而非顺序的研发流程，并在科学数据仍有限时就对研发和生产进行了大规模的风险投资。最后，我们为该项目提供了无资源限制的端到端预算。所有这些运营驱动因素使得一款一流的COVID-19疫苗获得批准，其表现出色：在16岁及以上个体中预防COVID-19疾病的效力达95%。随后，我们将授权范围扩大到更年轻的年龄组，并在某些人群中加强接种以提供持久保护。截至2021年11月，我们已在全球运送了20亿剂疫苗，并在152个国家和地区推出了该疫苗。 “光速”模式使该组织能够利用已有的基础，并继续推动可进一步改进的方面。具体而言，“光速”的设定通过优先且简化的治理流程实现了有效且灵活的决策。此外，该项目从一开始就有全额的端到端预算支持，并且在开发早期就进行了大规模投资，以便能够并行开展研发活动，否则这些活动将需要分阶段进行。尽管这种模式可能不适用于整个产品组合，但辉瑞已为某些选定项目采用了某些关键的“光速”原则，在这些项目中进一步加速可以更快地为患者带来显著益处。在此模式下受益的另一个项目是我们的COVID-19口服抗病毒治疗候选药物Paxlovid，根据对高危患者COVID-19蛋白酶抑制评估的II/III期随机、双盲研究的中期分析，该药物已显示出能显著降低住院率和死亡率，该研究针对的是非住院的成年COVID-19患者，他们有进展为重症疾病的高风险。我们于2020年3月，即世界卫生组织宣布大流行后不久启动了这个项目。在一年后的2021年3月，我们准备开始该化合物的首次人体研究，而从早期发现到开始首次人体研究的典型时长为4-5年。八个月后，我们能够证明该化合物的临床益处，并随后在美国申请了紧急使用授权。【NO.6】总结失败成本仍然是生物制药行业面临的重大挑战。十年前，辉瑞开始了提高研发生产力的征程。正如我们在最近的出版物中所讨论的，辉瑞着重提高II期的成功率，在这一阶段我们与同行的差距最大。到2020年底，辉瑞在II期成功率方面展现出持久的表现，并在临床开发的其他阶段取得了略高于同行水平的成功率。这转化为行业领先的21%的端到端临床成功率（图1）。重要的是，辉瑞在保持高标准创新（以获得至少一项监管认定的批准为指标，图2）的同时，实现了成功率的跃升。我们提高生产力的关键驱动因素之一是一种能够实现早期决策的模式：果断地尽早淘汰失败项目，并冒经过计算的风险来加速“优胜者”。与此同时，我们还开展了多项举措来利用数字/人工智能的力量。例如，我们与CytoReason Ltd.发起了一项免疫AI合作，以改善免疫学和肿瘤学领域的靶点和生物标志物发现。基于公开的人类“组学”数据以及我们来自临床试验的高价值临床“组学”数据，该合作在多个项目中提供了见解（例如，为肿瘤学领域的CD47×PD-L1双特异性抗体项目选择潜在适应症），增强了对免疫学CCR6项目原理的信心，并常规支持新发现项目的靶点评估。尽管这些努力仍处于早期阶段，但我们将数字/人工智能视为进一步提高生产力的驱动因素。辉瑞研发的转变为辉瑞-BioNTech新冠疫苗的“光速”推进奠定了坚实基础，从这一模式中学到的经验被应用于产品组合中的其他关键项目（例如，Paxlovid）。我们相信这里分享的许多经验教训可能对其他生物制药研发组织有益。邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

2026-03-23

·求实药社

罗氏终止开发！“增肌”靶点遭遇科学悖论：罕见病无效，百亿减肥市场还要信它吗？

2026年3月19日，罗氏（Roche）旗下中外制药（Chugai）向脊髓性肌萎缩症（SMA）和面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者社群发出信函，正式宣布终止其肌肉生长抑制素（myostatin）单抗Emugrobart在这两种罕见遗传性疾病中的临床开发。罗氏发言人随后向外媒证实，该决定基于对两项试验数据的评估——Emugrobart未能持续实现预期的肌肉生长和功能改善，将不推进至III期临床试验。作为TGF-β超家族中机制最明确的“肌肉刹车”靶点，myostatin抑制为何再次折戟？更关键的是，这一“不利信号”对罗氏仍在推进的II期肥胖症项目意味着什么？一、罕见病领域的“失败史”：Emugrobart不是第一个，也不会是最后一个 Emugrobart是一款靶向肌肉生长抑制素（myostatin，又称GDF-8）的全人源单克隆抗体。Myostatin是骨骼肌生长的负向调节因子，其天然功能是抑制肌肉过度生长。理论上，通过阻断myostatin，可以解除对肌肉的“刹车”，促进肌纤维肥大，从而对抗SMA和FSHD患者进行性加重的肌无力。然而，理想与现实之间存在着巨大的鸿沟。Emugrobart的失败并非孤例，回顾myostatin抑制剂的开发历程，堪称一部“高开低走”的挫折史：辉瑞（Pfizer）的Domagrozumab：曾在杜氏肌营养不良症（DMD）中推进至II期，但因未能达到主要终点而终止。 Scholar Rock的Apitegromab：虽然目前在脊髓性肌萎缩症（SMA）中进展较快（III期），但其机制更偏向于选择性地抑制前体myostatin的活化，且临床终点多集中于运动功能量表（如HFMSE）的改善，而非单纯的肌肉量增加。百时美施贵宝（BMS）的Bimagrumab：作为ActRII受体（myostatin的受体）阻断剂，在散发性包涵体肌炎（sIBM）中曾遭遇III期失败，后转向肥胖症联合治疗。罗氏在信函中提到，Emugrobart“未能持续实现预期的肌肉生长和功能改善”，这揭示了myostatin靶点的一个核心悖论：在动物模型中，抑制myostatin能显著增加肌纤维直径，但在人类复杂疾病背景下，单纯增加“肌肉量”并不等同于恢复“肌肉功能”。对于SMA或FSHD患者而言，神经支配的缺失或肌肉结构的病理改变，使得即使增加了肌纤维，也难以转化为握力、行走能力等临床功能获益。二、肥胖症项目的“阴云”：从“功能改善”到“保肌减脂”的逻辑迁移如果说罕见病领域的失败尚在预期之内（基于历史数据），那么业内最为关注的，无疑是Emugrobart在肥胖症领域的命运。目前，Emugrobart正在开展一项II期临床试验（NCT06965413），旨在评估其与礼来（Eli Lilly）的重磅药物替尔泊肽（tirzepatide）联合应用的效果。该研究的核心逻辑是：在GLP-1类药物诱导的快速减重过程中，约有25%-40%的体重下降来源于肌肉流失（lean mass loss）。这种肌肉流失不仅可能导致代谢率下降、体重反弹风险增加，甚至在老年患者中可能诱发肌少症（sarcopenia）和骨折风险。因此，将myostatin抑制剂作为“肌肉保镖”与GLP-1联用，成为了当下肥胖症药物开发的最热风口。学术文献也为此提供了强有力的机制支持。一项发表在 Molecular Metabolism 的研究表明，通过阻断ActRII受体（myostatin通路），可以在GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）诱导的热量亏损期间，实现“脂肪优先消耗、肌肉得以保全”的体成分重塑。2025年《Nature Communications》上的跨物种研究进一步证实，阻断GDF-8（myostatin）和Activin A，能够显著改善减重质量。那么，Emugrobart在罕见病中的失败，是否会拖累其在肥胖症中的前景？三、拥挤的赛道：Emugrobart面临的“竞品围剿”与差异化难题即便抛开罕见病失败的阴云，Emugrobart所处的肥胖症联合治疗赛道已异常拥挤，且竞争对手的临床数据更为详实。目前，业内公认的“肌肉保护”资产主要分为几类，Emugrobart面临着严峻的差异化挑战：求实药社整理从表格可见，Emugrobart的竞争对手们在II期阶段已经拿出了详实的体成分数据（DXA或MRI），且明确了“肌肉流失减少百分比”这一量化指标。相比之下，罗氏并未公布Emugrobart在肥胖人群中的早期具体数据。如果Emugrobart的罕见病数据暗示其“促肌肉肥大”能力较弱，那么在“保肌”这一硬指标上，它很可能难以超越Bimagrumab或Apitegromab。四、反思：科学优先级是否被商业逻辑取代？回到此次事件的核心，罗氏做出终止罕见病开发的决定，是基于两项试验数据的“无效性分析”。这对于行业投资者而言，是一个值得警惕的信号。机制验证的局限性：Myostatin抑制虽然在动物实验中能产生“怪兽级”的肌肉，但在人类疾病中，由于代偿机制、受体结合效率及卫星细胞活性差异，其效果往往被稀释。学术界近年来越来越倾向于认为，单一阻断myostatin效果有限，同时阻断myostatin、Activin A等多个配体（如通过ActRII受体陷阱）才是更优解。肥胖适应症的“避风港”效应：目前之所以大量资金涌入“GLP-1 + 肌肉保护剂”领域，是因为GLP-1市场实在太大了。任何能讲好“防止掉肌肉”故事的资产，都能获得溢价。但我们必须警惕，这种联合疗法的真实临床价值（如是否能降低骨折率、改善生活质量）还需要长期的III期数据验证。罗氏虽然保留了肥胖项目，但如果II期肥胖数据在体成分改善上不及预期，其最终结局仍不容乐观。结束语罗氏终止Emugrobart的罕见病开发，是对myostatin靶点“科学执念”的一次理性修正。它提醒我们，单纯追求肌肉量的增加并不等同于治疗复杂的神经肌肉疾病。对于投资者而言，Emugrobart的后续命运仍需紧盯其在NCT06965413研究中的体成分数据。在“减重但不减肌”这条火热的赛道上，科学最终会奖励那些机制更清晰、临床数据更扎实的玩家，而非仅仅依赖靶点热度的跟风者。Emugrobart究竟是踩中了罕见病的“雷区”，还是暴露了自身机制的“软肋”，答案将在肥胖症的II期数据揭晓时最终浮出水面。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。联系我们 I-RNA 小核酸 2026 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多！

临床2期临床3期临床失败临床结果

2026-03-20

·医道社创新药新前沿

脊髓性肌萎缩症治疗下半场：Scholar Rock的Apitegromab如何定义肌肉靶向疗法的时代？从技术壁垒到临床颠覆，一文看懂为什么它能重塑行业

医道社：传承和发展民间中医来源：海外网站作者：医道社整理版权归原作者所有，如有违规、侵权请联系我们删除！ 👆关注不迷路，更多创新药前沿资讯各位临床医生和药品研发同行，大家好！我是你们的创新药观察者老汤，专注追踪那些真正能改变患者命运的生物制药前沿。今天，我们来聊聊脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗的一个关键转折点。SMA，这个影响全球3万至3.5万患者的罕见神经肌肉疾病，过去几年靠SMN靶向疗法如nusinersen（Spinraza）、risdiplam（Evrysdi）和onasemnogene abeparvovec（Zolgensma）取得了巨大进步——这些药让患者从“迅速恶化”转向“活下来”。但如果你在门诊或研发一线工作过，就会知道残酷现实：即使接受了这些标准治疗，大多数患者，尤其是2型和3型非行走者，依然面临顽固的肌无力和疲劳。2025年Cure SMA报告显示，95%的儿科患者和100%的成人患者报告持续肌肉无力，89%的成人视“获得新运动功能”为最大未满足需求。为什么？因为SMN疗法主要拯救运动神经元，却忽略了肌肉本身的“原发性缺陷”。最新研究（如2024年JCI Insight）显示，SMA肌肉纤维在神经元退化前就出现发育停滞和萎缩。SHINE研究（2024年Cure SMA会议）更直击痛点：5年后HFMSE评分仅改善3-5分，许多患者无法达到年龄匹配的运动里程碑。护理负担激增，生活质量受限——这不是理论，而是每天的临床挑战。在这里，Scholar Rock的apitegromab闪亮登场。它不是简单“补充药”，而是直接针对肌肉的“革命性武器”，通过抑制肌生成抑制素（myostatin）通路，放大剩余功能储备。基于The Lancet Neurology 2025年SAPPHIRE试验数据和公司战略，我将结合临床证据和技术细节，深度剖析为什么Scholar Rock可能定义SMA下半场。文章全凭公开事实和数据支持，帮你从研发到临床落地一网打尽。走起！第一部分：SMA的“肌肉痛点”——上半场成功后，为什么还需要下半场？ SMA病因明确：SMN1基因缺失导致SMN蛋白不足，运动神经元退变，肌肉萎缩。但过去主流认知把肌肉视为“下游受害者”——神经坏了，肌肉自然废用性萎缩。可近几年的人体病理、动物模型和细胞研究颠覆了这个观点：肌肉有独立问题，包括发育停滞、结构异常和代谢紊乱。即使SMN提升，也无法逆转既往神经元丢失和肌肉萎缩。这在临床上体现得淋漓尽致： ·诊断晚或治疗晚的患者：功能改善有限。 ·长期SMN治疗者：功能停滞或缓慢下滑。 ·青少年和成人：残余症状顽固。 ·非行走患者（2/3型）：肌无力和疲劳最影响生活质量。患者组织报告反复证明：肌无力是“最未改善、最顽固”的症状。ENDEAR试验（2017年NEJM）显示，nusinersen将1型SMA婴儿存活率从8%提高到94%，但长期数据如SHINE显示，功能提升远未及预期。全球SMA市场2024年已超50亿美元（Evaluate Pharma），预计2030年超100亿（Grand View Research），但“肌肉靶向”仍是结构性空白。简单说，上半场是“神经元保命”，下半场是“肌肉夺回功能”。逻辑直白：SMA患者仍有残存可支配肌纤维，如果让它们更粗、更强、更耐疲劳，就能把SMN疗法的“功能余量”转化为真实能力——坐稳、转移体位、独立进食、抬手。这些不是小事，而是打开生活边界的钥匙。第二部分：为什么肌肉靶向是SMA的下一站？Myostatin通路的生物学基础肌肉靶向的核心，就是放大“剩余功能储备”。这里，myostatin（肌生成抑制素）是关键靶点。它属于TGF-β超家族，由骨骼肌分泌，作用如“肌肉生长刹车”：激活后抑制蛋白合成、促进降解，导致萎缩。生物学证据铁板钉钉： ·动物模型：肌抑素基因敲除小鼠肌肉质量增加2倍（1997年Nature）。 ·人类案例：2004年NEJM报道，一名肌抑素突变儿童肌肉力量超常，健康无虞。 ·SMA相关：在SMNΔ7小鼠模型中，抑制myostatin可增加肌肉质量30%，功能改善2倍（2019年Hum Mol Genet）。抑制myostatin，能让现有肌纤维肥大（hypertrophy），无需激活卫星细胞——这对SMA的“混合肌肉”（萎缩+健康纤维）特别友好。不是“增肌药”，而是“精准修复”，在SMN基础上实现双模态攻击，潜在协同效应达50%功能提升（2026年Expert Rev Neurother综述）。但为什么过去抗myostatin项目屡战屡败？答案藏在机制细节里，这也是Scholar Rock脱颖而出的关键。第三部分：抗Myostatin的“坑”与Scholar Rock的颠覆性创新——不是“也在做”，而是“做法根本不同” 传统抗myostatin项目瞄准“成熟myostatin”（mature form），问题多多： ·选择性差：成熟myostatin与GDF-11序列相似度90%，易脱靶，干扰activin、BMP等，导致血管事件、骨密度降低。 ·临床失败：如BMS的stamulumab、Pfizer的domagrozumab，在DMD试验中仅增肌体积5%，功能改善微乎其微（2020年Curr Opin Neurol）。 ·广谱陷阱：ActRII配体陷阱（如ligand trap）非特异性强，安全性堪忧。 Scholar Rock不走老路。它是TGF-β生物学的“全球领导者”，成立于2012年，总部剑桥，核心平台基于结构生物学：选择性靶向“未激活生长因子”（前体/潜伏形式）。形象比喻：传统方法是“水溢出再擦地”，Scholar Rock是“在水龙头漏前关阀门”。 Apitegromab的具体机制： ·全人源单克隆抗体，专攻“promyostatin”和“latent myostatin”。 ·阻止其被蛋白酶切割成活性形式，从源头限制信号激活。 ·亲和力高（Kd<1nM），对GDF-11仅52%序列重叠，脱靶风险最低。 ·临床前：健康志愿者血清潜伏myostatin飙升10倍，证明靶点饱和（2021年Adv Ther），无严重不良事件。为什么更先进？ ·更高选择性：潜伏形式序列差异大，避免误伤相关分子。 ·减少系统脱靶：精细控制单一生长因子激活，而非封堵整个通路。 ·药效监测：血中latent myostatin积累作为target engagement指标，便于研发。这不是“换个抗体打旧靶点”，而是重新定义干预层级。2018年Sci Rep（Scholar Rock核心论文）详述了这一策略，在SMA中特别适用：不需卫星细胞激活，仅hypertrophize现有纤维（2012年PNAS）。第四部分：临床数据铁证——从TOPAZ到SAPPHIRE，为什么Apitegromab最有说服力？概念再美，也要数据说话。Scholar Rock用安慰剂对照试验，让行业第一次认真对待肌肉靶向。 Phase 2 TOPAZ（2024年Neurology）： ·58名2-21岁非行走2/3型患者，联合nusinersen。 ·HFMSE改善7.1分（vs.基线），48月扩展：非卧床患者维持+5.3分。 ·患者访谈：疲劳减轻80%，日常活动独立性提升（2025年World Muscle Society）。 ·安全性：4年数据零心脏事件，无新信号。 ·意义：从理论推进到临床验证，虽有开放标签限制，但信号明确。 Phase 3 SAPPHIRE（2025年Lancet Neurol）——真正里程碑： ·188名2-21岁患者，所有已用SMN疗法（nusinersen中位5年，risdiplam3年）。 ·随机双盲安慰剂对照，主要终点：52周HFMSE变化（2-12岁主要人群）。 ·结果：apitegromab组0.6分改善 vs. 安慰剂-1.2分下降，最小二乘均值差1.8分，p=0.0192。 ·震撼细节： ·≥3分改善：30.4%（apitegromab）vs. 12.5%（安慰剂）。 ·≥4分改善：19.6% vs. 6.3%。 ·亚组一致：2-12岁、13-21岁、不同SMN起始年龄，全覆盖。 ·为什么重要？在长期SMN治疗的“真实世界”背景下，对抗功能流失——安慰剂组下降趋势，apitegromab逆转。HFMSE+1分即“有意义”（2017年BMC Neurol），1.8分=多赢3年独立生活。这些不是平均值游戏，而是患者体感：多一个动作能力=更独立坐稳、转移、进食、抬手，少依赖照护。安全性与SMA基线一致，无心脏肥厚或出血风险（4年TOPAZ扩展）。 Apitegromab验证了平台：证明“前体/潜伏型调控”可产业化，对公司估值意义远超单一产品。第五部分：竞争清空，Scholar Rock的稀缺性凸显——为什么对手倒下，反而是好消息？创新药赛道，跑出终点的才王道。Roche和Biohaven的失败，强化了Scholar Rock的壁垒。 ·Roche/Genentech的emugrobart（GYM329）：靶向前体/潜伏myostatin，带sweeping机制。Phase 2/3 MANATEE试验（2025年）与risdiplam联合未改善肌肉生长，Roche终止SMA开发（2025年Roche患者信&Investing.com）。原因：广谱绑定干扰activin A，非特异性效应。 ·Biohaven的taldefgrobep alfa：靶向成熟myostatin+GDF-11。Phase 3 RESILIENT（2024年）主终点未达（MFM-32改善1.4分，p=0.02，仅高肌抑素亚组），脱靶风险高（2024年Int J Mol Sci）。Biohaven转向肥胖。这些不是巧合：机制细节、患者选择、终点适配缺一不可。Scholar Rock胜出：首个Phase 3阳性肌靶向药，apitegromab的成功是公司Alpha，而非赛道Beta。竞争清空后，市场更认可其差异化。第六部分：Scholar Rock的公司优势——不止技术，还有战略执行力技术是基础，战略定生死。Scholar Rock市值约20亿美元（2025年8月），现金3.676亿美元+5.5亿美元债务，够撑商业化（无股权稀释）。PDUFA日期2025年9月22日，FDA优先审评+Fast Track+Orphan Drug+Rare Pediatric Disease，获批概率95%（InvestingPro）。关键优势： 1.痛点精准：选“被低估但真实”的肌肉空白，与SMN互补，非替代。覆盖80%市场（2岁以上非卧床2/3型），定价年10万美元（如Evrysdi）。 2.临床路径务实：聚焦高需求人群、最适终点、联合用药。避开“泛化陷阱”，在先进治疗基础上证明额外获益——最难动作。 3.监管先发：多项资格，BLA优先审评。获批后，医生教育、患者认知、支付谈判、真实世界证据全占优。 4.商业定位高明：嫁接现有市场，教育成本低。OPAL试验扩展<2岁婴儿+基因疗法后（NCT07047144），EAP覆盖数百人（NCT06877689）。与Cure SMA合作，患者导向强。 5.专注文化：不像Roche多线分散，避免烧钱。股价飙47.5%（过去6月），分析师共识：Truist“买入”55美元，BMO“跑赢”70美元，JPMorgan 50美元，峰值销售20亿美元。五维护城河：生物学（强机制）、工程学（高选择性抗体）、临床（对人群/终点适配）、监管（联合路径）、商业（对应残余需求）。这不是运气，是科学+战略。第七部分：震撼判断——Scholar Rock正把SMA从“单一病因”带向“系统功能治疗” 我的强烈观点：SMA治疗正从“单打独斗”转向“双剑合璧”——SMN救神经元，apitegromab救肌肉，不是加法，而是乘法！SAPPHIRE证明：纯SMN功能下降，apitegromab逆转，75%护理者视此为“重生”。更大影响：这升级认知，从“纠正基因”到“重建功能系统”。未来叠加神经肌肉接头（如Apellis的APL-1103）、康复、数字化监测，三模态疗法让SMA从“致命”变“可控”。平台外延：神经肌肉病、肌少症、TGF-β相关疾病。一旦SMA商业化，估值重写——证明“别人做不出”的生物问题变“可卖药”。第八部分：冷静看挑战——成功后的“烦恼”不可忽视专业分析不能只说好话。Scholar Rock强，但风险在： 1.长期验证：效果持续？成人/早婴最受益？与不同SMN一致？ 2.支付可及：双机制组合成本高，医保谈判难。 3.终点拓展：HFMSE外，需数据疲劳、耐力、上肢、呼吸、吞咽、患者报告结局。 4.商业执行：从研发到生产/供应链/患者支持，全新考验。静脉给药（每4周）负担需优化皮下版。这些是“成功烦恼”，不影响核心价值。结语：Scholar Rock，为什么它是SMA下半场的“第一章”？在创新药世界，稀缺的是能踩中四点的公司：结构性空白+差异机制+对照阳性数据+四方关注。Scholar Rock全中。它不只是“又一家SMA公司”，而是首个把“肌肉靶向功能增强”做成临床现实的玩家。上半场SMN定义了“治病因”，下半场apitegromab书写“重建结果”——更强肌肉、更多能力、更少流失、更有尊严生活。 2026年欧洲上市后，它将重塑景观，让数万患者“站”起来。临床医生：考虑联合方案；研发者：借鉴平台思路。如果你有SMA疑问或研发心得，欢迎留言讨论！我们下期见，继续深挖前沿。（数据来源：The Lancet Neurology 2025、Neurology 2024、Cure SMA 2025报告、FDA官网、Investing.com分析师更新、JCI Insight 2024、Sci Rep 2018等。参考文献详见文末。免责：本文基于公开信息，非投资/医疗建议，仅供专业参考。请咨询权威来源。）主要公开来源 ·Finkel RS, et al. Advancing treatment of spinal muscular atrophy through inhibition of the myostatin signaling pathway. Expert Review of Neurotherapeutics, 2026. DOI: 10.1080/14737175.2026.2621405 ·Crawford TO, et al. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE). The Lancet Neurology, 2025. ·Crawford TO, et al. Safety and efficacy of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy types 2 and 3: the phase 2 TOPAZ study. Neurology, 2024. ·Pirruccello-Straub M, et al. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Scientific Reports, 2018. ·Scholar Rock官网/投资者关系：apitegromab机制、SAPPHIRE、监管进展、平台介绍。 ·ClinicalTrials.gov：TOPAZ/SAPPHIRE/ONYX/OPAL等（NCT号码如NCT07047144、NCT06877689）。 ·Biohaven/Roche公开资料：taldefgrobep alfa RESILIENT、emugrobart MANATEE动态。 ·Cure SMA/SMA Europe/MDA：患者需求、生活质量报告。 ·其他：Annals of Clinical and Translational Neurology 2025、NEJM 2017/2004、Nature 1997、Hum Mol Genet 2019、Adv Ther 2021、Curr Opin Neurol 2020、Int J Mol Sci 2024、PNAS 2012、BMC Neurol 2017、Evaluate Pharma/Grand View Research市场数据。

专利侵权

100 项与 Domagrozumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11047	Domagrozumab	-	DB15083

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肢带型肌营养不良2I型	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2016-07-01
杜氏肌营养不良症	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	意大利	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2014-11-24
杜氏肌营养不良症	临床2期	英国	Pfizer Inc.	2014-11-24
肌营养不良	药物发现	欧洲	Pfizer Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02841267 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	肢带型肌营养不良	19	domagrozumab	築艱積築襯衊醖廠淵鏇(廠膚獵憲觸鹹選鹽齋觸) = injuries secondary to falls 製衊遞衊襯築醖網積築 (觸壓衊夢齋獵衊醖築蓋 )	不佳	2021-08-01
NCT02907619 \| NCT02310763 (Pubmed \| Neuromuscul Disord) 人工标引	临床2期	杜氏肌营养不良症	120	domagrozumab	壓簾糧鹹鏇齋鹽艱憲觸(獵夢鏇網餘獵範夢獵網): difference = 0.27 (95% CI, -7.4 ~ 7.9), P-Value = 0.94	不佳	2020-06-01
				Placebo
NCT02907619 (CTgov)	临床2期	杜氏肌营养不良症	59	domagrozumab (Sequence 1)	衊選鑰鬱願壓醖餘鬱糧 = 蓋鑰膚襯蓋範願鹽獵襯鹹廠齋夢艱餘網艱鹹膚 (憲簾壓獵醖鹽築窪醖範, 鏇簾製衊願鹹齋齋鹹觸 ~ 艱廠積構積築醖鹽窪夢) 更多	-	2019-11-25
				placebo+domagrozumab (Sequence 2)	衊選鑰鬱願壓醖餘鬱糧 = 繭顧夢鏇築齋艱齋鏇製鹹廠齋夢艱餘網艱鹹膚 (憲簾壓獵醖鹽築窪醖範, 鬱簾鹽衊襯膚遞簾顧壓 ~ 齋鑰鑰遞廠襯夢膚繭廠) 更多