Trastuzumab biosimilar (EirGenix)

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 靶向免疫疗法利用抗体的特殊结合能力，刺激宿主应答，从而实现对肿瘤的长期破坏。 近日，香港中文大学研究人员在权威期刊《Advanced Science》上发表了题为“Site-Selective Tyrosine Reaction for Antibody-Cell Conjugation and Targeted Immunotherapy”的研究论文，本研究中，研究人员开发了一种化学酶[3+2]光加成反应，选择性地功能化Fc结构域的独特酪氨酸，并展示了该反应在ADC构建和靶向癌症免疫治疗的抗体-细胞偶联中的应用。 研究结果证明了位点选择性抗体反应在增强靶向癌症免疫治疗方面的潜力。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305012 研究背景 01 靶向免疫疗法依靠对癌细胞的特异性识别来精确杀死肿瘤。 例如，抗体将免疫效应细胞带到恶性癌细胞并根除后者，这种作用称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在ADCC中，抗体作为一种接合物介导细胞与细胞之间的接触:免疫球蛋白G (IgG)抗体的Fab结构域与癌细胞表面表达的抗原结合，Fc结构域与免疫效应细胞表面的Fc受体结合。已经开发了多种方法来利用癌症治疗的参与机制。临床医生直接将单克隆抗体(mAbs)作为接合物注射到患者体内，招募免疫效应细胞攻击癌细胞。另外，还设计了合成接合物，即抗体衍生的设计分子。这些新一代接合物的合成通常利用抗体反应或蛋白质工程技术修饰抗体或抗体样分子，如单链抗体、纳米体、Fab等。第三种方法是将接合物直接嵌入、展示或接合于免疫效应细胞表面，用于治疗。CAR-T疗法在血癌治疗中取得了广泛的成功，尽管实体瘤仍然难以治疗。 化学家们没有通过质粒转染来改造免疫细胞，而是走了另一条道路:在免疫效应细胞表面化学偶联抗体是在效应细胞上安装接合抗体的一种方便的方法。使用抗体偶联的效应细胞已经成功地观察到针对靶癌细胞的抗体导向细胞毒性。 研究过程 02 研究人员采用位点选择性修饰的纳米抗体或抗体与免疫效应细胞共价偶联。带有Y标签的纳米抗体nbHER2首先经过酪氨酸选择性反应得到nbHER2- n3，然后通过与双功能DBCO-BPA分子反应，在纳米抗体的C端共轭光交联剂BPA，将其转化为nbHER2-BPA (BPA代表二苯甲酮-3-羧酸)。然后用Alexa Fluor 488-NHS酯对nbHER2-BPA进行荧光标记，得到nbHER2-BPA/AF488。用20µM nbHER2-BPA/AF488孵育具有巨噬细胞特征的人白血病单核细胞系THP1细胞，用20 mW cm−2的365 nm紫外线照射20 min。经过洗涤去除未反应试剂后，用流式细胞术分析THP1细胞。与未经nbHER2-BPA/AF488处理的细胞相比，光交联nbHER2-BPA/AF488可荧光标记THP1细胞。 接下来，研究人员将nbher2 - bpa标记的THP1细胞(用绿色染料DIO标记)与her2阳性的SKOV3细胞(用红色染料Mito Tracker red标记)混合孵育8小时。之后，研究人员采用同样的方法将nbHER2-BPA与NK-92细胞共价偶联，NK-92细胞是一种白细胞介素-2 (IL-2)依赖性自然杀伤细胞系，具有细胞毒性，但无靶向能力。基于乳酸脱氢酶(LDH)的释放，在效应细胞/靶细胞(E/T)比例为2:1时，nbHER2- bpa偶联的NK-92细胞(nbHER2-NK-92)比未偶联的NK-92细胞具有更高的细胞毒性。这种增强的ADCC效应是her2依赖的，因为her2阴性的MDA-MB-231细胞不能被nbHER2-NK-92细胞杀死。 此外，研究人员将同样的反应应用于her2特异性单抗曲妥珠单抗。流式细胞术结果显示，位点选择性修饰的Tras-BPA/AF488可与THP1细胞结合。Tras- bpa偶联的NK-92细胞(Tras-NK-92)对SK-OV-3细胞的杀伤活性也显著高于未偶联Tras的NK-92细胞。研究人员还通过将曲妥珠单抗抗体与NHS-N3双功能分子反应，然后与DBCO-BPA分子反应，合成了随机偶联的Tras-BPA(随机)。与Tras-BPA(随机)偶联的NK-92细胞相比，位点选择性修饰的Tras-BPA偶联的NK-92细胞具有相当的细胞毒性。 抗体-细胞偶联增强ADCC 研究结论 03 综上所述，实验表明，通过位点选择性酪氨酸反应，纳米抗体或抗体共价结合到免疫效应细胞，促进了免疫效应细胞与靶癌细胞的接触，并增强了对癌细胞的杀伤。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305012 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

III期(INAVO120)结果显示inavolisib联合哌柏西利和氟维司群显著延长一线治疗的无进展生存时间。激素受体(HR)阳性乳腺癌患者中大约40%存在PIK3CA突变，这一突变与肿瘤生长、疾病进展和治疗耐药等相关[1],[2]。数据将在后续的国际学术会议上公布。2023年12月5日，罗氏宣布III期临床试验INAVO120研究取得阳性结果。inavolisib联合哌柏西利和氟维司群，可作为PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性、内分泌耐药的局晚或转移性乳腺癌患者的一线治疗选择。研究达到无进展生存期(PFS)的主要终点，与单用哌柏西利和氟维司群相比，inavolisib联合治疗组显示出有统计学意义和临床意义的显著延长。虽然总体生存期(OS)数据尚不成熟，但已观察到明显的积极趋势，后续将继续进行下一次分析。Levi Garraway博士罗氏首席医学官兼全球药品开发负责人对于PIK3CA突变的HR阳性乳腺癌患者，inavolisib联合治疗的关键性研究结果代表着变革性的医疗进步。我们期待将乳腺癌药物产品组合扩展到HR阳性领域，并尽快为患者提供这一潜在创新治疗方案。inavolisib联合治疗耐受性良好，不良反应与已知安全性特征一致，未观察到新的安全信号。inavolisib是一种口服药物，高选择性抑制PI3Κα并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白。凭借这种独特的双重作用机制，inavolisib可以为PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者提供良好的耐受性、持久的疾病控制并可能改善预后。PIK3CA突变可导致PI3Κα蛋白改变，从而导致肿瘤生长失控、疾病进展和对内分泌治疗耐药。[3],[4]目前，inavolisib开展了三项III期临床研究(INAVO120、INAVO121、INAVO122)，在PIK3CA突变的转移性乳腺癌患者中以不同的联合方案进行。关于INAVO120研究[5]INAVO120研究[NCT04191499]是一项在PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中评价inavolisib联合哌柏西利和氟维司群对比安慰剂联合哌柏西利和氟维司群治疗有效性和安全性的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，患者在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往针对转移性疾病未接受过系统治疗。研究入组325例患者，随机分配到研究组或对照组治疗。主要终点是研究者评估的无进展生存期，定义是随机至疾病进展或由于任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期、客观缓解率和临床获益率。关于inavolisibinavolisib是一种创新口服靶向治疗药物，能为HR阳性、PIK3CA突变的乳腺癌患者提供良好的耐受性、持久的疾病控制并有可能改善预后。PIK3CA突变率约40%，在乳腺癌患者较常见但常常被忽视。[1]inavolisib设计用于降低治疗的总体毒性，有别于其他的PI3K抑制剂，它在体外对PI3Kα的抑制有高效力和特异性，同时有独特的作用机制可降解PI3Kα突变体。[4]inavolisib目前在PIK3CA突变局部晚期或转移性乳腺癌中开展了3项III期临床研究：联合哌柏西利和氟维司群vs.哌柏西利和氟维司群一线治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者(INAVO120)[5]联合氟维司群vs.alpelisib联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂联合内分泌经治的HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者(INAVO121)[6]联合帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）(Phesgo®)vs.Phesgo作为一线 HER2阳性乳腺癌维持治疗(INAVO122)[7]参考文献：[1] André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-40[2] He Y, et al. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signals Transduction and Targeted Therapy. 2021; 6: 425[3] Juric et al. A phase I/Ib study of inavolisib (GDC-0077) in combination with fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2020 December 7-10; San Antonio, USA. Abstract #P5-17-05[4] Hong R., et al. GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies. Cancer Res. 2018;78(4):4-14. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS17-PD4-14[5] ClinicalTrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant vs Placebo + Palbociclib + Fulvestrant in Patients With PIK3CA-Mutant, Hormone Receptor-Positive, Her2-Negative, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer (INAVO120) [Internet; cited 2023 December] Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04191499[6] ClinicalTrials.gov. A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib Plus Fulvestrant Compared With Alpelisib Plus Fulvestrant in Participants With HR-Positive, HER2-Negative, PIK3CA Mutated, Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Post CDK4/6i and Endocrine Combination Therapy (INAVO121) [Internet; cited 2023 December] Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05646862[7] ClinicalTrials.gov. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Inavolisib in Combination With Phesgo Versus Placebo in Combination With Phesgo in Participants With PIK3CA-Mutated HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer [Internet; cited 2023 December] Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05894239?term=WO44263&rank=11. 本新闻稿旨在分享研发前沿资讯，仅供中国境内医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2. 罗氏不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。罗氏制药中国官方视频号长按并识别二维码关注我视频号