点击蓝字 关注我们
前言
2-4%的非小细胞肺癌患者携带HER-2基因突变。虽然包括泛HER抑制剂、针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在一这领域都有过相关研究,但受限于有限的疗效及药物安全性问题,相关药物未在临床获批应用。目前,HER-2这条通路的药物研发出现两个方向:抗体偶联药物(ADC)和特异性TKI类药物。近期,相关代表性研究分别发表于Lancet Oncology和JCO杂志。《肿瘤瞭望》对相关的内容进行摘要编译,总结该领域的相关研究进展,为临床医生诊疗提供依据。
近期,Lancet Oncology发表了SHRA-1811治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据1。该药是一款针对HER-2的ADC药物,其抗体-药物比为6。基于I期临床研究,该药的后续推荐给药剂量为4.8mg/kg,每3周一次。II期关键研究是一项多中心、单臂临床试验,纳入年龄18~75周岁、HER-2突变(基于中心实验室二代测序确认)非小细胞肺癌患者。患者既往接受过含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗,符合入组标准的患者接受标准剂量的研究药物治疗,未经治疗的或活动性脑转移患者不允许入组。主要研究终点为ORR。
最终,研究共纳入94例患者进行疗效评估。98%的患者有远处转移,包括26%的患者有脑转移,23%的患者既往接受过HER-2-TKI治疗,97%的突变位于酪氨酸激酶域,免疫组化0+、1+、2+患者占比分别为49%、30%和21%,99%的患者不携带HER-2扩增。
全组患者ORR和DCR分别为73.0%和98.9%,中位响应持续时间未达到,6个月应答持续率为83.9%,中位PFS为11.5个月(成熟度:27%),6个月PFS为率86.8%。基线有脑转移和无脑转移患者,中位PFS分别为9.9个月和11.5个月,OS并不成熟(成熟度:3%)。
所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应,其中,3度以上不良反应发生率为62%,包括中性粒细胞计数下降40%,白细胞计数下降27%,贫血23%,血小板计数下降11%,淋巴细胞计数下降7%。7%的患者出现间质性肺疾病,中位出现时间84天。分别有30%、17%和1%的患者因不良反应而导致治疗中断、剂量降低或永久性治疗终止。严重治疗相关不良反应发生率为23%。2例患者因不良反应而导致死亡,但研究者判断与治疗药物无关。亚组分析显示,有脑转移和无脑转移的患者,ORR分别为87.5%和68.6%;既往接受过HER-2-TKI治疗和未接受HER-2-TKI治疗的患者,ORR分别为77.3%和72.2%。
SHRA-1811治疗HER-2突变肺癌患者的疗效数据
另外一款靶向治疗药物是Zongertinib,其后线治疗HER-2突变NSCLC患者的I期临床研究数据近期发表于JCO杂志2。该药是一款新型TKI类药物,可选择性且不可逆的阻断HER-2且不阻断EGFR通路,因此毒性较低。该研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学确认的HER-2突变的晚期实体瘤患者。HER-2突变类型包括蛋白过表达(2+或3+)、基因扩增、基因突变以及融合。符合入组标准的患者纳入剂量爬坡,爬坡剂量包括15mg、30mg、60mg、100mg和150mg,口服,每日两次;以及60mg、120mg、180mg、240mg和300mg,口服,每日一次治疗。主要研究终点为评估该药物的最大耐受剂。
研究共纳入105例患者,51%的患者为非小细胞肺癌,55%的患者携带HER-2突突变,17%携带HER-2重排,中位治疗线数为4线。2例患者出现剂量限制性毒性,分别是在240mg,口服,每日一次剂量组出现一例3度腹泻和360mg,口服,每日一次剂量组出现一例3度血小板数量下降。3度以上治疗相关不良反应发生率为10%,包括谷丙转氨酶升高4%,谷草转氨酶升高2%,皮疹2%。严重不良反应发生率为37%。ORR和DCR分别为30%和83%。中位DOR为12.7个月,中位PFS为8.0个月。在非小细胞肺癌患者中,ORR和DCR分别为35%和93%,中位DOR未达到,中位PFS为8.7个月。
Zongertinib的疗效数据
HER-2突变NSCLC的治疗进展
上述两款药物是ADC和靶向治疗的代表性药物,有望为患者的治疗带来新的治疗选择。除此之外,其他HER-2-TKI,针对性靶向治疗、单克隆抗体、ADC等不同类型的药物在这领域都有过相关研究。
一、特异性HER-2抑制剂
1、Zongertinib:除了JCO公布的数据外,2024年世界肺癌大会上,该药公布了队列拓展研究的数据。该研究中,符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为120mg,口服,每日一次或240mg,口服,每日一次的研究药物治疗。基于中期无效性分析,推荐的给药剂量为120mg,口服,每日一次,并公布了携带HER-2酪氨酸激酶域突变、经治非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。120mg组和240mg组分别入组75例和57例患者,分别有37%和46%的患者基线有脑转移,28%和23%的患者接受过超过3种以上治疗。两组3度以上不良反应发生率分别为17%和19%,较常见的为肝功能损伤(谷丙转氨酶升高8%和11%,谷草转氨酶升高5%和7%),严重不良反应发生率分别为4%和9%。ORR分别为72.4%和78.2%,颅内ORR分别为33%和40%。目前,该药一线与当前标准治疗(含铂双药联合帕博利珠单抗)的III期随机对照临床研究正在进行(NCT06151574)。
Zongertinib的抗肿瘤活性
2、BAY2927088:同样于2024年世界大会公布了该药针对HER-2突变的1/2期临床研究数据(SOHO-01研究)。基于前期给药数据,该药物的II期推荐给药剂量为20mg,口服,每日两次。本次世界肺癌大会公布了携带HER-2插入突变且未接受靶向药物治疗的患者数据。该队列共入组44例患者,18.2%的患者有脑转移,全组患者ORR为72.1%,中位PFS为7.5个月,3度以上不良反应发生率43.2%。
BAY2927088的抗肿瘤活性
二、泛HER-2抑制剂
1、吡咯替尼:这是一款不可逆的口服泛HER抑制剂,可阻断除HER-3以外的其他HER家族突变。既往一项单臂临床研究纳入60例携带HER-2突变的NSCLC患者3,后线接受吡咯替尼单药治疗,41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案。全组患者ORR为30%,DCR为85%,中位反应持续时间为6.9个月;中位PFS为6.9个月,12个月PFS率为22.5%,中位OS为14.4个月,12个月OS率为69.1%。3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%,因不良反应导致治疗中止、治疗中断患者占比分别为1.7%和21.7%,严重不良反应发生率为3.3%。
吡咯替尼单药的PFS
另一项单臂、II期临床研究则评估了吡咯替尼联合阿帕替尼是在HER-2突变的晚期NSCLC患者中的疗效及安全性4。这项单臂、II期临床研究纳入33例HER-2突变的晚期非小细胞肺癌患者,既往接受过化疗或针对HER-2的TKI类药物治疗后疾病出现进展,插入突变、酪氨酸激酶域点突变及扩增突变等不同类型的患者均允许入组,研究者评估的ORR和DCR分别为51.5%和93.9%,中位PFS和中位OS分为6.9个月和14.8个月,1年OS率为58.9%,3度以上治疗相关不良反应为腹泻(3.0%)和高血压(9.1%),30.3%的患者因不良反应导致吡咯替尼剂量降低,15.2%的患者永久性终止阿帕替尼治疗。
吡咯替尼联合阿帕替尼的疗效数据
2、阿法替尼:作为首款泛HER抑制剂,阿法替尼率先在EGFR突变的晚期肺癌患者中获批适应症。虽然该药物也该函HER-2靶点,但效果不佳。在一项单臂、前瞻性临床研究中,研究者纳入经过1-2线治疗失败的晚期NSCLC患者,给予标准剂量的阿法替尼治疗。18例患者中,无患者出现客观响应,DCR为61.1%,中位PFS和中位OS分别为2.76个月和10.02个月5。
阿法替尼的疗效
3、达可替尼:作为另外一款泛HER抑制剂,达可替尼治疗这部分患者的疗效同样不佳。一项纳入26例HER-2突变晚期NSCLC患者的单臂临床研究中,患者ORR为12%,中位OS为9.0个月。
4、波奇替尼:该药治疗HER-2突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据发表于《European Journal of Cancer》杂志6。符合入组标准的患者给予波奇替尼16mg、14mg、12mg、10mg口服的治疗,最低剂量为8mg,口服,每日一次。33例患者中,分别有16.6%、36.6%和46.6%的患者一线、二线及三线接受波奇替尼治疗ORR和DCR分别为30%和81%,中位PFS和中位OS分为5.6个月和9.5个月。研究中,66%的患者出现3度及以上不良反应,包括50%的患者出现3度及以上皮疹,胃肠道反应31%,分别有89%和76%的患者因不良反应导致治疗中断及剂量降低。在后续更大样本含量的ZENITH20-4研究中7,研究者纳入80例患者,分别有47例和33例患者接受16mg,口服,每日一次和8mg,口服,每日两次治疗。两组ORR分别为45%和30%,DCR分别为75%和70%。中位PFS均为5.6个月,3度及以上治疗相关不良反应发生率为71%,每日一次和每日两次组,皮疹发生率分别为45%和39%,分别有75%和88%的患者因不良反应需要降低剂量或治疗中断。最终,基于疗效和安全性综合考虑,该药未能获批治疗HER-2突变的肺癌患者。
波奇替尼的疗效
三、单克隆抗体
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛:在一项名为IFCT-1703 R2D2的单臂、前瞻性临床研究中8,研究者纳入45例HER-2突变的NSCLC患者,所有患者均至少接受过一种铂类药物治疗后出现疾病进展。给药剂量如下:多西他赛为75mg/m2;曲妥珠单抗给药剂量为第一周8mg/kg的负荷剂量,随后6mg/kg;帕妥珠单抗给药剂量为第一周负荷剂量840mg,随后420mg,均为每三周给药一次。全组患者ORR为29%,中位DOR为11个月,DCR为58%,中位PFS为6.8个月,1年PFS率29%,中位OS为17.6个月。3度及以上不良反应发生率为64%,较为常见的3度以上不良反应包括:中性粒细胞下降33%、腹泻13%、贫血9%。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗治疗HER-2突变肺癌患者
四、抗体偶联药物(ADC)
1、Ado-trastuzumab emtansine:为较早探索ADC药物在肺癌中应用的临床试验。该研究中,初治和经治的患者均可以入组,共计18例患者入组,接受3.6mg/kg的研究药物治疗,ORR为44%,无论是插入突变、酪氨酸激酶域的突变亦或是跨膜区、胞外段的突变均发现客观缓解,中位PFS为5.0个月9。基于该研究结果,NCCN指南在一段时间内曾有低级别推荐,但由于样本含量较少,未获得相关适应症。
Ado-trastuzumab emtansine在HER-2突变患者中的疗效
2、DS-8201:这是一款针对HER-2突变的抗体偶联药物,也是第一款获批在肺癌领域治疗HER-2突变的患者,其细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。发表于《新英格兰医学杂》的一项单臂、双队列、II期临床研究中10,研究者纳入HER-2突变的晚期肺癌患者,突变类型包括点突变、插入、扩增及蛋白过表达。给药剂量为6.4mg/kg。共计91例患者入组,中位治疗线数为2线。全组患者ORR为55%,中位PFS为8.2个月,33例基线存在中枢神经系统转移的患者,中位PFS为7.1个月;中位OS为17.8个月。基线有脑转移的患者,中位OS为13.8个月。46%的患者出现3度及以上不良反应,较常见的包括粒缺19%、贫血10% ,13例患者出现5级不良反应,SAE发生率为20%。因不良反应导致治疗终止和剂量降低的患者,比例分别为25%和34%。26%的患者出现间质性肺疾病,其中1度、2度、3度和5度间质性肺疾病的发生率分别有3例、15例、4例和2例。
DS-8201的疗效数据
为了进一步评估不同剂量的ADC类药物的疗效及安全性,DESTINY-Lung02研究应运而生11。这项多中心、II期临床研究,纳入携带HER-2突变且既往接受至少一种含铂治疗后进展的患者,按2:1的比例随机分为5.4mg/kg或6.4mg/kg治疗。最终,两组分别入组102例和50例患者,ORR分别为49.0%和56.0%,中位PFS分别为9.9个月和15.4个月,中位OS分别为19.5个月和未达到。3度及以上药物相关不良反应发生率分别为38.6%和58.0%,不良反应分别导致了26.7%和48.0%的患者治疗中断。
不同剂量DS-8201的抗肿瘤活性
此外,DS-8201还聚焦于HER-2过表达的晚期NSCLC患者12。这项研究中,HER-2蛋白表达为2+或3+且不携带HER-2基因突变。治疗剂量为6.4mg/kg或5.4mg/kg,主要研究终点为ORR。两组ORR分别为26.5%和34.1%,DCR分别为69.4%和78.0%,中位PFS分别为5.7个月和6.7个月,中位OS分别为12.4个月和11.2个月。药物相关的3度以上不良反应发生率分别为53%和22%。
不同剂量DS-8201治疗HER-2蛋白过表达患者的疗效
五、免疫检查点抑制剂
目前这一领域的治疗数据有限,缺乏前瞻性临床研究数据。既往在JTO杂志发表的一项回顾性研究13,根据患者接受的治疗模式分为化疗联合免疫或单药免疫治疗,结果发现:后线免疫单药的ORR为16%,中位PFS为4.0个月,中位OS为10.0个月;一线联合化疗的ORR、中位PFS及1年OS率分别为52%、6个月和 88%。
小结
HER-2的发展有些类似于RET融合通路,早期的多靶点药物虽然带来了轻微的抗肿瘤活性,但由于安全性问题,并未获得临床批准,临床诊疗往往按照突变阴性的患者进行对待。随着Zongertinib等高效、低毒的药物出现,HER-2通路有望真正迈入靶向治疗时代。
参考文献
(上下滑动可查看)
1、Li Z, Wang Y, Sun YP, Si W, Lu S. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. The Lancet Oncology 2025.
2、John V, Heymach,Frans, Opdam,Minal, Barve et al. HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, Zongertinib (BI 1810631), in Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors With HER2 Alterations: A Phase Ia Dose-Escalation Study.[J] .J Clin Oncol, 2025, 0: 0.
3、Shira, Yun,Kathryn, Hurren,Rob, Holleman et al. Optimizing SGLT2 inhibitor and GLP-1 RA prescribing in high-risk patients with diabetes: a Department of Veterans Affairs quality improvement intervention.[J] .BMC Prim Care, 2025, 26: 0.
4、Guangjian, Yang,Haiyan, Xu,Yaning, Yang et al. Pyrotinib combined with apatinib for targeting metastatic non-small cell lung cancer with HER2 alterations: a prospective, open-label, single-arm phase 2 study (PATHER2).[J] .BMC Med, 2022, 20: 0.
5、Yun, Fan,Jianhua, Chen,Chengzhi, Zhou et al. Afatinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring HER2 mutations, previously treated with chemotherapy: A phase II trial.[J] .Lung Cancer, 2020, 147: 0.
6、Arsela, Prelaj,Achille, Bottiglieri,Claudia, Proto et al. Poziotinib for EGFR and HER2 exon 20 insertion mutation in advanced NSCLC: Results from the expanded access program.[J] .Eur J Cancer, 2021, 149: 0.
7、Robin, Cornelissen,Arsela, Prelaj,Sophie, Sun et al. Poziotinib in Treatment-Naive NSCLC Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-Label, Phase 2 Trial (Cohort 4).[J] .J Thorac Oncol, 2023, 18: 0.
8、Julien, Mazieres,Claire, Lafitte,Charles, Ricordel et al. Combination of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations: Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 0.
9、Bob T, Li,Ronglai, Shen,Darren, Buonocore et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial.[J] .J Clin Oncol, 2018, 36: 0.
10、Bob T, Li,Egbert F, Smit,Yasushi, Goto et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2021, 386: 0.
11、Koichi, Goto,Yasushi, Goto,Toshio, Kubo et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial.[J] .J Clin Oncol, 2023, 41: 0.
12、Smit EF, Felip E, Uprety D, Nagasaka M, Nakagawa K, Paz-Ares Rodríguez L, Pacheco JM, Li BT, Planchard D, Baik C, Goto Y, Murakami H, Saltos A, Pereira K, Taguchi A, Cheng Y, Yan Q, Feng W, Tsuchihashi Z, J?nne PA. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454.
13、Felix C, Saalfeld,Carina, Wenzel,Petros, Christopoulos et al. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors Alone or in Combination With Chemotherapy in NSCLC Harboring ERBB2 Mutations.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 0.
(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
声 明
凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有,欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。