Trastuzumab

你家有人得过癌症吗？ 如果有，你一定知道一个词—— 靶点 医生会说：“先做个基因检测，看有没有合适的靶点。” 有靶点，就能用靶向药。有药，就有命活。 但过去几十年，这些靶点—— 全是外国人发现的 从伊马替尼到PD-1，从HER2到EGFR，每一个抗癌药的靶点，都是欧美科学家先找到，然后做成天价药，卖到中国来。 我们的科学家，一直在“追”。追人家的靶点，做人家的仿制。 直到最近，一个成都人，彻底改了游戏规则。 他不仅发现了一个全新的靶点，还做出了一款全球首创的药，更让美国医药巨头掏出84亿美元来买——创下中国药企海外授权的历史纪录。 24万一针的抗癌药，他要把价格打到3万。 这个人叫 朱义 ，这家公司叫 百利天恒 。 一个扎心的事实：过去40年，抗癌靶点全是老外发现的 你可能不知道，人类对抗癌症的武器库，几乎全是西方人建的。 1970年代，美国人发现了 HER2 靶点，后来有了赫赛汀，救了几十万乳腺癌患者。 1980年代，美国人发现了 EGFR 靶点，后来有了易瑞沙、特罗凯，让肺癌从绝症变成慢性病。 1990年代，又是美国人发现了 PD-1 靶点，后来有了K药、O药，开启了免疫治疗时代。 这些靶点，每一个都价值百亿美元。 而中国呢？ 过去40年， 零 —— 不是0个靶点，是0个原创 我们做的，是等人家发现靶点、做出药、验证有效之后，我们跟在后面做me-too、做仿制。虽然也救了很多人，但源头创新，一直空白。 为什么？ 因为发现一个靶点，需要理解“癌症是怎么发生的”——这是最基础的生物学研究，需要几十年冷板凳，需要敢赌的勇气。 这种勇气，过去只有西方有。 直到一个成都人站了出来。 朱义：从华西到美国，13年只做一件事 朱义，四川人，华西医科大学博士毕业，后来去了美国加州大学旧金山分校做博士后。 在美国，他进入了一家顶尖的生物医药公司，参与抗体药物的研发。 但他心里一直有个问题： “为什么中国人不能做自己的原创新药？” 2011年，他做了一个让所有人吃惊的决定——回国，在成都创办一家生物科技公司。 公司名叫 百利天恒 。 当时所有人都觉得他疯了。为什么？ 因为成都，不是生物医药的高地。上海、北京、苏州才是。成都的人才、资本、产业链，都不在一个量级。 更疯狂的是，他选择的赛道—— 双抗ADC 。 什么是双抗ADC？简单说： 普通靶向药，是“一颗子弹打一个靶点”。 ADC药物，是“导弹”——抗体找到癌细胞，再把毒素送进去，精准炸死。 双抗ADC，是“双导航导弹”——用两个抗体同时锁定两个靶点，精准度翻倍，杀伤力翻倍。 这个方向，全球没几个人敢做。因为太难了——两个抗体要精准配合，毒素不能误伤正常细胞，技术壁垒极高。 朱义在成都，带着一个团队，从零开始干。 这一干，就是13年。 没有资本关注，没有同行理解，没有现成路径。他一个人，在成都的实验室里，一点一点摸索。 13年后的2024年1月，全世界都安静了。 84亿美元！全球医药史上最大一笔交易 2024年1月4日，百利天恒公告： 公司与美国百时美施贵宝（BMS）达成协议，将其核心产品BL-B01D1的全球独家权益授权给BMS。 交易总价：最高84亿美元。 84亿美元是什么概念？ 这是中国生物医药行业 有史以来最大的一笔海外授权交易 。 此前的纪录是传奇生物与强生关于CAR-T产品的合作，总金额约20亿美元。 而百利天恒这一笔，是传奇的 4倍多 84亿美元，折合人民币约600亿。 而且这只是“最高”——首付款8亿美元，已经是当时中国药企海外授权的最大首付款。后面还有里程碑付款、销售分成，像滚雪球一样。 消息一出，百利天恒股价连续涨停。 但比股价更让人振奋的，是这件事的本质—— 不是卖产品，是卖“源头创新”。 BMS买的不是一款药，是 全球第一款 进入临床后期的双抗ADC药物。这个赛道，是百利天恒从0到1开辟的。靶点是中国人发现的，分子是中国人设计的，临床数据是中国人做出来的。 据在场媒体描述，2023年12月的美国血液学会（ASH）年会上，当百利天恒公布BL-B01D1的临床数据时，全场安静了三秒，然后掌声炸开。 因为数据太好了——在多种晚期癌症患者中，客观缓解率超过70%，部分完全缓解。这些患者都是被所有疗法判了“死刑”的人。 那一刻，世界意识到：在创新药这个领域，中国人不再是追随者。 24万→3万：这不是降价，这是救命 为什么说朱义做的事，直接关系到每个普通人？ 看一组数据： 项目 进口ADC药物 一年药费 24万元人民币 间质性肺炎发生率 约15% 靶点设计 单抗ADC（单靶点） 上市时间 2019年前后 年治疗费用差距 BL-B01D1预计便宜80%以上 进口ADC药物，一年药费约24万。普通家庭根本吃不起。 而且抗体偶联药物有个很严重的副作用——间质性肺炎，发生率约15%。一旦发生，可能致命。 而BL-B01D1的间质性肺炎发生率， 至今一例都没有 为什么？因为双抗设计让药物更精准，只打癌细胞，不伤正常肺细胞。 再看价格—— 据行业预测，医保后可能降至3-5万元/年。从24万到3万，便宜了8倍。 24万→3万，这不是降价，这是从“等死”到“有救”的距离。 对于中国每年新增的400多万癌症患者来说，这意味着什么？ 意味着更多的人用得起，更多的人活得下来。 评论区吵得最凶的3个问题 每次说到国产创新药，评论区都会炸。我整理了最典型的三个： 第一个：“便宜没好货，国产药能行吗？” 这个偏见，该放下了。 BL-B01D1的全球临床数据，是在美国、欧洲、中国三地同时开展的。数据是BMS自己看了都愿意掏84亿美元的。 你告诉我这叫“不行”？那什么才叫行？ 第二个：“实验室的东西，离上市还早呢。” BL-B01D1已经进入III期临床——全球多中心III期。 这是上市前的最后一道关。按进度，预计2027年前后有望获批。 而且，它已经被中国药监局纳入 突破性治疗品种 。 第三个：“数据不权威，谁说的？” 以下数据均有公开来源： 84亿美元交易额——百利天恒官方公告（2024年1月4日）；ASCO数据——2025年6月2日《新英格兰医学杂志》全文发表；间质性肺炎零发生率——ASCO口头报告及NEJM论文；BMS合作背景——路透社、彭博社均有报道。 写在最后 时间线梳理： 2011年 ：朱义回国，在成都创办百利天恒 2011-2020年 ：默默研发，无人关注 2023年12月 ：ASH年会，BL-B01D1数据惊艳全场 2024年1月 ：与BMS签署84亿美元合作协议 2025年6月 ：BL-B01D1全球III期临床数据登上《新英格兰医学杂志》 2027年（预计） ：有望获批上市 13年前，朱义在成都一间简陋的实验室里，开始做一件没有人相信能成的事。 13年后，他用84亿美元，让全世界闭嘴。 有人说，创新药是“有钱人的游戏”。 但朱义想做的，是让这个游戏—— 普通人也玩得起 最后，问三个问题： 1. 当国产创新药已经达到全球领先水平，你还觉得“外国的月亮比较圆”吗？ 2. 当一款药从24万降到3万，你还觉得“便宜没好货”吗？ 3. 如果你或你的家人得了癌症，面对进口24万和国产3万的药，你敢不敢选国产？ 欢迎在评论区说出你的真实想法。 数据来源： 百利天恒官方公告、《新英格兰医学杂志》、央视新闻、路透社、彭博社 【免责声明】本文内容仅供科普参考，不构成医疗建议。涉及药物疗效、安全性等具体信息，请以国家药品监督管理局官方公告及专业医疗机构意见为准。 #抗癌药#  #国产创新药#  #百利天恒#  #ADC#  #双抗#  #癌症#  #中国突破# 

在晚期乳腺癌的系统治疗中，如何精准识别并有效清除肿瘤细胞，一直是肿瘤生物学和临床药理学领域的重要研究方向。随着医学界对肿瘤微环境及肿瘤异质性认识的不断深入，传统单一靶向阻断策略在部分患者中的治疗局限逐渐显现。特别是在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）低表达或HER2超低表达的乳腺癌亚型中，如何实现精准靶向治疗曾长期是临床难题。近年来，新一代HER2抗体偶联药物（ADC）凭借创新的药物设计和独特的作用机制，为既往接受内分泌治疗后疾病进展的晚期患者提供了新的治疗选择，也进一步拓展了HER2靶向治疗的适用人群[1]。 一、寻找隐秘的靶点：晚期乳腺癌微环境中的治疗挑战 发生发展高度依赖雌激素信号通路，因此内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为临床标准治疗方案。然而，在持续的治疗压力下，肿瘤细胞会不断发生克隆演化，激活多种替代性信号通路，最终导致获得性内分泌耐药。 当患者进入转移性阶段并出现内分泌治疗进展后，后续治疗选择面临新的挑战。对于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）以及HER2超低表达（IHC 0但存在微弱膜染色）的患者，传统抗HER2单克隆抗体治疗通常难以获得明确临床获益[1]。 这是因为，传统抗HER2单克隆抗体主要通过阻断HER2介导的下游信号传导、抑制受体活化，并介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）发挥抗肿瘤效应。这类机制通常需要肿瘤细胞表面存在较高水平HER2表达，才能实现充分的药物结合和持续的生物学作用。当HER2表达较低时，传统HER2靶向药物的治疗效果受到明显限制，因此，这部分患者在内分泌治疗耐药后，过去多转向以传统化疗为主的系统治疗。 二、重构靶向递送模式：新一代HER2 ADC的药理学设计 为了突破HER2低表达带来的治疗瓶颈，抗体偶联药物（ADC）应运而生。ADC通常由三部分组成：能够特异性识别靶点的单克隆抗体、高效细胞毒性载荷以及连接两者的连接子[2]。 这种设计改变了传统HER2靶向治疗的思路。对于新一代HER2 ADC而言，HER2不再仅仅是需要被阻断的信号分子，更成为将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞内部的重要靶向入口。 靶向识别与受体内吞：药物分子进入血液循环后，其抗体部分能够以极高的亲和力，特异性结合肿瘤细胞表面的微量HER2蛋白。结合后，通过受体介导的内吞作用，ADC分子被包裹在内体中吞入肿瘤细胞内部。 连接子裂解与载荷释放：进入细胞后，包含ADC分子的内体与溶酶体融合。新型HER2 ADC采用了特殊设计的四肽可裂解连接子，在溶酶体内特定酶类（如组织蛋白酶）的作用下，连接子发生断裂，从而在肿瘤细胞内部精准释放高活性的细胞毒性分子[2]。 较高药物抗体比（DAR）的递送优势：与早期ADC相比，部分新一代HER2 ADC具有较高的药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）（如约8），即每个抗体分子能够携带更多细胞毒性载荷。当ADC被肿瘤细胞内吞后，即使HER2表达水平较低，也能够向细胞内递送更多有效载荷，从而诱导DNA损伤、抑制细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡。 三、克服肿瘤异质性的关键机制：“旁观者效应” 在真实的肿瘤微环境中，乳腺癌组织具有高度的异质性。在同一个实体瘤中，表达微量HER2的细胞与完全不表达HER2的细胞往往混合交织生长。这一病理特征解释了为何仅依靠单一靶向结合难以彻底清除整个肿瘤病灶。新型HER2 ADC之所以能够在靶点少甚至分布不均的HER2低/超低表达群体中取得显著疗效，其最核心的机制在于强大的“旁观者效应”[2]。 部分新一代HER2 ADC采用具有较强膜通透性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为载荷。当ADC进入HER2表达细胞并释放载荷后，部分游离药物可穿过细胞膜扩散至邻近肿瘤细胞，对周围HER2表达较低甚至未表达HER2的肿瘤细胞产生一定的杀伤作用。 这一机制突破了传统HER2靶向治疗对高表达HER2的依赖，在一定程度上克服了肿瘤异质性带来的治疗限制，使HER2低表达和HER2超低表达患者也有机会从HER2靶向治疗中获益[1,2]。 四、跨越内分泌耐药屏障：临床转化与规范应用 基础研究的突破最终推动了临床治疗策略的发展。基于上述药理学设计及旁观者效应，新一代HER2 ADC为既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR阳性HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。 基于DESTINY-Breast06等临床研究结果，目前我国已批准新一代HER2 ADC用于既往在转移性疾病阶段接受一种或一种以上内分泌治疗后疾病进展、不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达成人乳腺癌患者的治疗[1]。 对于这一特定患者群体，内分泌治疗仍是疾病早期的重要基础治疗；而当疾病出现内分泌耐药并进一步进展时，新一代HER2 ADC则提供了基于机制创新的后续治疗策略。通过提高药物向肿瘤组织的选择性递送，并结合旁观者效应，其能够在HER2表达较低的肿瘤中实现更有效的抗肿瘤作用，为患者带来具有临床意义的疾病控制和生存获益。 随着对HER2表达谱及肿瘤微环境认识的不断深入，新一代HER2 ADC不仅拓宽了HER2靶向治疗的适用范围，也为乳腺癌精准治疗的发展提供了新的思路。未来，随着HER2检测技术不断优化以及更多循证医学证据积累，HER2低表达及HER2超低表达患者有望获得更加精准、个体化的治疗方案。 ▌参考文献： [1] Zheng ZN, Ye XH, Shen XB, Li T, Guo J. Advances in Targeted Therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Tumors: From Trastuzumab to Antibody-Drug Conjugates. World J Oncol. 2026 Mar 5;17(2):129-142. [2] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。