Sumifilam

AUSTIN, Texas, July 29, 2026 (GLOBE NEWSWIRE) -- Filana Therapeutics, Inc. (NASDAQ: FLNA, “Filana Therapeutics”, the “Company”), a biotechnology company currently focused on developing therapies for Tuberous Sclerosis Complex (TSC)-related epilepsy, today reported financial results for the second quarter ended June 30, 2026 and provided a business update. “The Company continues to engage with the FDA regarding the clinical hold on its proof-of-concept trial in TSC-related epilepsy. The Company is working diligently to address the FDA’s request for information in order to have the clinical hold lifted,” said Rick Barry, President and Chief Executive Officer of Filana Therapeutics, Inc. “In the meantime, we continue to work actively with the TSC community. Participation in the TSC World Conference this week will keep us connected and prepared for future development of simufilam as the regulatory process continues.” Scientific Presentations and Publications Publication of Eilat XVIII Proceedings in Epilepsia : Peer-reviewed proceedings of the Eighteenth Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs and Devices (Eilat XVIII) have been published in Epilepsia . The proceedings include a summary of the biological rationale and preclinical data supporting the Company’s simufilam program in TSC-related epilepsy, consistent with the presentation Filana Therapeutics delivered at the conference in Madrid, Spain, on May 5, 2026 (see Section 7 of the published proceedings ) 1 . TSC Community Engagement ezstandalone.cmd.push(function () { ezstandalone.showAds(131); }); Planned Participation in the 2026 TSC World Conference : Filana is a sponsor of the 2026 TSC World Conference, hosted by the TSC Alliance® and Tuberous Sclerosis Complex International (TSCi), to be held July 30 to August 1, 2026, in Aurora, Colorado. The conference, held every four years, promises to be one of the largest TSC gatherings around the globe, covering all aspects of TSC across a patient’s lifespan. Financial Results for Second Quarter 2026 Cash and cash equivalents at June 30, 2026 were $82.7 million, compared to $95.5 million as of December 31, 2025. The Company has no debt. Research and development (R&D) expenses for the second quarter of 2026 were $3.3 million. This compared to $5.1 million for the same period in 2025. This 35% decrease was due primarily to the previously reported phase out of the Alzheimer’s disease development program, completed in the second quarter of 2025. Expenses for the TSC-related epilepsy program are expected to be significantly lower compared to those for the Alzheimer’s disease program. General and administrative (G&A) expenses for the second quarter of 2026 were $6.1 million. This compared to $40.3 million for the same period in 2025. The 85% decrease was due primarily to a $31.25 million securities litigation loss contingency recorded in the second quarter of 2025 not being repeated in 2026. Net cash used in operations was $12.7 million during first-half of 2026 and below previous guidance. Litigation Settlement: On July 23, 2026, the Company paid $31.25 million into escrow in connection with the potential settlement of certain securities litigation recorded in 2025. This funding is a step toward final resolution of the matter, and this cash will remain restricted subject to final court approval. Net cash used in operations for second-half 2026 is expected to be in a range from $11 to $15 million, plus the $31.25 million litigation settlement funding described above. The Company estimates unrestricted cash at year-end 2026 in a range from $36 to $40 million. Net loss for the second quarter of 2026 was $8.6 million, or $0.18 per share. This compares to a net loss of $44.2 million, or $0.92 per share, for the same period in 2025. Shares outstanding were 48.3 million as of July 27, 2026. About TSC and TSC-related Epilepsy TSC is a rare genetic disorder resulting from a mutation in the TSC1 or TSC2 gene. These mutations affect the mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway and can cause tumors to grow in multiple organs 2 , 3 . Epilepsy is the most common health issue affecting the TSC community, with 80% to 90% of TSC patients experiencing seizures 4 . TSC-related epilepsy affects approximately 45,000 people in the U.S. 2, 5 Most patients start having seizures within their first year of life 5 . Even with multiple approved treatments, more than 60% of TSC patients remain refractory to antiepileptic therapy 6 . About Filana Therapeutics, Inc. Filana Therapeutics, Inc. (NASDAQ: FLNA), is a biotechnology company focused on developing novel, investigational therapies to modulate the filamin A protein for the treatment of central nervous system disorders, such as tuberous sclerosis complex (TSC)-related epilepsy, and other diseases associated with dysregulation or overexpression of filamin A. For more information, please visit: References: Bialer M, Johannessen Landmark C, Koepp MJ, Perucca E, Perucca P, Tomson T, et al. Progress report on new epilepsy treatments: a summary of the Eighteenth Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs and Devices (EILAT XVIII). I. Treatments in preclinical and early clinical development. Epilepsia. 2026. doi:10.1002/epi.70354. Crino P, Nathanson K, Petri Henske, E. The Tuberous Sclerosis Complex. N Engl J Med. (2006) 355 (13):1345-56. DOI: 10.1056/NEJMra055323 Zhang L, Huang T, Teaw S, Nguyen LH, Hsieh LS, Wong X, Burns LH, Bordey A. Filamin A inhibition reduces seizure activity in a mouse model of focal cortical malformations . Science Translational Medicine. (2020) 12(531):eaay0289. DOI: 10.112 6/scitranslmed.aay0289 Chu-Shore, C. J., Major, P., Camposano, S., Muzykewicz, D., & Thiele, E. A. (2010). The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia, 51(7), 1236–1241. For More Information Contact: Investors Mike Moyer mmoyer@lifesciadvisors.com Company Eric Schoen, Chief Financial Officer (512) 501-2450 ESchoen@FilanaTx.com IR@FilanaTx.com Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements: This news release contains forward-looking statements that may include but are not limited to statements regarding: our ability to successfully engage with, and satisfactorily respond to, requests for additional information from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) concerning the full clinical hold on our investigational new drug application (IND) for simufilam in TSC-related epilepsy and the timing and outcomes of such interactions, the potential resolution of certain securities litigation and our loss contingency estimates related thereto, the timing and plans to conduct clinical studies with simufilam following approval of our IND, our plans to conduct additional preclinical studies of simufilam relating to seizures in TSC, the potential for simufilam as a treatment for TSC-related epilepsy and other potential indications, the timing of anticipated milestones, expected cash balances and cash use in future periods. These statements may be identified by words such as “anticipate”, “before”, “believe”, “could”, “expect”, “forecast”, “intend”, “may”, ”pending”, “plan”, “possible”, “potential”, “prepares for”, “will”, and other words and terms of similar meaning. Such statements are based on our current expectations and projections about future events. Such statements speak only as of the date of this news release and are subject to a number of risks, uncertainties and assumptions, including, but not limited to, those risks relating to our ability to provide FDA with additional information, including additional pre-clinical data, and modifying the proposed clinical trial protocol design, to satisfy completion of FDA’s review and release of full clinical hold, the ability to advance preclinical studies related to TSC-related epilepsy, and other potential indications, the ability to initiate an initial proof-of-concept study of simufilam in TSC-related epilepsy, and other risks inherent in drug discovery and development or specific to Filana Therapeutics, Inc., as described in the section entitled “Risk Factors” in our Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2025 and subsequent reports to be filed with the SEC. The foregoing sets forth many, but not all, of the factors that could cause actual results to differ from expectations in any forward-looking statement. In light of these risks, uncertainties and assumptions, the forward-looking statements and events discussed in this news release are inherently uncertain and may not occur, and actual results could differ materially and adversely from those anticipated or implied in the forward-looking statements. Accordingly, you should not rely upon forward-looking statements as predictions of future events. Except as required by law, we disclaim any intention or responsibility for updating or revising any forward-looking statements. For further information regarding these and other risks related to our business, investors should consult our filings with the SEC, which are available on the SEC’s website at . All of our pharmaceutical assets under development are investigational product candidates. These have not been approved for use in any medical indication by any regulatory authority in any jurisdiction and their safety, efficacy or other desirable attributes, if any, have not been established in any patient population. Consequently, none of our product candidates is approved or available for sale anywhere in the world. Our clinical results from earlier-stage clinical trials or preclinical studies may not be indicative of future results from later-stage or larger scale clinical trials and do not ensure regulatory approval. You should not place undue reliance on these statements or any scientific data we present or publish. We are in the business of new drug discovery and development. Our research and development activities are long, complex, costly and involve a high degree of risk. Holders of our common stock should carefully read our Annual Report on Form 10-K and subsequent Quarterly Reports on Form 10-Q in their entirety, including the risk factors therein. Because risk is fundamental to the process of drug discovery and development, you are cautioned to not invest in our publicly traded securities unless you are prepared to sustain a total loss of the money you have invested. – Financial Tables Follow – FILANA THERAPEUTICS, INC. CONDENSED CONSOLIDATED STATEMENTS OF OPERATIONS (unaudited, in thousands, except per share amounts) Three months ended June 30, Six months ended June 30, 2026 2025 2026 2025 Operating expenses Research and development $ 3,303 $ 5,116 $ 7,847 $ 18,782 General and administrative 6,090 40,276 12,714 51,196 Total operating expenses 9,393 45,392 20,561 69,978 Operating loss (9,393 ) (45,392 ) (20,561 ) (69,978 ) Interest income 747 1,214 1,536 2,479 Other income (loss), net 43 (46 ) 91 (128 ) Net loss $ (8,603 ) $ (44,224 ) $ (18,934 ) $ (67,627 ) Net loss per share, basic and diluted $ (0.18 ) $ (0.92 ) $ (0.39 ) $ (1.40 ) Weighted-average shares used in computing net loss per share, basic and diluted 48,308 48,308 48,308 48,285 CONDENSED CONSOLIDATED BALANCE SHEETS (unaudited, in thousands) June 30, 2026 December 31, 2025 Assets Current assets Cash and cash equivalents $ 82,681 $ 95,502 Prepaid expenses and other current assets 1,042 2,207 Total current assets 83,723 97,709 Property and equipment, net 20,180 20,646 Total assets $ 103,903 $ 118,355 Liabilities and stockholders’ equity Current liabilities Accounts payable and other accrued expenses $ 39,291 $ 41,647 Accrued development expense 361 364 Accrued compensation and benefits 385 1,625 Other current liabilities 121 198 Total current liabilities 40,158 43,834 Other non-current liabilities 136 118 Total liabilities 40,294 43,952 Stockholders’ equity Common Stock and additional paid-in-capital 578,627 570,487 Accumulated deficit (515,018 ) (496,084 ) Total stockholders’ equity 63,609 74,403 Total liabilities and stockholders’ equity $ 103,903 $ 118,355

50年前，美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）的共同创始人罗伯特·卡兹曼（Robert Katzman）在《神经病学文献》（Archives of Neurology，现为 JAMA Neurology）刊发的一篇题为《阿尔茨海默病的患病率与致命性：一种主要死因》（The Prevalence and Malignancy of Alzheimer Disease：A Major Killer）的编辑评论（Editorial），彻底改变了此后人们对老年痴呆症和阿尔茨海默病的认识和研究方向。 50年后，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）学者约翰·萧（John K. Hsiao）在 JAMA 发表观点（Perspective）文章《终止阿尔茨海默病：五十年的进展》（Stopping Alzheimer Disease：50 Years of Progress），以此为契机回顾了半个世纪的研究历程[1]。 通过两篇文章的呼应，我们看到了一场跨越半个世纪的战争。 在卡兹曼那篇编辑评论发表之前，“阿尔茨海默病”（Alzheimer disease，AD）一词仅指发生在65岁之前的老年前期、早发性痴呆（early-onset dementia）；65岁以后发病的痴呆则被称为“老年痴呆”（senile dementia），被视为一种独立的，与衰老相关的病症。 卡兹曼在编辑评论中论证，经过细致的临床分析，两者“难以区分……病理表现完全相同……老年性与老年前期的阿尔茨海默病是同一种疾病，一种病因必须被查明、病程必须被阻断并最终应当被预防的疾病”[2]。 这一论断重新定义了阿尔茨海默病的疆域——它从一种罕见的中年疾病，一跃成为老年人群中最常见的痴呆（dementia）病因。 Hsiao在文章开篇即坦言：过去50年，科学界已经查明了不少病因学线索，研发出了能够减缓（而非阻断）病程的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）药物，并正在测试其预防效果——“进展是真实的”（“Progress is real”）。 但与此同时，一位调查记者出版的著作却宣称，由于科学建制被所谓“淀粉样蛋白集团”（amyloid mafia）劫持，阿尔茨海默病的治愈方案已被阻滞了20年；而在普通民众看来，人们对这种疾病似乎仍然“一无所知”。这种反差，正是Hsiao希望厘清的核心问题[3]。五十年走过的路：从病理描述到生物标志物驱动的分期诊断 阿尔茨海默病本质上是一种“斑块与缠结”（plaques and tangles）痴呆。这也是它与血管性痴呆（vascular dementia）、路易体痴呆（Lewy body dementia）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia）等其他痴呆类型的区别所在。要将某种痴呆病理诊断为阿尔茨海默病，大脑中必须同时存在两种独特的神经病理学特征：脑实质中团块状的老年斑（senile plaque）和神经元内丝状的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle）。这正是阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）本人在1906年首次描述的病理特征，也是今天神经病理学家在尸检脑组织中仍在寻找的标志物[4]。 从病理描述到分子机制（1980年代—1990年代）。 上世纪80年代，科学家确认脑实质中老年斑的主要成分是聚集的β淀粉样蛋白（amyloid-beta，Aβ）肽段，而神经原纤维缠结则由错误折叠的tau蛋白（tau protein，同时也是维持微管稳定性的正常蛋白）构成[5]。 1987年，研究者发现Aβ来自一种更大的跨膜蛋白——淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP），其基因位于21号染色体上[5]。这一发现颇具深意：唐氏综合征（Down syndrome）患者因染色体三体（21号染色体多一条拷贝，因而多一份APP基因）而在40多岁时便会发生早发性阿尔茨海默病；而另一种导致老年前期痴呆的常染色体显性遗传家族性阿尔茨海默病（autosomal-dominant familial Alzheimer disease，FAD），在部分家系中致病基因也位于21号染色体上。 1991年，APP基因被正式确认为21号染色体上的阿尔茨海默病致病基因[5]。在此基础上，哈迪（Hardy）与希金斯（Higgins）于1992年提出了“淀粉样蛋白级联假说”（amyloid cascade hypothesis）：阿尔茨海默病的根本病因是老年斑中Aβ的沉积，而神经原纤维缠结、细胞死亡、脑萎缩和痴呆症状都是其继发结果[6]。 Hsiao在文中用了一个颇为生动的比喻描述这段历史：自上世纪80年代起，研究者之间上演着一场半开玩笑的“圣战”——研究Aβ的“淀粉样蛋白教徒”（βaptists）与研究tau蛋白的“tau教徒”（Tauists），争论究竟哪种分子更为关键。 到2000年前后，两个FAD致病基因——早老素1和早老素2（presenilin 1和2）——已被证明编码的蛋白参与APP切割，这意味着几乎所有已知导致FAD的基因变异，都与Aβ的生成机制有关。“淀粉样蛋白教徒”由此认为自己赢得了这场争论，但“tau教徒”并未放弃自己的立场[7]。 淀粉样蛋白药物研发的至暗二十年（2000年代—2020年）。 既然Aβ被视为病根，清除脑内淀粉样斑块便成为最直接的治疗思路。2000年前后，几乎所有人都相信“治愈方案近在眼前”，但事实证明他们错了：研究者尝试阻断加工APP的酶，结果患者症状反而恶化；一种针对Aβ的疫苗因导致患者发生脑炎而被叫停；此后，巴匹珠单抗（bapineuzumab）、索拉珠单抗（solanezumab）、加奈单抗（gantenerumab）、克雷奈单抗（crenezumab）等多个靶向不同Aβ形式的单克隆抗体药物，先后在三期随机对照试验（phase 3 randomized controlled trial，RCT）中未能证明优于安慰剂组[8]。到2020年，历经二十余年、耗资数十亿美元的持续失败之后，就连最坚定的“淀粉样蛋白教徒”也开始怀疑淀粉样蛋白假说本身[1]。 需要指出的是，没有人质疑Aβ在FAD或唐氏综合征中的致病作用——常染色体显性遗传本身就是确凿证据。但真正常见的“老年性阿尔茨海默病”（late-onset Alzheimer disease，LOAD，即日常所说的老年痴呆）是另一回事：LOAD在临床表现和神经病理学上与FAD难以区分，两者都有主要的遗传决定因素，但涉及的基因并不相同。 事实上，大多数“老年前期发病”的阿尔茨海默病病例其实属于提前发病的LOAD，而非真正的FAD。要证明卡兹曼1976年的论断成立（即老年性LOAD与老年前期FAD是同一种疾病过程），就必须证明清除Aβ对LOAD同样有效[9]。 阿杜卡奴单抗风波（2019年—2021年）。 阿杜卡奴单抗（aducanumab）是一款抗Aβ单抗药物，其早期数据一度让业界在2010年代末重燃乐观情绪，却最终演变成一场重创业界信心的风波。2019年3月，百健（Biogen）因期中分析结果令人沮丧，突然叫停了两项三期RCT——EMERGE和ENGAGE（注：两项阿杜卡奴单抗三期RCT的试验名称）。 然而同年10月，百健又宣布，若纳入更多随访数据，EMERGE试验其实达到了预设终点（ENGAGE仍未达到）。百健随后与FDA沟通，并于2020年7月提交了生物制品许可申请，使用的正是此前一度被弃用的数据[10]。 FDA的独立咨询委员会于2020年11月开会评审数据后，多数成员投票反对批准。然而到2021年6月，FDA仍以“加速批准”（accelerated approval）的方式批准了阿杜卡奴单抗上市——Hsiao将这一幕形容为“如同泰坦尼克号撞上冰山”的时刻。此后，支持FDA决定的“淀粉样蛋白教徒”与质疑数据和审批程序的反对者之间，展开了一场旷日持久的“笼中格斗”：社论交锋、立场声明、诉讼与调查纷至沓来[11]。 仑卡奈单抗与多奈单抗：假说的“救赎”（2022年—2024年）。 淀粉样蛋白假说的转机出现在2022年：卫材（Eisai）公布了仑卡奈单抗（lecanemab）CLARITY AD三期试验的积极结果，该药于2023年1月获FDA加速批准，并于同年7月转为传统批准。2023年，礼来（Lilly）公布了多奈单抗（donanemab）TRAILBLAZER-ALZ 2三期试验的积极结果，该药于2024年7月获FDA批准[12][30][31]。 这两款药物的共同点是都能清除脑内Aβ，并在早期阿尔茨海默病人群中显示出减缓认知和功能下降的作用；但具体效应量取决于试验、终点和分析人群。CLARITY AD中，仑卡奈单抗在18个月时使CDR-SB恶化幅度相对安慰剂减少约27%；TRAILBLAZER-ALZ 2中，多奈单抗在76周时使低/中tau人群iADRS下降幅度相对安慰剂减少约35%，合并人群也达到统计学显著差异[30][31]。 值得强调的是，27%和35%都是延缓认知和功能下降速度，而非病情改善。 两款药物都表现出较高的“淀粉样蛋白相关影像异常”（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）发生率——这是困扰抗淀粉样蛋白单抗药物的不良反应，表现为脑水肿、微出血或含铁血黄素沉积，多数情况下无症状；但也确实出现过严重甚至致死的脑出血或ARIA相关事件。FDA因此要求两款药物在说明书中加注关于ARIA风险的黑框警告（black box warning）[12][30][31]。 相较于阿杜卡奴单抗的巨大争议，仑卡奈单抗和多奈单抗的获批本身并未引发同等程度的质疑，但阿杜卡奴单抗事件的阴影仍笼罩着整个领域：原本相对温和的“淀粉样蛋白教徒—tau教徒”分歧，演变成了一场更激烈的对立——为首款“疾病修饰药物”（disease-modifying drug）的问世而振奋的研究者，与质疑其效应量大小、批评药企逐利动机和FDA审批草率的怀疑论者之间的对立[13]。 Hsiao在文中直言：仑卡奈单抗和多奈单抗并非治愈药物，它们能清除脑内老年斑、减缓病情进展，但无法阻止认知功能的持续衰退——对怀疑论者而言，5个月的差异“微不足道”。此外，药物还存在ARIA相关的脑出血及死亡风险，并伴随轻度脑容积缩小；由于试验人群种族多样性不足且排除了合并症患者，结果的普适性也存在局限[13]。但Hsiao同时强调：尽管淀粉样斑块清除带来的临床获益是“适度的”（modest），但病情进展减缓这一事实本身，已经证实Aβ在LOAD中同样具有因果作用，这一点与它在FAD中的作用一致[13]。 生物标志物革命：从“盲试”到精准分期。 仑卡奈单抗和多奈单抗之所以能够成功，离不开脑神经病理学生物标志物——脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）Aβ水平检测和正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）淀粉样蛋白显像的成熟。这些技术使研究者得以在随机分组之前，通过脑内特异性结合老年斑的PET显像剂，确认受试者体内确实存在Aβ病理改变，从而保证入组患者确实患有阿尔茨海默病。在早期的巴匹珠单抗试验中，竟有三分之一临床诊断为阿尔茨海默病的患者，后来被发现脑内根本没有淀粉样斑块——早期的抗淀粉样蛋白试验，可以说一直是在“盲试”[14]。 2012年，一项通过淀粉样蛋白PET开展的研究，首次揭示了FAD患者中Aβ与痴呆症状之间惊人的“脱节”现象：老年斑早在显著认知损害出现前的10到20年就已开始在FAD患者脑内积累[15]。同样的现象也见于LOAD——这也解释了为何有些人尸检时脑内布满老年斑，生前却认知完全正常。这种神经病理与临床症状之间的时间性“脱钩”，也说明Aβ本身并不控制痴呆发作的时间点：它或许是阿尔茨海默病的“引发因素”，却并非认知衰退的“主要驱动力”[15]。 真正能够更好追踪痴呆严重程度的生物标志物，是阿尔茨海默病的另一大病理标志——tau神经原纤维缠结。上世纪90年代，布拉克（Braak）等研究者对数千例年龄跨度从1岁到100岁的脑组织进行系统检查，确立了神经原纤维缠结在正常衰老和阿尔茨海默病中沿固定神经解剖学路径扩散的“分期”（staging）规律：tau缠结最早可在20多岁人群脑内出现，而到90岁时，几乎所有人脑内都能找到缠结[16]。 布拉克团队将这一扩散过程分为6个阶段：I、II期时，tau局限于内侧颞叶（海马旁回及内嗅皮层），认知不受影响；III、IV期时，缠结扩展至颞叶其余区域和海马，认知损害开始在此阶段后期显现；到V、VI期，神经原纤维缠结遍布新皮质（neocortex），痴呆症状变得普遍[16]。 2013年问世的tau蛋白PET显像技术，首次实现了在活体中直接观察神经原纤维缠结的分布，证实痴呆严重程度确实与tau蛋白负荷相关，也在活体层面验证了布拉克分期理论，并确认痴呆的发作总是先于tau缠结扩散到内侧颞叶以外的区域[17]。 由此，阿尔茨海默病被理解为分为两个阶段的疾病：一个长达数十年、Aβ在无症状情况下悄然积累，而tau仍局限于内侧颞叶皮层的“临床前期”（preclinical）阶段；随后是相对较短（但仍可持续多年）的“症状期”阶段，此时tau缠结开始扩散至海马和颞叶，进而蔓延至整个新皮质，痴呆随之出现并不断进展[18]。 经过多年论战，“淀粉样蛋白教徒”与“tau教徒”最终达成了某种“和解”：Aβ和tau都很重要，但扮演着不同角色——Aβ无法单独导致痴呆，但tau病变（tauopathy）却可以独立存在；Aβ提供的是“引火物”（tinder），而tau缠结才是真正“吞噬大脑的火焰”（flames）[19]。 这一理解构成了阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）提出的“淀粉样蛋白（A）—tau（T）—神经退行性变（N）”生物标志物诊断框架（ATN framework）的科学基础[19]。 1976年时，尚无任何生物标志物可用，卡兹曼只能依靠病史和临床症状作出诊断，且在患者死后经脑组织病理学检查之前，他无法确知自己的诊断是否正确。这一局限，直到淀粉样蛋白PET（以及脑脊液检测）问世后才得以改善。阿尔茨海默病的诊断，由此完成了从“基于临床表现的推定诊断”到“基于反映脑内病理改变的生物标志物诊断”的演变[19][20]。最大的争议：诊断边界该由谁划定 半个世纪以来，“健康”与“疾病”之间的分界线本身也在悄然移动。 1976年，记忆力减退但生活仍能自理，被视为“正常的认知衰退”；而今天，这种状态已被归类为“轻度认知障碍”（mild cognitive impairment，MCI）——即阿尔茨海默病的前驱期（prodromal Alzheimer disease）。仑卡奈单抗和多奈单抗目前也仅被批准用于“早期阿尔茨海默病”（即MCI和轻度痴呆阶段）。Hsiao特别指出一个颇具冲击力的事实：按照1976年的标准，CLARITY和TRAILBLAZER-ALZ 2这两项关键三期试验中的许多受试者，原本根本不会被认定为“患病”[20]。 正是这条不断前移的诊断边界，催生了当前学界最激烈的一场路线之争——这场争论不是关于某个具体分子机制，而是关于“到底该由谁、以什么标准来定义一个人是否患病”。Hsiao将其称为“新一轮意见领袖之战”（a new battle of key opinion leaders）：阿尔茨海默病协会2024年修订的诊断标准严格以生物标志物为依据，临床症状被单独分期评估——按照这一框架，一个脑内已有淀粉样斑块但认知完全正常的人，会被诊断为“症状前期阿尔茨海默病”（presymptomatic Alzheimer disease）。 与此形成对照的是国际工作组（International Working Group，IWG）提出的另一套框架：该组织坚持以临床表现为诊断优先依据，拒绝对无症状个体作出“确诊”，而是将生物标志物阳性但无症状的状态，定义为“正常但存在发展为阿尔茨海默病的风险”。这两大阵营之间的辩论，如今已成为各类学术会议上的固定议题[21]。 这场诊断框架之争之所以重要，是因为它直接决定了“阿尔茨海默病患病率”这个数字本身该如何计算，也决定了谁会被建议接受尚有争议的抗淀粉样蛋白药物治疗，谁会因一次血液或PET检测结果而被贴上“患病”标签——却终生都不会出现任何症状。这也正是JAMA另一篇评论在2026年初专门讨论血液生物标志物普及可能带来“意外后果”（unintended consequences）的核心关切[22]。 除了诊断框架之争，围绕淀粉样蛋白假说本身的历史，也始终伴随着更为尖锐的外部质疑。 2022年，《科学》（Science）杂志记者查尔斯·皮勒（Charles Piller）的调查报道，揭露了2006年一篇发表于《自然》（Nature）、被视为支撑Aβ寡聚体致病作用关键证据的论文存在图像篡改嫌疑，该论文最终于2024年被正式撤回；与此相关的生物科技公司Cassava Sciences，其候选药物西姆非兰（simufilam）也被指控存在数据造假，并最终于2024年三期试验中彻底失败[23]。 查尔斯·皮勒后来将这些调查写成《被篡改：阿尔茨海默病求索中的欺诈、傲慢与悲剧》（Doctored：Fraud，Arrogance，and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s）一书，提出科学建制被“淀粉样蛋白集团”劫持、导致治愈方案被延误20年的论点——这正是Hsiao在文章开篇提及但并未全盘认同的说法[3]。 Hsiao本人对此的态度相对审慎：他承认造假事件确实存在，但通篇文章用大量确凿的遗传学、生物标志物和临床试验证据说明，过去50年间Aβ和tau研究本身取得的进展是“真实的”，不应被个别造假案例一概而论、简单等同于“整个理论体系是骗局”。真正值得警惕的，或许并非某个“阴谋”，而是效应量微小的临床获益、ARIA相关的安全性代价，以及诊断边界不断前移所带来的伦理与社会影响[13][21]。未来的突破口：从“清除斑块”到“提前预防” Hsiao在文章结尾提出了一个关键问题：在症状期清除脑内Aβ，获益有限，但如果在“症状前期”——也就是老年斑已经开始积累、但患者尚未出现任何认知损害的阶段——就进行干预，结果会不会不同？ 目前，两项三期RCT正在认知功能完全正常但脑内已检测到Aβ的人群中检验这一假设：AHEAD 3-45研究测试仑卡奈单抗，TRAILBLAZER-ALZ 3研究测试多奈单抗。 ClinicalTrials.gov登记记录显示，截至2026年7月，AHEAD 3-45和TRAILBLAZER-ALZ 3均处于“active，not recruiting” 状态（即“招募已结束，试验仍在进行”）；前者主要完成日期估计为2028年12月21日，整体完成日期估计为2031年1月16日，后者主要完成日期和整体完成日期均估计为2027年11月[24][32]。 Hsiao在文章中指出，Aβ几乎肯定会被清除，ARIA仍将是需要关注的风险（但由于受试者更年轻，情况或许会有所缓解），认知衰退速度可能会放缓——但真正的关键问题在于：这样做究竟能否真正阻止或延缓痴呆的发生？他将这一设想类比为结肠癌筛查中的息肉切除术（polyp removal）——如果提前清除病变前体真的能够阻断疾病进程，整个痴呆症的诊疗格局都可能因此发生显著改变[24]。 Hsiao也提醒读者，阿尔茨海默病远不止Aβ和tau两种分子机制：几乎所有神经系统过程都参与其中或受其影响，其中免疫系统（神经炎症，neuroinflammation）和脑血流状态尤为关键。此外，血管性病变、α-突触核蛋白（α-synuclein）路易体、TDP-43（TAR DNA结合蛋白43）包涵体等非阿尔茨海默病特异性的神经病理改变，也常常与老年斑和缠结共存，共同加重患者的认知损害——这意味着，未来真正有效的治疗策略很可能不是单一靶点的“魔法子弹”，而是针对多重病理机制的综合干预[25]。 除AHEAD 3-45和TRAILBLAZER-ALZ 3这两项由JAMA评论重点提及的预防性试验外，其他主流科学媒体近期报道的多条研究路径也呼应了“多线并进”的趋势：tau蛋白靶向疗法与联合用药 针对显性遗传型阿尔茨海默病（dominantly inherited Alzheimer disease，DIAD）患者的“Tau NexGen”平台试验（即DIAN-TU-001研究的后续），首次尝试将抗tau抗体依他奈妥格（etalanetug，又称E2814）与仑卡奈单抗联合使用；百健研发的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）药物BIIB080在二期试验中已显示可将脑内tau蛋白水平降低约六成[26]。老药新用 胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽在EVOKE/EVOKE+三期试验中未能在主要终点上显著延缓疾病进展，但公司披露称部分阿尔茨海默病相关生物标志物出现改善；这一结果更适合被视为“机制线索仍值得研究”，而不是可直接转化为治疗结论[27]。低剂量锂相关研究仍处于先导性阶段，JAMA 2026年医学新闻将其定位为“为更大规模试验奠定基础”，不宜写成已证实疗效[28]。 血液生物标志物驱动的精准医学 磷酸化tau蛋白217（p-tau217）等血液检测指标的成熟，大幅降低了大规模筛查、试验入组和疗效监测的成本，是支撑“症状前期干预”策略得以推进的基础设施[29]。结语：科学在争议与妥协中前进 Hsiao在文章中给出的判断颇为中肯：过去50年，阿尔茨海默病研究经历了从“完全束手无策”到“能够部分查明病因，进而研发出可减缓病程药物”的实质性跨越，这一进展“是真实的”。 但他同样没有回避问题的复杂性：淀粉样蛋白假说历经三十年沉浮，如今被证实“有因果作用但效应有限”；诊断标准的科学化在带来精准分层的同时，也引发了关于疾病边界该如何划定的新争论；而真正决定这场战争胜负的答案，还要等待AHEAD 3-45和TRAILBLAZER-ALZ 3等症状前期预防试验完成关键读出之后才能逐步揭晓[24][32]。 从1976年卡兹曼那篇重新定义疾病的编辑评论，到2026年这篇50周年回顾，阿尔茨海默病研究留下的启示是：科学进展往往并非一条直线，而是在假说、证伪、争议与妥协中螺旋前进。卡兹曼当年设想的终点—— 一种病因可查明、病程可阻断并最终可被预防的疾病——今天已不再遥不可及，但距离真正抵达，这场持续了半个世纪的战争仍未结束。 参考资料 [1] Hsiao JK. “Stopping Alzheimer Disease：50 Years of Progress.” JAMA. 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