IBI-3002

前言：    胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素-33（IL-33）和IL-25是上皮来源的促炎性警报素细胞因子，在哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等炎性气道疾病的发病机制中起核心驱动作用。靶向抑制这些蛋白已在患者中显示出不同程度的疗效。鉴于炎性呼吸系统疾病生物学机制的复杂性，直接抑制多个靶点的联合策略可能为更广泛的患者群体带来更深的疗效。 一 警报素——上游炎症启动的关键节点    气道上皮持续暴露于多种环境刺激，这些刺激可诱导警报素细胞因子TSLP、IL-33和IL-25的表达。这些警报素分别与其受体TSLPR、ST2和IL-25R结合，启动促炎信号级联反应，参与哮喘、COPD和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等炎性呼吸系统疾病的发病机制。因此，抑制警报素信号已成为减轻患者炎症和症状的极具吸引力的策略。靶向TSLP的单克隆抗体特泽鲁单抗已获批用于治疗中重度哮喘，并正在其他2型炎症性疾病中开展研究；抑制IL-33作为COPD的潜在疗法正在探索中；而IL-25则成为哮喘和特发性肺纤维化的治疗靶点。作为炎症的上游介质，抑制警报素信号可能比单独靶向下游细胞因子如IL-4、IL-5和IL--13产生更广泛的免疫调节作用。靶向多个细胞因子（如TSLP和IL-4）的疗法可能实现更广泛的免疫调节，为疾病异质性高或对单药疗法反应不完全的患者提供更优疗效。 图 （A）哮喘和（B）慢性阻塞性肺疾病的分子发病机制 二 警报素生物学：复杂调控网络中的关键角色 图 警报素信号传导驱动 2 型和非 2 型炎症 TSLP：2型炎症的主调节器    TSLP是一种促炎性警报素，作为2型炎症的主调节器发挥作用。屏障组织上皮细胞是TSLP的主要表达细胞，在危险信号、过敏原、环境抗原和感染原刺激下分泌TSLP。支气管平滑肌细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞也表达TSLP。TSLP与由TSLPR和IL-7受体α链组成的异二聚体受体结合，通过JAK1/JAK2和STAT5信号通路传导。树突状细胞表达TSLPR/IL-7RA，可被TSLP激活表达TARC，驱动表达IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的Th2 T细胞分化。除刺激T细胞驱动的Th2反应外，TSLP还可调节固有淋巴样细胞的活化和存活，刺激上皮细胞增殖，与IL-1协同激活肥大细胞，并参与组织纤维化和重塑。 IL-33：双重信号通路的调节者    IL-33是IL-1家族成员，由屏障上皮细胞、内皮细胞、成纤维样细胞和气道上皮平滑肌细胞表达。全长IL-33以前体蛋白形式表达，可通过炎性或凋亡过程加工成较短形式，从而增强或降低其活性。尽管定位于细胞核，IL-33似乎对基因转录或调控无显著影响，核定位主要是通过在细胞内隔离IL-33来防止其组成型分泌，从而提供调节控制。尽管IL-33在驱动Th2介导反应中的作用显著，且遗传数据支持其在气道炎症中的作用，但ST2缺陷小鼠并不抵抗过敏性哮喘，表明单独抑制还原型IL-33可能不足以预防哮喘发生。 IL-25：2型免疫的调节因子    IL-25是IL-17家族成员，调节2型免疫。IL-25通过由IL-17RB和IL-17RA组成的异二聚体受体信号传导，后者与其他IL-17家族成员受体共享。IL-25受体的表达比ST2和TSLPR更具限制性。在卵清蛋白或HDM诱导的哮喘小鼠模型中，给予抗IL-25抗体显著降低Th2免疫应答，减轻气道高反应性和气道组织重塑。IL-25的抗哮喘或COPD疗效临床试验尚未证实其调节炎症的作用。 三 警报素靶向单药疗法：临床证据与进展 TSLP靶向疗法    特泽鲁单抗是首个获批的警报素靶向生物制剂，2021年获批用于哮喘治疗，其在52周的II期和III期研究中显示，与安慰剂相比，210mg每4周给药显著降低年化哮喘急性加重率，改善使用支气管扩张剂前FEV1和症状评分。2型炎症生物标志物如嗜酸粒细胞、FeNO、IL-5、IL-13和TARC也显著降低。安全性良好，严重不良事件发生率低于安慰剂组。在COPD IIa期研究中，420mg每4周给药虽在总体人群中未显示有意义的差异，但在基线嗜酸粒细胞≥150细胞/mL或FeNO≥25 ppb的T2-high炎症患者中可能减少急性加重和症状，改善FEV1。在CRSwNP III期研究中，210mg每4周给药显著改善鼻息肉评分和鼻塞评分，并改善嗅觉丧失评分、SNOT-22总分和症状总分，减少鼻息肉手术和全身糖皮质激素使用。    GSK5784283是修饰延长半衰期的人源化抗TSLP单抗，目前处于哮喘II期开发。I期数据显示半衰期约80天，支持延长给药方案。在中重度哮喘队列中，100mg和600mg剂量组均显示FEV1改善，600mg剂量组显示嗜酸粒细胞、TARC和eotaxin-3更大程度降低。    Bosakitug是人源化抗TSLP单抗，目前正在特应性皮炎、哮喘和COPD中开发。I期研究显示在健康中国志愿者中，剂量范围12-630mg皮下给药总体安全耐受，半衰期17.2-25天。    CM326是人源化抗TSLP单抗，在中国处于CRSwNP II期开发。临床前体外试验显示，CM326抑制TSLP诱导的细胞增殖和PBMC TARC抑制的效力优于基准抗TSLP抗体。I期研究显示半衰期20.1-24.5天，安全性良好。 IL-33靶向疗法    Itepekimab是人源抗IL-33单抗，目前为COPD开发。在IIa期研究中，300mg每2周给药在中重度COPD患者中未达到主要终点（中重度急性加重年化率），但达到了次要终点（FEV1改善）。在既往吸烟者亚组中，itepekimab显示急性加重名义显著降低和FEV1改善。近期完成的III期研究显示，AERIFY-1研究（仅既往吸烟者）达到主要终点，急性加重降低27%（每2周）和21%（每4周）；而AERIFY-2研究（包括当前和既往吸烟者）未达到主要终点。在哮喘II期研究中，itepekimab单药治疗显示哮喘失控事件发生率低于安慰剂，但与dupilumab联合未显示增强疗效，安全性良好。    Tozorakimab是人源抗IL-33单抗，目前为COPD开发。其设计为高亲和力抗体，既能结合还原型IL-33也能结合氧化型IL-33，从而抑制ST2和RAGE/EGFR两条通路的信号传导。在IIa期研究中，600mg每4周给药虽未达到FEV1改善的主要终点，但在基线嗜酸粒细胞≥50细胞/mL的预设亚组中显示FEV1改善。III期研究正在进行中。    Astegolimab是人源抗ST2单抗，目前为COPD开发。在IIa期研究中，490mg每4周给药未在全体人群中达到急性加重率显著降低，但在嗜酸粒细胞≤170细胞/mL患者中观察到数值上更大的急性加重率降低。近期完成的IIb期ALIENTO研究显示，每2周给药ast egolimab较安慰剂显著降低急性加重，但III期ARNASA研究未达到主要终点。 IL-25靶向疗法    XKH001是重组人源化抗IL-25单抗，目前处于特应性皮炎II期开发。I期研究显示半衰期22-25天，未报告ADA，600mg剂量组志愿者第85天IgE下降幅度大于安慰剂。    SM17是人源化抗IL-17RB IgG4单抗，抑制IL-25信号。在HDM哮喘小鼠模型中，SM17降低肺病理评分、嗜酸粒细胞浸润和炎性细胞因子分泌至与地塞米松相当水平，胶原沉积降低程度优于地塞米松。I期研究显示半衰期10.5-15天，安全性良好。 四 警报素多特异性抗体：下一代生物制剂的创新方向    尽管靶向单一抗原的单抗已在呼吸系统疾病治疗中证明临床有效，但并非所有患者都对治疗有反应。靶向IL-4R和IL-5的疗法标签仅限于“嗜酸粒细胞表型”患者。疾病发病机制下的免疫信号通路复杂，多条免疫信号通路促成疾病的不同方面。直接通过多特异性抗体或联合疗法抑制多个靶点，可能在更广泛的患者群体中提供增强的疗效。呼吸系统疾病治疗的多特异性疗法开发正在进行中，多项研究产品处于I期和II期临床开发阶段。    Lunsekimig是一种双特异性NANOBODY®，同时阻断TSLP和IL-13信号，正在哮喘和COPD中开发。其由五个重链抗体片段组成——两个结合TSLP，两个结合IL-13，一个结合人血清白蛋白以支持FcRN介导的再循环并延长半衰期。在体外试验中，lunsekimig减少人PBMC中TSLP和IL-13诱导的信号。在健康志愿者I期研究中，lunsekimig耐受良好，平均半衰期约10天。在轻度至中度哮喘患者的Ib期机制验证研究中，400mg SC lunsekimig显著降低FeNO，第29天9例（37.5%）lunsekimig治疗患者实现FeNO正常化，而安慰剂组仅1例（8.3%）。lunsekimig治疗还显著降低嗜酸粒细胞和TSLP/IL-13下游生物标志物，第8天FEV1较安慰剂平均改善348mL。lunsekimig目前正在中重度哮喘、高危哮喘、CRSwNP和特应性皮炎的II期临床研究中评估，并计划在COPD中开展研究。    IBI3002是一种靶向TSLP和IL-4RA的双特异性抗体，目前处于I期临床开发。体外研究显示，IBI3002在抑制IL-4/13与IL-4RA结合方面与基准抗IL-4RA抗体相似，在抑制TSLP与TSLPR结合方面优于基准抗TSLP抗体。    ATI-052是一种靶向TSLP和IL-4R的双特异性抗体，目前处于I期临床开发。其利用bosakitug的抗TSLP FAb结构域与抗IL-4R scFv结构域连接，Fc区包含YTE突变以延长半衰期。临床前数据显示，ATI-052抑制IL-4/TSLP诱导的PBMC TARC表达的效力比基准抗TSLP和抗IL-4RA抗体联合强4倍。    APG333 + APG777是一种联合疗法方案，APG333是抗TSLP单抗，APG777是抗IL-13单抗。临床前研究显示，在COPD肺上皮细胞模型中，APG333+APG777联合治疗预防TSLP和IL-13诱导的屏障丧失的程度优于基准抗IL-4RA或抗TSLP单抗单药治疗。联合治疗抑制PBMC释放TARC和MDC的程度优于抗IL-13、抗IL-4RA或抗TSLP单药治疗。 五 安全性与展望    迄今为止，关于在炎性呼吸系统疾病中联合抑制多条通路的生物疗法安全性的数据有限。然而，病例报告的临床数据，以及dupilumab联合itepekimab的数据和lunsekimig在哮喘患者中的研究数据，均显示出良好的安全性和耐受性。具体而言，在Ib期研究中，lunsekimig耐受良好，不良事件在活性组和安慰剂组分布均匀，严重程度均为轻度或中度，未报告严重不良事件、死亡或基于生命体征、心电图或实验室参数的安全性问题，也未报告感染相关不良事件。    随着评估联合靶向多条炎症通路的临床开发项目推进，谨慎考虑联合靶向的通路以平衡总体免疫调节效应，并全面监测安全性和疗效，确保获益-风险特征与疾病严重程度相称，将至关重要。    鉴于警报素在这些通路中的功能冗余性，理解控制TSLP、IL-33和IL-25产生的组织来源信号的在体来源、表达水平和调控机制对于未来研究至关重要。考虑到抗TSLP疗法在临床研究中的既定作用，需要更好地理解IL-33和IL-25的临床效用。 参考文献： Komori HK, Ortega H. Potential of alarmin-targeted bispecific and combination therapies in airway disease. Front Allergy. 2025 Dec 2;6:1700060. doi: 10.3389/falgy.2025.1700060. 注：本文仅作信息交流目的，文中观点不代表呼吸之生立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。