TSLP x IL-4Rα

后 PD-1 时代，信达生物开始持续在抗体偶联药物（ADC）领域发力。 2024 年，信达生物共有 8 款 1 类新药首次获批临床，其中 6 款属于 ADC。进入 2025 年，信达生物成功「牵手」罗氏，合作推进 DLL3 靶向 ADC  产品 IBI3009 的开发和商业化，交易总金额高达 10.8 亿美元。 从新药密集进入临床到核心产品重磅出海，接连不断的消息，无疑是对信达生物 ADC 创新实力的最佳肯定，同时也体现了信达逐鹿全球 ADC 市场的勃勃雄心。 根据 JPM 大会报告，截至目前，信达已有 8 个 ADC 候选药物进入临床研究，在国内仅次于宜联生物（10 款）、科伦博泰（9款）和百利天恒（9款）。放眼全球，信达的临床 ADC 产品数量也是属于第一梯队的。据统计，ADC 明星企业第一三共进入临床阶段的 ADC 产品也才只有 8 款。 本文将简要分析信达生物的 ADC 管线布局，仅供参考。 靶点布局全面 公开资料显示，信达生物已经建立起全面且丰富的肿瘤 ADC 临床管线，不仅涵盖 HER2、TROP2 等成熟靶点，还差异化布局了 B7H3、CLDN-18.2 、DLL3、HER3 等新兴靶点。 其中 IBI343（CLDN-18.2 ADC）是信达管线中进展最快的 ADC 产品，在全球范围内也处于领先位置，已推进至 III 期临床阶段。IBI354（HER2 ADC）紧随其后，即将开展 III 期临床研究。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT IBI343 是信达基于 Synaffix 公司 ADC 技术平台开发的一款创新定点偶联 TOPO1i CLDN18.2 ADC，具有高稳定性和强杀伤作用，凭借优秀的早期临床数据，曾先后获 CDE 突破性疗法认定（胃癌、胰腺癌）和 FDA 快速通道资格（胰腺癌）。该产品正在胃癌、胆道癌、胰腺癌等多种癌种中开展临床研究，其中胃癌适应症已进展到关键 III 期临床阶段。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT Insight 数据库显示，目前全球在研的 CLDN18.2 ADC 有 21 款，但尚无产品斩获监管批准。如果进展顺利的话，IBI343 有望成为全球首个开启商业化征程的 CLDN18.2 ADC。 其实早前，信达管线中还有 1 款 CEACAM5 ADC（IBI126）已进入 III 期临床。该产品是信达 2022 年 8 月从赛诺菲引进的，由 CEACAM5 单抗、可裂解连接子和强效细胞毒素 DM4 组成。2023 年 12 月，由于临床失利，赛诺菲宣布终止 IBI126 全球临床开发计划，随后信达也主动终止了其联合信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的临床研究（CTR20231237）。 不过，Insight 数据库显示，2024 年 7 月，赛诺菲更新了 IBI126 治疗乳腺癌的 II 期临床研究进度。未来，这款产品究竟是销声匿迹，还是逆风翻盘，尚需要时间来证明。 与 IBI343 不同，IBI354 是信达基于专有的创新 Topo1i ADC 技术平台 SoloTx 开发的一款 HER2 ADC，铂耐药卵巢癌适应症的 III 期临床试验正在筹备中。已有的研究数据表明，与同类产品相比，IBI354 在 HER2 阳性妇科肿瘤中具有卓越的疗效和安全性。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 信达管线中其他 ADC 产品目前尚处于早期临床阶段。这些产品均是由信达自主开发而成的。其中 IBI3009（DLL3 ADC）、 IBI301（B7-H3/EGFR ADC）和IBI305（EGFR/HER3 ADC）进度在同类产品中全球领先。今年年初，IBI3009 更是成功获得罗氏青睐，为信达带来了不菲的收入。 剑指双抗 ADC 与传统 ADC 相比，双抗 ADC 同时结合 2 个靶点，不仅可以增强特异性，提升治疗效果，还能够克服单靶点表达下降带来的耐药性问题。这些优势使得双抗 ADC 成为下一代 ADC 技术的新选择。 信达公开表示，要充分发挥「IO+ADC」双强优势，着眼下一代全球创新，双抗 ADC 便是其创新升级的重要一环。 为此，信达结合世界领先的抗体工程和多套差异化的连接子-毒素技术，打造了具有高度竞争力的双毒素（dual-payload）ADC 技术平台 DuetTx。基于该平台开发的产品对 Dxd 耐药的肿瘤有效。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 目前，信达有 2 款双抗 ADC 处于临床阶段，分别为 IBI301 和 IBI3005。2025 年，信达还将有 2 款双抗 ADC 进入临床。 IBI3001 是一款同时靶向 EGFR 和 B7-H3 的双特异性 ADC。临床前研究显示，IBI3001 在多个实体瘤的体内外模型中，都显示出了强效的肿瘤杀伤效果，且具有高耐受性，治疗窗口高达 40 倍。IBI3005 则是一款靶向 EGFR/HER3 的双抗 ADC，目前正在国内外开展针对实体肿瘤患者的 I 期临床研究。 信达对于重要靶点几乎是全赛道布局。Insight 数据库显示，信达双抗产品目前布局的靶点有 CD3/CLDN18.2、LAG3/PD-L1、B7-H3/EGFR、CEA/DR5、IL-4Rα/TSLP、VEGF/ANG-2、CD3/DLL3 等。按此趋势，未来双抗 ADC 可能也会在上述靶点展开布局。 结语 ADC 赛道无疑是当下全球创新药企角逐的关键战场。信达凭借深厚的技术和经验，已经在该领域稳稳扎根。信达布局的 ADC 产品中，目前仅有 IBI3009 成功出海。不过，管线中 IBI343、IBI301、IBI305等均在同类产品中进度靠前，或许能成为下一个被国外大药企看上的产品。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

2024年，大型跨国药企引进的外部分子31%来自中国。中国成为全球生物科技创新源头之一，而和铂医药正是源头创新的代表。 1月10日，和铂医药超长效全人源抗TSLP抗体HBM9378达成约10亿美元NewCo大单，至此，和铂医药自2021年以来对外BD项目已有约15个，成为最多国际BD输出的Biotech，坐拥超50亿美元合作项目潜在里程碑付款及未来销售分成资产包。 和铂医药全方位升级为全球领先、稀缺的创新抗体药开发引擎，堪称中国版Genmab/Regeneron（再生元）。 国内大多数Biotech创立之初，都怀有成为综合型药企的梦想，进行全链条布局，而和铂模式与海外Biotech的成长路径接轨，聚焦研发环节。 和铂医药独有的Harbour Mice®平台，形成其他创新药企难以复制的核心竞争力，未来还将批量化产出高潜力分子。 和铂医药在巩固肿瘤管线国际竞争力的同时，拓展能力圈，全面向炎症及自身免疫领域拓展，聚焦超过200亿美元未满足疾病领域。 01  对标Genmab/Regeneron Genmab/Regeneron的进阶之路，可为国内自研型Biotech提供启示。 Genmab从一家丹麦Biotech跃身为全球抗体药物领军者，依靠的是4个创新引擎——裸抗体平台HuMAb、双抗平台DuoBody、增强型抗体平台HexaBody、强增强型抗体平台HexElect。 Genmab也是一家纯研发药企，产能全部外包，商业化基本对外授权，已经缔造3个10亿美元分子，包括与强生合作的CD38单抗Darzalex（2023年销售额97亿美元），与Horizon合作的治疗甲状腺眼病的Tepezza（2023年销售额超20亿美元）、与诺华合作的治疗复发性多发性硬化症的Kesimpta（2023年销售额21.71亿美元）。 Genmab被称为“丹麦阔佬”，2023年底账面拥有42亿美元现金，授权给大厂的产品陆续变成现金奶牛，其中Darzalex由强生负责全球商业化，Genmab获得20%的特许权使用费。 再生元获得成功的关键，在于专注搭建两大抗体药物研发平台，并且在商业化方面与拜耳、赛诺菲合作，将自身优异的研发成果与合作伙伴成熟的销售路径结合，最大程度发挥产品的潜力，终于催生2个百亿美元分子。阿柏西普是再生元借助Trap技术平台设计的高效VEGF阻断剂，在wAMD、DME、RVO、mCNV等疾病的治疗中均有显著疗效，2022年全球销售额96.47亿美元‌。Dupixent是再生元借助VelociSuite®技术平台设计的全人源化IL-4Rα单抗，在II型炎症通路异常激活引起的过敏疾病中疗效显著，陆续获批用于特应性皮炎、中重度哮喘等疾病的治疗，2023年全球销售额115.88亿美元。 据长江证券，再生元的发展路径证明：完善的研发平台是Biotech抵抗研发风险的利器，也是长期稳定研发产出的保障。 和铂医药在技术平台、商业模式方面与Genmab/Regeneron高度相似。 和铂医药Harbour Mice®是全球唯一专利覆盖全面的全人源仅重链抗体开发平台，基于该平台，目前已经搭建起涵盖新一代免疫细胞衔接器双抗平台、一体化ADC技术平台、mRNA递送平台，以及基于CAR功能的HCAb文库筛选平台等在内的2.0版本核心技术平台体系，正源源不断创造潜在BIC/FIC分子。 在BD出海方面，广泛、频繁地与全球大型制药公司、领先创新药公司合作，迄今与阿斯利康、辉瑞、艾伯维3家MNC达成4次合作。 HBM9033（MSLN ADC）是下一代治疗实体瘤的间皮素ADC，2023年12月以超10亿美元独家授权给辉瑞，授权达成一年内推进至临床阶段。 与阿斯利康的两度合作都成为BD风向标。 2022年4月，和铂医药将靶向CLDN18.2/CD3的TCE双抗HBM7022（AZD5863）以3.5亿美元授权给阿斯利康，这次交易比2024年TCE双抗BD热潮提前了两年。HBM7022采用独特的2+1非对称结构，更优的活性有望扩大治疗窗口，高亲和力抗CLDN18.2和低亲和力抗CD3结构，在保证高杀伤性的同时，降低细胞因子风暴的风险。在2023年研发日上，阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人Susan Galbraith博士对AZD5863进行重点介绍，这无疑是对和铂医药T细胞衔接器平台的认可和背书。 2024年5月，和铂医药全资子公司诺纳生物临床前单抗项目以超6亿美元授权给阿斯利康，这是2024年以来中国生物科技公司最大的临床前管线授权交易之一，显示MNC引进侧重点转向创新成色更高的早期管线。 02  未来潜力分子 在初创早期，和铂医药将自身的技术平台打造到世界顶尖水平，但价值长时间未被充分认知，BD量变引起质变，直到本次跨年之际，公司终于踏上估值修复之路。 和铂医药成功穿越Biotech死亡谷阶段，2023年即扭亏为盈，截至2024年6月30日现金储备约1.83亿美元。参考“阔佬”Genmab的发展历程，和铂医药的现金储备有望像滚雪球一样壮大，而稳健的现金流，又有助于为BD供应更多BIC/FIC分子。 2025开年，HBM9378（TSLP抗体）对外授权给瑞士药企Windward Bio，标志着和铂医药在炎症及自身免疫领域首次完成大型规模出海交易，瞄准爆款大药方向发力。 2022年全球销售额TOP100药品的合计销售额约3558亿美元，自身免疫及炎症药物位列第2，可谓爆款频出。全球首款TSLP抗体Tezepelumab于2021年12月获批上市后高速放量，2023年全球销售额5.67亿美元，2024年前三季度全球销售额8.43亿美元，预计年内晋级为10亿美元分子成员。目前全球有6款获批的用于治疗哮喘的生物制剂，靶点包括IL-4Rα、TSLP、IgE、IL-5以及IL-5Rα，但Tezepelumab具有差异化优势，是唯一对非嗜酸性哮喘患者有效的。 HBM9378具有BIC潜力，人体内的半衰期达到Tezepelumab约3倍，可大幅度减少注射频率，提升用药便利性；高浓度下稳定性强，成药性良好，增加患者皮下给药的便利性。 合作方Windward Bio具备多次成功经验，合计推动15款以上药物上市，在全球顶尖资源加持下，HBM9378有望成为自身免疫领域下一代大单品。 和铂医药在炎症及自身免疫领域拥有2+款临床中后期管线、1+款自免领域TCE、5+款临床前免疫及炎症双抗资产，聚焦超过200亿美元未满足疾病领域，包括重症肌无力、中重度哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病及系统性红斑狼疮。 热得发烫的TCE双抗正从血液瘤向实体瘤和自免适应症拓展。和铂医药自免TCE双抗HBM7020 (BCMAxCD3)，基于HBICE®技术平台设计不对称结构并减少轻链错配，展现出良好的安全性与成药性，2023年7月中国IND已获批。据《新英格兰医学杂志》发表的研究结果，强生BCMAxCD3双抗在自身免疫疾病领域展现出巨大的潜力，一名系统性红斑狼疮患者实现症状完全缓解，4 例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风湿性关节炎）疾病活动度皆获得改善。 重磅自免管线HBM9161临近商业化，属于首个且唯一一个在中国重症肌无力患者中获得突出的III期阳性结果的创新药，最新数据进一步在疾病长期管理中展现出持续的有效性与安全性，有望成为针对多种自身免疫性疾病的重磅疗法。HBM9378慢性阻塞性肺病适应症中国IND已递交，预计将启动临床II期哮喘适应症，慢性鼻窦炎伴鼻息肉临床试验申请也在筹备中 和铂模式的前瞻性还体现在诺纳生物上。 药明生物1月13日发布业务运营简报，R技术平台在2024年赋能7个分子发现服务的全球项目，有权获得总额约为1.4亿美元的近期付款，潜在总交易金额约为23亿美元。这揭示出CXO也开始参与BD交易的新动向。 其实，诺纳生物早就是BD玩家，2023年落地合作约有10笔，以核心技术平台赋能全球生物药创新，超越传统意义的CRO。 诺纳生物是抗体开发及生物药开发的顶级武器装备库，具有无限BD潜力，目前拥有超过100个合作方、超过250个完成及执行项目、超过19个诺纳分子完成IND申报并进入临床验证阶段, 预计3-4年后会有1-2个分子变成上市大药。 技术平台多向迭代升级，不仅在炎症和自身免疫领域探索更多适应症，还在向中枢神经系统疾病领域（可穿透血脑屏障的双特异性抗体）拓展，探索mRNA编码的免疫细胞衔接器、TCRm双特异抗体免疫细胞衔接器等前沿疗法。 和铂模式，永远领先一步。当人们以为Biotech只有产品商业化上市一条出路时，和铂医药作为生物医药行业的基础设施，凭借BD出海已经悄然上岸。 接下来，我们可以期待和铂的BIC/FIC潜力分子，与海外强大的支付能力、MNC成熟的商业渠道成功对接后，大概率会诞生20-30亿美元分子。

欢迎关注凯莱英药闻 近日，吉利德与LEO Pharma（“利奥制药”）宣布达成战略合作伙伴关系，共同开发和商业化一款临床前小分子STAT6（信号转导和转录激活因子 6）抑制剂，用于治疗各种炎症疾病。吉利德拥有在全球范围内开发、生产和商业化口服 STAT6 抑制剂的权利；LEO Pharma将领导STAT6抑制剂潜在局部外用制剂的开发。 根据协议条款，LEO Pharma 有望获得高达 17 亿美元的总付款，包括 2.5 亿美元的预付款，以及口服制剂销售高个位数到中十位数不等的分级特许权使用费。吉利德可能会获得STAT6局部外用制剂产品销售高个位数到中十位数不等的分级特许权使用费。 上个月底，强生宣布与Kaken Pharmaceutical签订了一项独家许可协议，获得在全球开发、制造和商业化用于自身免疫性和过敏性疾病药物KP-723的权利。 关于STAT6抑制剂 STAT 家族目前共发现7 种蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色体上，但共享1个保守序列结构。STAT6作为JAK/STAT 信号通路上的关键分子，在维持通路运行和基因表达方面发挥重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13诱导，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因转录。 STAT6 参与的信号通路与多种疾病有关，在一些淋巴瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受体自分泌反馈环激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中发现细胞抑制因子信号转导1（SOCS1）基因突变，SOCS1 通过控制JAK2的活性和降解而影响STAT6 的激活。除此以外，作为一种关键的节点转录因子，STAT6选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，为2型炎症性疾病（如特应性皮炎、哮喘和 COPD 等）开发提供了可能。 据不完全统计，目前在研的STAT6药物约十余种。其中，进展最为靠前的为Kymera开发的强效、选择性、口服给药的STAT6 PROTAC产品KT-621，目前已进入临床，预计将于2025年读出I期数据。 除强生、吉利德达成的合作外，2023年7月，赛诺菲曾与Recludix Pharma公司达成战略合作，共同开发一款口服小分子STAT6抑制剂并将其商业化，用于治疗免疫和炎症疾病患者；根据协议条款，Recludix获得1.25亿美元的近期付款，以及超过12亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑和未来产品售高达两位数的特许权使用费。 早在2020年1月，赛诺菲还与Nurix Therapeutics达成了一项多年合作协议，Nurix将使用其专有的药物发现平台DELigase （该平台整合了其DNA编码库[DEL]和E3连接酶组合），旨在创造诱导特定药物靶点降解的3款小分子；签署协议时，赛诺菲预付了5500万美元，一年后又支付了2200万美元以扩大合作范围。根据协议，Nurix仍有资格获得总额高达25亿美元的潜在未来里程碑以及未来产品的特许权使用费。2024年4月，Nurix和赛诺菲已同意延长STAT6项目的研究期限，目标是在延长期限的第一年提名一个候选开发项目。 关于炎症性疾病的靶点开发 免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。 1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。 近年来，除上述靶点外，还有多款靶点在炎症性疾病领域的研发十分火热；除STAT6外，还包括： TSLP：是一种与IL-7互为远距离旁系同源的，归属于短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效细胞因子。该靶点，最初与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。Nature Reviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性疾病（如慢性阻塞性肺病和乳糜泻）和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风湿性关节炎）有关。 MASP-2：MASP-2是补体系统凝集素途径的效应酶，能够裂解C2和C4，能够激活补体系统，介导炎症性疾病的进程，抑制MASP-2可以缓解多种炎症性疾病或罕见病的进程，其中包括IgA肾病。 IL-4Rα：IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分，阻断IL-4Rα可同时阻断两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，通过I型受体和II型受体发挥作用，阻断Th2炎症的中枢通路，实现“双靶点”的作用机制。 关于利奥制药 LEO Pharma 是一家全球性公司，致力于通过创新提高护理标准，造福皮肤病患者。公司总部位于丹麦，于2009年决定深耕中国，成立了上海励奥医药咨询有限公司；落地中国15年间，公司推出了众多创新产品，专注于银屑病、特应性皮炎和皮肤感染3个疾病领域。 关于吉利德在炎症疾病的布局 吉利德是一家以抗病毒药物闻名于世的跨国药企，在很长一段时间里，凭借用于治疗丙肝、乙肝、艾滋病的重磅药物夺得抗病毒霸主之位。 近年来，公司在炎症疾病领域的布局十分踊跃；早前，吉利德通过布局JAK抑制剂，特别是和Galapagos联合开发的非戈替尼（Filgotinib）最受关注，目前已获批溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎的治疗。 2023年5月，吉利德宣布收购私营生物技术公司XinThera的所有流通股，得到了肿瘤学PARP1小分子抑制剂和炎症/免疫学MK2小分子抑制剂的早期管线资产。5月15日，吉利德又将此前与Arcus达成的肿瘤学研究合作扩大至炎症领域。 未来，吉利德能否在抗炎领域打造业绩的第二增长曲线，敬请期待。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下