A Phase III Randomised, Double-Blind, Parallel-Group Study to Assess the Effect of Fixed Dose Combination Laroprovstat/Rosuvastatin Compared With Rosuvastatin on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients With Hypercholesterolaemia

The purpose of this study is to evaluate the effect on low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) and the safety and tolerability of a fixed dose combination (FDC) of laroprovstat/rosuvastatin versus rosuvastatin alone in patients with hypercholesterolaemia with either a history of a clinical atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) event or at increased risk for a first clinical ASCVD event.

开始日期2026-09-15

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT07619131

/ Not yet recruiting临床3期

A Phase III Randomised, Double-Blind, Factorial Design Study to Assess the Effect of Fixed Dose Combination Laroprovstat/Rosuvastatin Compared With Laroprovstat, Rosuvastatin, and Placebo on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Lipid-Lowering Treatment-Naïve Patients

This is a study to evaluate the effect on LDL-C and the safety and tolerability of FDC laroprovstat/rosuvastatin in LLT-naïve patients. Laroprovstat is a small molecule that reduces the amount of LDL-C in the blood. Laroprovstat and FDC laroprovstat/rosuvastatin are being developed for the treatment of hypercholesterolaemia.

开始日期2026-08-17

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT07622433

/ Not yet recruiting临床1期

A Phase I, Randomized, Open-label, 4-period, 4-treatment, Single-dose, Cross-over Study to Assess the Relative Bioavailability of Laroprovstat/Ezetimibe Fixed Combination Drug Products to the Single Therapy Products in Healthy Adults

The purpose of this study is to assess how well laroprovstat and ezetimibe combined in a single tablet to be taken by mouth works and what the body does to the drug (pharmacokinetics) compared with laroprovstat and ezetimibe individual tablets to be taken by mouth (relative bioavailability) as well as to see if there is any effect of eating compared to fasting (food effect) in healthy adults.

开始日期2026-06-10

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 Laroprovstat 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Laroprovstat 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Laroprovstat 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Laroprovstat 相关的文献（医药）

2026-02-01·JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Pharmacokinetics, Disposition, and Biotransformation of Laroprovstat in Humans: In Vivo and In Vitro Evaluations

Article

作者: Rosenmeier, Jaya ; Vedin‐Nilsson, Charlotta ; Karlsson, Isabella Bonner ; Reinen, Jelle ; Li, Xue‐Qing ; Vega, Rick ; Panduga, Vijender ; Barbour, April M. ; Tanner, Lloyd ; Rudvik, Anna ; Elebring, Marie ; Pelay‐Gimeno, Marta ; Simmonds, Rebecca ; Nilsson, Catarina ; Heijer, Maria ; Singh, Nand

Abstract:

Laroprovstat (AZD0780) is a small‐molecule, oral PCSK9 inhibitor being developed for hypercholesterolemia. In vitro experiments and a two‐part clinical study were conducted to characterize laroprovstat routes of elimination, metabolism, and absolute oral bioavailability. Laroprovstat was incubated in human hepatic spheroids from two different donors with and without ketoconazole to examine metabolite formation. A clinical study was conducted in eight healthy male participants, whereby in Part 1 each subject received a single oral dose of 60 mg as tablets of laroprovstat with a 100‐µg IV infusion of [ 14 C]laroprovstat solution to determine absolute oral bioavailability. In Part 2, a single oral dose of 60‐mg [ 14 C]laroprovstat solution was administered for disposition and biotransformation characterization. Based on in vitro studies, CYP3A are the predominant enzymes involved in the oxidative metabolism of laroprovstat, accounting for approximately 90% of laroprovstat metabolism. From the clinical study, laroprovstat is highly orally bioavailable, 78.4%. Laroprovstat was extensively metabolized with most of the dose excreted as oxidative metabolites with some additional conjugation. Only 15% and 6% of the dose was eliminated as parent in the urine and feces, respectively. No major circulating metabolites were identified that require further safety assessment or in vitro evaluation of DDI potential, aligned with the analysis of metabolites in plasma after repeated administration of laroprovstat from the MAD study. Renal elimination of total radioactivity was 64%, compared to 26% in the feces. Laroprovstat does not undergo significant chiral interconversion. Laroprovstat was well tolerated with no new safety concerns. These studies successfully characterized the ADME properties of laroprovstat.

2025-12-01·Current Atherosclerosis Reports

Oral PCSK9 Inhibitors: Will They Work?

Review

作者: Catapano, Alberico L ; Pirillo, Angela ; Tokgözoğlu, Lale

PURPOSE OF REVIEW:

Lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) is a crucial step in reducing the risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), an important regulator of circulating LDL-C levels, represent a modern approach for the treatment of hypercholesterolaemia. Approved approaches targeting PCSK9 to date include injectable biologics. Here, we provide an overview of the current state of research on the development of oral PCSK9 inhibitors.

RECENT FINDINGS:

Several small molecules have been developed in recent years. Enlicitide decanoate (formerly known as MK-0616) has been shown to significantly reduce LDL-C levels by a maximum of 66% from baseline with a good safety and tolerability profile. Its formulation with sodium caprate enabled a higher bioavailability. Several clinical trials are currently underway to evaluate the efficacy and safety of this drug, including an outcome trial. AZD0780 is another oral small molecule that lowers LDL-C levels by 52% and can be administered on top of a statin. Several other small molecules with the potential to inhibit PCSK9 have been identified, some of which have stopped the development. Oral PCSK9 inhibitors are showing promising results in early studies. If the results of the outcome studies will be positive, we will have a safe, effective and easy-to-use oral therapy. Oral PCSK9 inhibitors could provide a convenient alternative to injectable PCSK9 inhibitors and result in a greater number of patients receiving an effective LDL-C-lowering therapy.

2025-06-01·JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY

An Oral PCSK9 Inhibitor for Treatment of Hypercholesterolemia

Article

作者: Yu, Hongtao ; Xu, Yuejia ; Twaddle, Lee ; Middlemiss, Jessica ; Agrawal, Nikhil ; Barbour, April M ; McCarthy, Michael C ; Wallerstedt, Emelie ; Carter, Debra ; Koren, Michael J ; Vega, Rick B ; Rosenmeier, Jaya B

BACKGROUND:

Most patients at high-risk for cardiovascular events do not achieve lipid goals advocated by American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) guidelines despite the wide availability of lipid-lowering therapy. AZD0780 is a novel, oral, small molecule inhibitor of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in development as a once-daily treatment for hypercholesterolemia.

OBJECTIVES:

The phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter PURSUIT trial evaluated the efficacy and safety of AZD0780 in patients with hypercholesterolemia already on background moderate-to-high-intensity statin treatment.

METHODS:

Eligible study patients had a fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) level of ≥70 mg/dL (1.8 mmol/L) and <190 mg/dL (4.9 mmol/L), and triglycerides <400 mg/dL on stable dose of moderate- or high-intensity statins, as defined by ACC/AHA or local guidelines, with or without ezetimibe at baseline. The study randomized patients 1:1:1:1:1 to receive AZD0780 1, 3, 10, or 30 mg, or matching placebo, oral once daily, for 12 weeks. The primary efficacy endpoint was percent change of LDL-C from baseline to week 12. Safety and tolerability evaluations included the number of adverse events, vital signs, electrocardiograms, and laboratory assessments.

RESULTS:

In total, the study randomized 428 patients, of whom 426 started treatment. Patients were 52.1% male, with an average age of 62.4 ± 7.6 years. At week 12, compared with baseline, the placebo-corrected difference in least squares mean percent change of LDL-C for AZD0780 1, 3, 10, and 30 mg vs placebo was -35.3% (95% CI: -43.6% to -26.9%), -37.9% (95% CI:-46.3% to -29.5%), -45.2% (95% CI: -53.5% to -36.9%), and -50.7% (95% CI: -59.0% to -42.4%), respectively. Baseline statin use, moderate vs high intensity, did not alter AZD0780 efficacy. The proportion of patients reaching the ACC/AHA guideline LDL-C goal for high-risk patients increased in a dose-proportional manner. Adverse events compared similarly between the total AZD0780 treatment group (38.2%) and placebo (32.6%).

CONCLUSIONS:

AZD0780 demonstrated robust, dose-dependent reductions in LDL-C with a favorable safety and tolerability profile supporting further development of this once daily, oral treatment. (A Study to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Different Doses of AZD0780 in Patients With Dyslipidemia [PURSUIT]; NCT06173570).

104

项与 Laroprovstat 相关的新闻（医药）

2026-06-10

·BioPlus

口服PCSK9抑制剂将上市，竞争格局如何？

作者：十七前言 2026年，血脂管理领域最引人注目的进展，莫过于口服PCSK9抑制剂距离患者越来越近。就在今年4月，默沙东的Enlicitide已在欧盟递交上市申请，而在此前的3月，其3期CORALreef AddOn研究的详细数据公布，显示在他汀背景治疗基础上，Enlicitide仅用8周就将“坏胆固醇”（LDL-C）较基线大幅降低64.6%，疗效显著优于现有口服降脂药贝派地酸和依折麦布。这一数据也让其获得FDA优先审评资格，有望在2026年下半年成为全球首个获批上市的口服PCSK9抑制剂。与此同时，阿斯利康的口服小分子PCSK9抑制剂Laroprovstat也正在3期试验中稳步推进，旨在验证其长期心血管获益。从已上市的注射制剂（单抗、siRNA）到即将问世的口服药物，PCSK9靶向治疗正迎来一场深刻的范式转移。 PCSK9作用机制 PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是一种主要在肝脏合成的关键酶，它通过降解低密度脂蛋白受体（LDL-R），在人体胆固醇代谢中扮演核心角色。 PCSK9通过三种不同的途径与LDLR相互作用。通常情况下，LDL（低密度脂蛋白）与细胞表面的LDLR结合，通过网格蛋白包被的小窝将胆固醇颗粒转运至溶酶体进行降解，之后，LDLR会再循环回到细胞表面（图1）[1]。在存在PCSK9的情况下，LDLR的表皮生长因子A（EGF-A）结构域与PCSK9的催化结构域之间会形成结合键。PCSK9通过网格蛋白包被的囊泡将LDLR转运至溶酶体进行降解。在这个过程中，PCSK9自身也会被降解（途径1）。在细胞内，PCSK9以相同的方式与反式高尔基体网（TGN）中的LDLR结合，并再次将该复合物引导至溶酶体（途径2）。最后，Pro-PCSK9（前体PCSK9）也会在内质网（ER）中与LDLR结合，并将该复合物转运至高尔基体。在高尔基体中，PCSK9和LDLR均发生成熟化。成熟的PCSK9通过一个额外的盐桥与LDLR结合，随后该复合物被释放到细胞的循环中（途径3）。 PCSK9通过结合并引导这些受体进入溶酶体降解，导致肝细胞表面受体减少。受体越少，肝脏清除“坏胆固醇”的能力就越差，血液中的LDL-C水平就会升高，因此靶向PCSK9可以有效降低LDL-C水平。图1. PCSK9与LDLR相互作用图中用蓝色箭头表示途径1，红色箭头表示途径2，绿色箭头表示途径3 PCSK9抑制剂通过与循环中的PCSK9结合并抑制其活性，阻止PCSK9介导的肝细胞内LDLR降解。这种对LDLR的稳定作用增强了肝脏清除血浆中LDL-C的能力，从而显著降低循环中的LDL-C水平（图2）[2]。在此核心机制之外，PCSK9抑制剂还表现出对脂质代谢的次要影响，包括适度降低脂蛋白(a) [Lp(a)]和极低密度脂蛋白（VLDL）残粒的水平。虽然其主要作用依赖于LDLR，但新出现的证据提示，其可能还存在不依赖LDLR的效应，作用于炎症通路、内皮功能和血小板活性。图2. PCSK9抑制剂主要生理功能获批上市的PCSK9药物目前已有多款靶向PCSK9的药物获批上市，包括单抗类阿利西尤单抗、依洛尤单抗、昂戈瑞西单抗、托莱西单抗、伊努西单抗和瑞卡西单抗，小干扰RNA (siRNA)Inclisiran(英克司兰钠)和融合蛋白Lerodalcibep（图3）。图3. 获批上市的PCSK9药物除了早期的依洛尤单抗和阿利西尤单抗外，近年来中国也批准了多款国产创新药，如托莱西单抗、昂戈瑞西单抗和伊努西单抗，为患者提供了更多选择。昂戈瑞西单抗还成为了首个获批用于他汀不耐受人群的国产PCSK9单抗。靶向PCSK9的siRNA药物以Inclisiran为代表，这是一项颠覆性的技术。它通过RNA干扰机制，在基因表达的更上游发挥作用，直接“沉默”肝脏中PCSK9的mRNA，从而从根源上减少PCSK9蛋白的合成（图4）。 Inclisiran最大的优势在于超长效，首次给药后3个月再次给药，然后每6个月给药一次，这极大地提高了患者的用药便利性和长期依从性。图4. Inclisiran与PCSK9单抗的主要特征 Lerodalcibep是由LIB Therapeutics研发的一款融合蛋白药物，由来源于人纤连蛋白的11kDa的抗PCSK9结构域（Adnectin）和人血浆蛋白融合而成，能和PCSK9 结合，从而阻断PCSK9介导的LDLR的降解，降低LDL水平。 Lerodalcibep已于2025年12月12日获得美国FDA批准上市，给药方案为固定剂量每月一次（300 mg）皮下注射，独特优势在于室温可稳定保存长达3个月，无需冷藏，便利性优于其他需冷藏的PCSK9抑制剂。2025年12月，云顶新耀通过与海森生物的战略合作，获得了Lerodalcibep在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）的独家开发、注册和商业化权益。 Lerodalcibep在心血管疾病患者或高危人群中的疗效和安全性的一项3期随机临床试验结果显示：在改良意向治疗（mITT）分析中，接受来洛达西贝（Lerodalcibep）治疗的患者，经安慰剂校正后的LDL-C降低平均值（SE）分别为：第52周时为56.2%（2.2%）；第50周和第52周的平均值为62.7%（1.9%）。在使用洗脱模型进行填补的意向治疗（ITT）分析中，这两项数值分别为49.7%（2.4%）和55.3%（2.2%）（图5）[3]。图5. Lerodalcibep的临床3期结果在研的口服PCSK9小分子抑制剂长期用药的依从性是慢性病管理的最大挑战，高胆固醇血症需要终身治疗。尽管已上市的注射剂（单抗和siRNA）疗效卓越，但受限于给药方式、成本和患者心理，其临床应用远未充分发挥潜力。研发口服PCSK9抑制剂的核心驱动力在于解决现有注射制剂的患者依从性问题，并将这一强效降脂机制更早、更广泛地应用于心血管疾病的一级预防。目前临床上有多款在研的口服PCSK9药物，包括小分子抑制剂和环肽类药物，如阿斯利康的小分子PCSK9抑制剂Laroprovstat等（图6）。图6. 在研的口服PCSK9小分子抑制剂口服PCSK9代表性药物 1.Laroprovstat（AZD0780） Laroprovstat（AZD0780）是阿斯利康正在研发的一款首创口服小分子PCSK9抑制剂，旨在为高胆固醇血症和心血管疾病患者提供一种比现有注射型PCSK9药物（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）更便捷的治疗选择。 Laroprovstat的临床试验正稳步推进。作为首个进入3期临床的口服小分子 PCSK9 抑制剂，其在临床上开展多个临床1、2和3期试验（图7）。图7. Laroprovstat的临床试验信息 Laroprovstat 的一项旨在评估在已接受中等或高强度他汀背景治疗的高胆固醇血症患者中的疗效和安全性的2期随机、双盲、安慰剂对照、多中心PURSUIT试验（NCT06173570）取得积极结果（图8）[4]。该试验研究符合条件的患者在稳定的中等或高强度他汀治疗（根据ACC/AHA或当地指南定义，联用或不联用依折麦布）基础上，空腹低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为≥70 mg/dL（1.8 mmol/L）且<190 mg/dL（4.9 mmol/L），甘油三酯<400 mg/dL。患者按1:1:1:1:1随机分配至AZD0780 1、3、10、30 mg组或匹配的安慰剂组，每日一次口服，治疗12周。研究共随机入组428例患者，其中426例开始治疗。患者中52.1%为男性，平均年龄62.4±7.6岁。研究结果显示：在第12周时，与基线相比，AZD0780 1、3、10、30 mg组较安慰剂组的LDL-C最小二乘平均百分比变化的安慰剂校正差异分别为-35.3%（95% CI：-43.6%～-26.9%）、-37.9%（95% CI：-46.3%～-29.5%）、-45.2%（95% CI：-53.5%～-36.9%）和-50.7%（95% CI：-59.0%～-42.4%）。中等强度与高强度他汀类药物的基线使用不影响AZD0780的疗效。达到ACC/AHA指南高危及更高危患者LDL-C目标的患者比例呈剂量依赖性增加。AZD0780总体治疗组（38.2%）与安慰剂组（32.6%）的不良事件发生率相似。图8. Laroprovstat 的PURSUIT试验结果与方案 Laroprovstat 的一项1期研究（NCT05384262）也取得积极结果，该项临床评估了Laroprovstat在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥100 mg/dL且≤190 mg/dL的受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特性。研究结果显示：Laroprovstat耐受性良好，未发现令人担忧的安全性事件。Laroprovstat 30 mg多次给药后存在蓄积，AUC比为2.837，Cmax比为2.765。然而，在Laroprovstat 30 mg联合瑞舒伐他汀治疗后，未观察到时间依赖性药代动力学特征，第1天的AUCinf与第8天的AUCtau的几何均值比（90%置信区间）为0.9500 (0.8260, 1.0926)。在经瑞舒伐他汀20 mg三周导入期治疗后，Laroprovstat 1 mg和30 mg分别使LDL-C降低29%（95%置信区间：38, 18）和51%（95%置信区间：58, 44）。瑞舒伐他汀联合Laroprovstat治疗使得Laroprovstat 1 mg组和30 mg组的LDL-C总体降幅分别约为70%和80%。Laroprovstat治疗还观察到总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）的数值性降低。通过ApoEdge™方法还检测到ApoB、载脂蛋白E（ApoE）和脂蛋白(a) [Apo(a)]水平的降低[5]。 2.HS-10510 HS-10510是翰森制药自主研发的一款口服小分子PCSK9抑制剂，目前已进入I期临床试验阶段，且正在积极招募受试者，是国产口服PCSK9抑制剂中研发进度领先的代表之一。 2025年5月，HS-10510获得国家药品监督管理局（NMPA）签发的药物临床试验批准通知书，正式获准开展临床试验。 2025年6月，HS-10510的I期临床试验正式启动，这是一项首次人体（First-in-Human, FIH）研究，旨在评估HS-10510在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征（图9）。图9. HS-10510临床1期试验信息在研的口服PCSK9环肽口服PCSK9药物，除了小分子抑制剂外，还有环肽类药物，如Merck的Enlicitide等（图10）。图10.在研的口服PCSK9环肽 Enlicitide (MK-0616)是由默克公司独立研发的口服PCSK9抑制剂，由8个氨基酸残基构成的一种大环肽（macrocyclic peptide），其中6个为非天然氨基酸，包含两个大环域，其中一个为37元大环，整合了复杂的非肽片段。目前，Enlicitide已完成三项关键III期临床研究，包括CORALreef Lipids研究、CORALreef HeFH研究和CORALreef AddOn研究。 CORALreef Lipids 试验结果显示：治疗24周时，Enlicitide组LDL-C水平相比基线平均降低57.1%，而安慰剂组升高3.0%，组间差异显著，达到主要终点（图11）[6]。在第52周时LDL胆固醇水平的平均百分比变化、第24周时非高密度脂蛋白（non-HDL）胆固醇和载脂蛋白B水平的平均百分比变化，以及第24周时脂蛋白(a)水平的百分比变化，enlicitide组均显著大于安慰剂组（所有比较的P<0.001）。两组间不良事件的发生率似乎没有差异。图11. Enlicitide的3期试验结果 CORALreef Lipids HeFH试验结果显示：在第24周时，enlicitide组LDL-C水平的平均百分比变化为−58.2%，安慰剂组为2.6%。在第52周时，enlicitide组LDL-C水平的平均百分比变化为−55.3%，安慰剂组为8.7%（图12）[7]。在第24周时，enlicitide组非HDL-C水平的平均百分比变化为−52.3%，安慰剂组为2.1%；载脂蛋白B水平的平均百分比变化分别为−48.2%与1.8%；脂蛋白(a)水平的中位百分比变化分别为−24.7%与−1.6%。图12. Enlicitide的3期试验结果 CORALreef AddOn研究结果显示，在第8周时，在他汀背景治疗的基础上加用Enlicitide，可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线降低64.6%。此外，与贝派地酸相比，Enlicitide使LDL-C降低56.7%；与依折麦布相比，使LDL-C降低36.0%；与贝派地酸联合依折麦布相比，使LDL-C降低28.1%。总体安全性特征与在III期CORALreef Lipids和CORALreef HeFH临床试验中观察到的一致。在各治疗组中，观察到对研究干预（依从率98%）和给药方案（依从率≥96%）的高度依从性[8]。早在2025年12月，Enlicitide已获得FDA授予的优先审评资格，预计在2026年下半年获得最终审批结果，2026年4月30日，默沙东在2026年一季度报中透露，口服PCSK9抑制剂Enlicitide（MK-0616）已在欧盟递交上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。小结综上所述，靶向PCSK9已成为继他汀之后血脂管理领域最具革命性的突破。已获批上市的PCSK9抑制剂，无论是通过单克隆抗体（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）直接中和PCSK9蛋白，还是利用小干扰RNA（如英克司兰）从源头沉默PCSK9合成，均已被大量临床研究证实能够强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达50%-60%，并显著减少心血管事件风险。然而，这些药物的注射给药方式，在一定程度上影响了患者的长期接受度和依从性。当前，PCSK9药物的研发正迎来新一轮范式转移——向口服抑制剂迈进。以Enlicitide (MK-0616)和Laroprovstat (AZD0780)为代表的口服药物已在3期临床中展现出媲美注射制剂的强大降脂疗效（LDL-C降幅达60%以上），同时提供了“每日一片”的极致便利，有望破解长期用药依从性难题。特别是Enlicitide已进入上市审评阶段，极有可能在不久的将来成为首个获批的口服PCSK9疗法。未来，血脂管理领域将形成一个更加多元化的格局：既有强效持久的注射剂（如半年一针的英克司兰），也有便捷依从的口服药，还有正在探索中的基因编辑等一次性疗法。这种“注射与口服并存、长效与便捷互补”的格局，将真正实现以患者为中心的个体化治疗，为心血管疾病的长期防控带来深远影响。欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群。入群申请联系人：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享参考文献： 1. Sai Sahana Sundararaman et.al, PCSK9: AMulti-Faceted Protein That Is Involved in Cardiovascular Biology, Biomedicines 2021, 9, 793. 2. Jia Kuang et.al, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type9(PCSK9): The Multifaceted Biology, Diseases, and Pharmaceutical Interventions, MedComm,2025;6:e70451 3. Efficacy and Safety of Lerodalcibep in Patients With or at High Risk of Cardiovascular Disease A Randomized Clinical Trial 4. Koren MJ, et al. JACC. 2025;85(21):1996–2007 5. Abstract 4364312: Laroprovstat (AZD0780) an oral, small molecule PCSK9 inhibitor demonstrates improvements in the lipid profile in participants with hypercholesterolemia: Results from a Phase 1 study 6. Ann Marie Navar et.al, A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide, N Engl J Med 2026;394:529-39. 7. Christie M. Ballantyne et.al, Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia A Randomized Clinical Trial, JAMA. 2026;335(2):129-139. 8. Merck’s Enlicitide Decanoate, an Investigational Oral PCSK9 Inhibitor, Demonstrated Significantly Greater LDL-C Reductions at Eight Weeks Compared to Guideline-Recommended Oral Non-Statin Therapies When Added to Background Statins

2026-05-28

·邕江心声

口服PCSK9i的有效性与安全性基于RCT汇总分析的见解

目的目前的前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂（PCSK9i，包括依洛尤单抗和阿利西尤单抗，以及siRNA英克司兰），需要通过非经口途径给药，这可能会限制长期用药的依从性。口服活性PCSK9i可以提高用药的便利性和治疗的可及性。本汇总分析评估了随机对照试验（RCT）中报道的口服PCSK9i对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用及其他血脂变化。方法通过PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL和ClinicalTrials.gov检索至2025年11月，识别出比较口服PCSK9i与安慰剂并报告了LDL-C变化的RCTs。使用随机效应模型和固定效应模型计算血脂参数的合并平均百分比变化。使用风险比（RRs）及95%CI分析严重不良事件（SAE）。结果 5项关于3种不同分子[恩利西肽(enlicitide)、NNC0385-0434和laroprovstat]的RCT，共纳入3 295名高TC血症患者，这些患者在研究开始前均接受了稳定剂量的背景降脂治疗，符合纳入标准。治疗持续时间为8-24周。汇总分析显示，与安慰剂相比，LDL-C显著降低了59.31%（95% CI –62.33至–56.28）。其他血脂指标也得到改善：ApoB（–49.53%，95% CI –54.19至–44.79），非HDL-C（–55.41%，95% CI –57.35至–53.48），以及Lp(a)（–22.74%，95% CI –26.67至–18.81）。SAEs的汇总相对风险（RR）为0.84（95% CI 0.68–1.03；p = 0.41），表明与安慰剂相比风险未增加。结论口服PCSK9i显示出可强效降低LDL-C，与非口服PCSK9i相当，对其他致动脉粥样硬化脂质具有有利影响，且短期安全性良好。图形摘要简明摘要这项RCT的汇总分析表明，口服PCSK9i可显著降低高TC患者的LDL-C和其他致动脉粥样硬化脂质，且短期安全性良好。主要发现： · •在包括3000多名参与者的5项RCT中，口服PCSK9i使LDL-C降 · 低了约59%，同时在ApoB、非HDL-C和Lp(a)方面也观察到了持 · 续的改善，表明其对致动脉粥样硬化脂质谱具有广泛的影响。 · •与安慰剂相比，未观察到SAE风险增加，且口服给药途径可能比 · 注射疗法具有实际优势，有望提高治疗依从性、可及性以及对心血 · 管风险升高患者的长期管理。 1.背景 PCSK9是一种在胆固醇代谢中起关键作用的肝丝氨酸蛋白酶。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合，促进其在溶酶体降解。这种相互作用减少了可用于清除循环LDL-C的LDLR数量，从而增加了血浆LDL-C水平。这一证据使PCSK9成为治疗高TC血症的最佳药理学靶点。在过去的十年中，PCSK9i已成为高TC血症患者的一种有价值的治疗选择，尽管采用了传统的降脂治疗（LLT），但这些患者仍处于高残余心血管风险。目前批准的PCSK9i包括小干扰RNA（siRNA-英克司兰)和单克隆抗体（mAb-依洛尤和阿利西尤单抗)；这两种药物类别都可显著降低LDL-C水平，当加入他汀类药物时，通常可使其降低50-60%。这种显著的LDL-C降低已被证明可以转化为显著的心血管获益，在FOURIER5和ODYSSEY OUTCOMES试验中，主要不良心血管事件（MACE）减少了约15%。尽管其疗效已得到证实，但目前可用的PCSK9靶向疗法有几个局限性，可能会限制其在临床实践中的广泛使用。单克隆抗体和英克西兰都需要通过皮下注射进行肠外给药，给药间隔从每两周到每六个月不等。这种给药途径可能会降低长期治疗依从性，因为患者可能会经历与自我注射相关的恐惧或不适，或者对自我给药不合适或不舒服，可能需要由受过训练的医疗保健专业人员或护理人员给药。在此背景下，口服PCSK9i的开发代表了脂质管理方面有前景和潜在的变革性进展。这些新兴疗法旨在将PCSK9i对LDL-C的强效降低作用与口服给药的便利性和可及性相结合，从而扩大治疗的可及性。目前，三种分子正在进行临床开发。恩利西肽（MK-0616）是一种口服大环肽，直接与PCSK9蛋白结合，防止其与LDLR相互作用。NNC0385-0434是一种基于人LDLR蛋白表皮生长因子样结构域的一种肽，它竞争性地结合游离的PCSK9，随后阻止PCSK9与LDLR结合。最后，Laroprovstat（AZD0780）是一种口服PCSK9小分子抑制剂，与PCSK9 C末端结构域内的一个新口袋结合，从而破坏PCSK9的功能并增强LDL-C清除。在这项汇总分析中，我们综合考虑了最新发表的证据，对口服PCSK9i临床试验中报告的LDL-C降低和其他脂质参数进行了全面评估。 2.方法我们根据系统评价和汇总分析（PRISMA）指南的首选报告项目进行了汇总分析。研究方案已在PROSPERO注册（CRD 42026 1302001）。由于这项研究完全基于之前发表的数据，因此不需要机构伦理委员会的批准。研究选择和资格纳入标准为：（1）人类RCT，II期或III期；(2)提供英文和全文（作为摘要发表的研究除外）；（3）比较口服PCSK9i与安慰剂的效果（在干预组和对照组中添加相同的降脂药物是可以接受的）；（4）报告对LDL-C水平的影响。所有选定的文章都由两名研究人员独立筛选，通过与第三名研究人员的讨论和协商解决微小的差异。 2.2检索策略和信息来源从开始到2026年2月，检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL和ClinicalTrial.gov。检索策略详见补充资料。 2.3数据提取和质量评估两名独立调查人员使用预定义数据收集表提取了数据，包括第一作者、出版年份、参与者人数及其主要特征[如性别、平均年龄、预防类型（一级或二级）、干预持续时间；治疗（名称和剂量）和对照；基线和随访时LDL-C浓度百分比变化的平均值或中值和方差（SD）、标准误（SE）、四分位数间距（IQR）、95%CI、最小值和最大值（范围）、P值（P）]等。使用Jadad量表10对纳入的RCT进行质量评估，计算得分范围为0（非常差）至13分（严格）。分歧已通过协商一致的方式得到解决。数据综合和统计分析使用原始试验中报告的汇总数据进行分析，LDL-C变化来自主要分析人群（通常是意向治疗或修改后的意向治疗），基于可用的测量值或基于模型的估计值。对于包括同一口服PCSK9i的多剂量组的试验，选择最高评估剂量进行初步分析，以提供异质性2期剂量范围研究的最大疗效的标准化估计；根据Cochrane方法对所有剂量组进行敏感性分析。计算每种药物类别的LDL-C水平及其95%CI的组间（治疗-安慰剂）百分比平均差异。作为汇总分析的次要结果，还收集了其他报告的脂质参数降低百分比（及其变异性测量）的信息。使用原始试验中报告的汇总数据分析安全性结果；不良事件（包括SAE）的定义遵循试验特定标准。所有数据均以平均值和标准差表示。我们使用Cochrane Handbook推荐的公式将SE、IQR、95%CI和极差转换为标准差。通过使用固定效应和随机效应模型来评估合并估计值。使用通用的逆方差方法来平衡研究之间的异质性，使用限制最大似然估计来估计研究之间的差异。当发现显著的异质性时（通过Cochrane的Q检验和统计确定，P<0.05），随机效应模型的结果被呈现出来。通过一次省略一项研究进行影响分析，以确定一项研究对总体结果的影响程度。通过漏斗图不对称性直观地评估了潜在的发表偏倚，并通过Begg的秩相关和Egger的加权回归检验进行了定量评估。进行了另一项汇总分析，以评估口服PCSK9i与安慰剂治疗的参与者中SAE的发生率。对于疗效分析中包含的每项RCT，根据原始出版物的安全表中的报告，提取了至少发生一次SAE的参与者人数。使用固定和随机效应模型计算风险比（RR）和相应的95%CI。如前所述，对异质性进行了评估。SAE是根据试验特定的定义来定义的，通常与国际协调理事会的标准一致。零事件由哈尔丹的连续性纠正措施处理。所有测试均被认为具有统计学意义，P值<0.05。使用R（版本12 4.0.5）对森林和漏斗图进行分析和相应的图形可视化。 3.结果 3.1纳入研究的特征补充图S1显示了文献检索和研究筛选程序的流程图。我们的汇总分析纳入了2023年-2025年间发表的5项RCT中的3 295名受试者，纳入了在研究开始前接受了稳定剂量背景降脂治疗的高胆固醇血症患者。在治疗组和安慰剂组中，很大一部分参与者已经接受了中高强度LLT，高强度治疗是大多数研究中最具代表性的类别（补充表S1）。表1总结了所纳入研究的主要特征。干预持续时间为8-24周。3项试验研究了恩利西肽（20或30 mg，每日一次），一项评估了NNC0385-043（100 mg，每日1次），另一项评估的是laroprovstat（100 mg）每日一次。各研究参与者的平均年龄约为52-64岁，表明所研究的人群主要是中、老年人。男性的比例从48.8%至71%不等，反映了相对平衡的性别分布。在CORALreefHeHH试验中，100%的参与者存在家族性高胆固醇血症（FH），而在其余研究中，FH患病率较低（<10%）或未报告。3项研究纳入了二级预防人群，占队列的26.7%-100%；只有NCT0526112620试验招募了一级预防人群。治疗和随访的总体持续时间相对较短（≤24周），与主要侧重于评估脂质疗效和短期安全性的早期开发计划一致。所纳入的RCT的方法学质量普遍较高。所有五项研究的得分均≥11，反映了严格的试验设计和实施（补充表S2）如图1所示，口服PCSK9i使LDL-C显著降低了-59.31%（95%CI -62.33至-56.28）。对于其他脂质，ApoB（5项试验，有可用信息）降低了-49.53%（95%CI-54至-44.787），非HDL-C（4项试验，无可用信息）下降了-55.41%（95%CI-77.35至-53.48），脂蛋白（a）（4项试验，有可用数据）下降了-22.74%（95%CI-26.67至-18.81），如图2所示。通过定量分析（Begg秩相关和Egger线性回归检验）评估所有结果的漏斗图不对称性时，未发现发表偏倚（补充图S2和补充表S3）。影响分析表明，如补充图S3所示，每次省略一项研究的所有结果，对合并估计值没有明显影响。敏感性分析包括在所纳入的RCT中评估的所有剂量组（补充5图S4），得出了一致但适度减弱的降脂作用。 3.3安全性结果 5项报告安全性数据的RCT被纳入SAE的汇总分析。在2 122名接受口服PCSK9i的参与者和1 173名接受安慰剂的参与者中，在固定效应模型下，SAE的合并风险比为0.84（95%CI 0.68-1.03；p=0.41），没有证据表明存在异质性（I²=0%）。安全性分析在很大程度上是由最大的纳入试验（CORALReef）推动的，因为与其他研究相比，其样本量要大得多。然而，所有纳入的试验的总体解释都是一致的：不良事件没有统计学上的显著增加，个别研究也没有出现安全信号。 4.讨论本汇总分析表明，口服PCSK9i在治疗24周后，LDL-C显著降低了约58%。这种LDL-C降低的程度在目前临床开发的3种分子——恩利西肽、NNC0385-0434和laroprovstat——中是非常一致的，并且与肠外PCSK9i的报告相当，包括单克隆抗体和基于siRNA疗法的英克西兰。具体来说，大型III期试验表明，阿利西尤单抗和依洛尤单抗使LDL-C水平比基线降低了约55-60%，而英克西兰的平均降低率为50%。其中一项试验，特别是Koren等人的研究，也纳入了一种活性对照药物，即依洛尤单抗。在NNC0385-043的最高测试剂量（100 mg）下，LDL-C的降低与依洛尤单抗140 mg的观察结果相当（-56.2%对-59.6%）。因此，口服药物观察到的LDL-C降低幅度，将其置于与现有PCSK9靶向方法相同的治疗范围内，支持其在高危患者中实现指南推荐的脂质目标的潜力。值得注意的是，3种结构和机制不同的口服PCSK9i的疗效估计没有显著的异质性，这表明无论使用何种分子支架，PCSK9-LDLR相互作用的抑制都会产生强大且可重复的药效作用。这种一致性增强了人们对PCSK9靶点作为疗效主要决定因素的信心，并表明口服给药途径不会损害PCSK9i的药理学效力。在现有证据中，FH人群中观察到的LDL-C降低（-60.8%）与总体合并估计值（-59.3%）一致；然而，这一发现是基于一项单一研究，不可能进行分层分析，因此不能排除患者亚组之间的潜在差异。除了降低LDL-C外，口服PCSK9i还显示ApoB显著降低了约50%，这一发现具有特殊的临床意义。与肠外PCSK9i相比，相对于LDL-C的降低幅度，这种降低似乎更为明显。具体来说，阿利西尤单抗将ApoB降低了40%，相应的LDL-C降低了52%，依洛尤实现了使ApoB降低47%，LDL-C降低了61%，而英克西兰可使ApoB降低35%，LDL-C降低49%。口服抑制剂观察到的ApoB相对下降幅度较大，这可能反映了药代动力学或组织分布特性的差异，可能会影响LDLR再循环以外的肝脏脂蛋白加工。鉴于ApoB反映了致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的总数，并与心血管风险密切相关，这一发现可能具有潜在的临床意义。然而，其对心血管结局的影响仍不确定，需要在专门的长期结局研究中得到证实。从实际角度来看，口服PCSK9抑制在治疗可及性和依从性方面具有显著优势。目前的注射疗法虽然有效，但需要定期注射给药——单克隆抗体每两周注射一次，英克西兰每半年注射一次——这可能会降低患者的依从性，特别是在慢性长期治疗的情况下。口服给药消除了对注射、训练有素的人员和冷链物流的需求，从而简化了治疗实施，并可能提高患者对治疗的满意度和持久性。从卫生系统的角度来看，口服小分子PCSK9i可能在成本效益和可及性方面具有优势，因为与生物或基于RNA的注射疗法相比，它们更简单的制造和分销过程有望降低经济负担。在这项分析中，口服PCSK9i表现出良好的短期安全性，与安慰剂相比，SAE的风险没有增加。这一发现令人鼓舞，特别是考虑到提高耐受性，加上易于给药，可能会增强长期依从性和真实世界的有效性。如果这些早期安全性结果在更大规模、更长时间的研究中得到证实，口服PCSK9i可能会为降脂治疗提供一种变革性的补充，弥合疗效和以患者为中心的便利性之间的差距。优点和局限性这项汇总分析对现有证据进行了更新和系统的评估。我们工作的一个优势在于整合了来自多个RCT的数据，包括3000多名参与者，证明了LDL-C稳健和一致的降低。我们分析的另一个优点是，我们只包括同行评审的全文研究，不包括摘要和评论；这确保了综合证据的方法论严谨性和可靠性更高。然而，必须承认几个局限性。有限的研究数量限制了我们进行有意义的亚组分析的能力，例如通过基线血脂谱或潜在疾病，如FH。其次，大多数研究的随访时间很短，无法得出中长期疗效和安全性的结论。第三，在纳入的试验中，背景降脂治疗在很大程度上是同质的，大多数患者接受了中、高强度他汀。尽管互补机制表明存在潜在的相互作用，但背景治疗缺乏可变性，也没有分层分析，因此无法评估其对观察到的治疗效果的影响。此外，纳入的RCT均未报告基线时未接受背景他汀治疗的患者的疗效结果。因此，现有证据无法评估口服PCSK9i在无他汀类或他汀类不耐受人群中的疗效。第四，对于所有汇总分析，试验设计和背景特征的差异引入了一定程度的变异性，这可能会影响我们的汇总估计。总之，口服PCSK9i显示出强大的降脂功效、良好的耐受性以及提高可及性和依从性的前景。它们在不同化合物中的一致性能、LDL-C和ApoB的显著降低以及与胃肠外药物相比的实际优势，使它们成为血脂异常管理中潜在的范式转换疗法。需要进一步的研究来更好地确定它们在治疗方案中的最佳位置，包括它们在联合方案和不同患者群体中的使用。此外，专门的研究对于确认其作用的持久性及其对心血管风险的影响非常重要（目前正在进行一项专门的结局试验：CORALreef outcomes，NCT06008756）。这些数据可能会支持对高心血管风险人群采取更广泛的基于人群的预防方法。临床视角口服PCSK9i通过将现有肠外PCSK9靶向疗法的强效LDL-C降低功效与口服给药的简单性相结合，代表了脂质管理方面具有临床意义的进步。它们能够将LDL-C降低近60%，并显著降低ApoB，这为改善一级和二级预防环境中，降低心血管风险提供了潜力。通过消除注射的需要，这些药物可以提高依从性，扩大可及性，并减少与生物疗法相关的资源需求。如果长期安全性和心血管结局获益得到证实，口服PCSK9i可能会改变高胆固醇血症患者的常规管理。参考文献和表格（略）文献来源：https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwag273 策划英忠编辑复泽审阅禹成监制庆伟

2026-05-24

·MetaBio

bioRxiv | 全原子生成模型化身"分子建筑师"，AnewOmni统一编排跨尺度生物分子互作网络

在生物化学的经典教科书中，我们学到：小分子药物通过与蛋白质表面的口袋结合发挥作用，抗体通过可变区识别抗原表位，而肽类则介于两者之间。然而，这些看似不同的分子识别过程，本质上都遵循着相同的物理化学规律 —— 原子尺度的相互作用几何决定了生物识别的特异性和亲和力。长期以来，药物发现领域被分割成了小分子、肽类和生物制剂三个独立的 "王国"，各自拥有专属的设计方法、实验工具和评价体系。这种分割并非源于分子识别的基本机制差异，而是历史上化学和生物学技术发展路径不同所致。那么，是否存在一种统一的框架，能够跨越分子尺度的界限，像一位全能的 "分子建筑师" 一样，根据目标结合位点的特征，设计出任意类型的结合分子？ 2026年4月30日，在预印版BioRxiv上，字节跳动 AI 药物发现团队与清华大学等机构的最新研究给出了肯定的答案。他们开发的AnewOmni全原子生成式基础模型，首次实现了从小分子到纳米抗体的跨尺度统一分子设计，为生物分子互作编程开辟了全新范式。论文核心亮点统一表示：将所有生物分子分解为具有原子分辨率的化学构建块，在共享的潜在空间中实现跨模态生成可编程控制：通过图提示机制实现对分子化学组成、拓扑结构和三维几何的精确控制跨模态迁移：联合训练使不同分子类型能够相互学习，提升各自的生成性能和泛化能力实验验证成功：在 KRAS G12D 和 PCSK9 等挑战性靶点上，成功设计出具有功能活性的小分子、肽和纳米抗体，成功率达 23%-75% In brief：本研究提出了 AnewOmni，一个基于超过 500 万个生物分子复合物训练的全原子生成式基础模型。该模型通过 "原子到构建块" 的表示方法，统一了小分子、肽和抗体等不同分子类型的设计流程，并支持可编程的生成控制。实验证明，AnewOmni 能够在单一框架内成功设计出针对同一靶点的多种模态结合分子，为通用分子推理引擎的发展奠定了基础。核心结果深度拆解 1. 统一的全原子生成框架：打破分子模态的壁垒实验逻辑与策略：研究团队提出了一个核心假设：尽管不同分子类型在化学组成和结构上存在差异，但它们都遵循相同的原子尺度相互作用规律。因此，可以通过一种统一的表示方法，将所有生物分子分解为具有化学意义的构建块，然后在共享的潜在空间中进行生成。核心数据解读：如图 1 所示，AnewOmni 的架构由四个关键部分组成：原子到构建块分解：将标准生物分子单元（如氨基酸、核苷酸碱基）直接作为构建块，将小分子和非标准氨基酸分解为从 ChEMBL 数据库中挖掘的频繁片段全原子变分自编码器：建立原子级分子结构与紧凑的块级潜在表示之间的可逆映射潜在扩散模型：在压缩的潜在空间中操作，以高效生成合理的分子结构可编程图提示：将用户定义的化学、拓扑和几何约束作为节点或边级提示注入生成过程在公共基准测试中，AnewOmni 在小分子、肽和抗体三个领域均超越了各自领域的最先进模型（图 2a）。更重要的是，跨模态联合训练不仅没有损害任何单一模态的性能，反而使所有模态都得到了提升。例如，加入抗体数据训练的小分子模型，在生成大分子量分子时的物理有效性显著提高（图 2h）。 2. 可编程图提示：让分子设计像搭积木一样灵活实验逻辑与策略：实用的分子设计工具需要能够精确控制生成过程，以满足各种复杂的设计要求。研究团队开发了一种基于图的提示机制，允许用户通过定义节点标签（化学结构）和边标签（连接关系）来指定分子的约束条件，而无需重新训练模型。核心数据解读：如图 3 所示，AnewOmni 支持多种类型的可编程控制：拓扑控制：生成头对尾环肽（图 3a）和二硫键环肽（图 3b）化学组成控制：插入特定序列基序（图 3c）或非标准氨基酸（图 3d）相互作用控制：引导分子与目标蛋白上的特定锚定残基相互作用（图 3e）或形成共价键（图 3f）结构扩展：基于现有支架进行分子生长（图 3g）或连接两个功能片段（图 3h）特别值得注意的是，AnewOmni 能够生成训练数据中不存在的环肽结构，这完全依赖于其可编程能力和跨模态学习到的通用设计原则。 3. 零样本泛化：从已知到未知的跨越实验逻辑与策略：一个真正通用的分子设计模型应该能够处理训练数据中从未见过的目标类型。研究团队通过在 RNA、DNA、聚糖和磷酸化位点等非蛋白质靶点上进行分子生成，测试了 AnewOmni 的零样本泛化能力。核心数据解读：在 139 个 RNA/DNA 靶点上，AnewOmni 生成的小分子结合剂中，有 70%-80% 的靶点产生了结合能达到天然配体 80% 以上的候选分子（图 2e）在一个最近发表的 RNA - 小分子结合实验数据集上，AnewOmni 通过生成似然估计实现了 0.77 的 AUC-ROC，能够区分结合和非结合分子（图 2f）在聚糖和磷酸化位点等更具挑战性的靶点上，AnewOmni 也表现出了显著优于单模态模型的性能这些结果表明，AnewOmni 真正学习到了分子识别的通用物理原理，而不仅仅是记忆了训练数据中的模式。应用案例：攻克 "不可成药" 靶点案例 1：KRAS G12D—— 癌症治疗的 "圣杯" 实验对象：KRAS G12D 是最常见的 KRAS 突变类型，存在于超过 30% 的人类癌症中，长期以来被认为是 "不可成药" 靶点。优化方法：使用 AnewOmni 针对 KRAS G12D 的 Switch II 口袋，分别设计小分子、线性肽、环肽和纳米抗体。具体成果：小分子：合成 3 个候选分子，2 个具有抑制活性，最佳 IC₅₀为 24.50 µM。这些分子采用了全新的化学骨架，与已知抑制剂 MRTX1133 的 Tanimoto 相似度仅为 0.12-0.15 线性肽：合成 30 个候选分子，7 个具有抑制活性（23% 成功率），最佳 IC₅₀为 2.37 µM 环肽：合成 20 个候选分子，7 个具有抑制活性（35% 成功率），最佳 IC₅₀为 11.40 µM 纳米抗体：采用两种筛选策略，第一种策略合成 4 个候选分子，3 个具有结合活性（75% 成功率）；第二种策略合成 3 个候选分子，1 个具有亚微摩尔亲和力（Kd=0.59 µM）结构验证：分子动力学模拟表明，设计的小分子保留了与 Asp12 和 Asp69 的关键极性相互作用，并形成了 MRTX1133 中不存在的新相互作用。案例 2：PCSK9—— 心血管疾病的关键靶点实验对象：PCSK9 通过促进 LDL 受体降解来调节血浆胆固醇水平，是心血管疾病治疗的重要靶点。优化方法：采用两种互补策略：1) 设计直接阻断 PCSK9 与 LDL 受体相互作用的正构肽；2) 结合 AlphaFold3 发现的隐藏变构口袋，设计变构小分子抑制剂。具体成果：正构肽：基于生成似然排名选择 7 个候选分子，4 个具有结合活性（57% 成功率），最佳 Kd 为 3.19 µM 变构小分子：合成 9 个候选分子，3 个具有结合活性（33% 成功率），最佳 Kd 为 2.72 µM 机制验证：细胞实验表明，设计的变构小分子能够显著上调 LDL 受体表达并抑制 PCSK9 分泌，其效果与临床阶段药物 AZD0780 相当解析了 PCSK9 与设计小分子的共晶结构，分辨率为 2.70 Å，实验测定的结合构象与 AnewOmni 预测的构象 RMSD 仅为 0.92 Å（图 5g）科研启示与方法论统一表示的力量：本研究证明，通过适当的表示粒度（原子到构建块），可以在单一框架内统一不同分子类型的设计。这种方法不仅简化了药物发现流程，还实现了跨模态知识迁移。生成式基础模型在药物发现中的潜力：AnewOmni 展示了生成式基础模型在处理复杂生物分子系统方面的强大能力。与传统的基于规则或模板的方法相比，生成式模型能够探索更广阔的化学空间。无监督似然作为排名指标：研究发现，生成模型本身产生的无监督似然可以作为一种轻量级且有效的候选分子排名指标，部分替代计算密集的物理模拟。 AI 工具的协同使用：将 AnewOmni 与 AlphaFold3 等结构预测工具结合使用，可以实现从靶点结构到功能分子的端到端设计流程。团队与研究点评一句话亮点：本研究首次实现了从小分子到纳米抗体的跨尺度统一分子设计，标志着药物发现从模态特定的碎片化方法向通用分子推理引擎的范式转变。横向对比：与 AlphaFold3 和 Boltz2 等结构预测模型不同，AnewOmni 专注于生成式分子设计而非结构预测与 BoltzGen 和 ODesign 等多模态生成模型不同，AnewOmni 明确考虑了原子尺度的相互作用几何，从而实现了更好的跨模态迁移性与 PocketXMol 等纯原子图模型不同，AnewOmni 保留了生物分子的高阶结构先验，能够生成更大、更复杂的分子如抗体研究团队简介：本研究由字节跳动 AI 药物发现团队与清华大学计算机科学与技术系、人工智能产业研究院（AIR）等机构合作完成。通讯作者为清华大学刘洋教授、字节跳动刘凯博士和清华大学马剑竹教授。该团队长期致力于 AI 辅助药物发现研究，在分子生成、蛋白质设计和生物分子相互作用预测等领域取得了多项重要成果。结尾 AnewOmni 就像一位精通多种建筑风格的 "分子建筑师"，它不局限于某一种分子类型，而是根据目标结合位点的 "地形" 特征，灵活选择最合适的 "建筑材料"（化学构建块）和 "建筑风格"（分子拓扑），设计出能够完美 "嵌入" 靶点口袋的功能分子。从原子到构建块，再到完整的分子，AnewOmni 通过统一的表示和生成框架，打破了传统药物发现中不同分子模态之间的壁垒。它不仅能够设计出针对已知靶点的多种类型结合分子，还能够零样本泛化到从未见过的靶点类型，展示了通用分子推理引擎的巨大潜力。当然，这项研究也存在一些局限性。目前的后过滤步骤仍然依赖于计算密集的分子动力学模拟和 AlphaFold3 预测，而且模型还不能直接控制结合亲和力。未来的研究方向包括：进一步提高生成模型的准确性和效率，开发更精确的亲和力预测方法，以及将 AnewOmni 扩展到更多类型的生物分子如核酸和聚糖。随着 AI 技术的不断发展，我们有理由相信，通用分子设计引擎将彻底改变药物发现的方式，让我们能够更快、更有效地开发出治疗各种疾病的新药。【参考文献】原文链接：https://doi.org/10.64898/2026.03.12.711044

100 项与 Laroprovstat 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高胆固醇血症	临床3期	-	AstraZeneca PLC	2026-09-15
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	保加利亚	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2025-06-10
杂合子家族性高胆固醇血症	临床3期	捷克	AstraZeneca PLC	2025-06-10

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06173570 (PURSUIT, CTgov)	临床2期	血脂障碍	428	AZD0780 (AZD0780 1 mg)	選糧繭鏇選構餘廠選鹽(廠齋膚鑰衊築鹹製選壓) = 繭構蓋壓淵觸選觸繭選壓膚網積鹽廠獵衊獵醖 (夢繭願顧襯糧網範鬱醖, 衊遞餘積獵襯窪顧鑰構 ~ 鏇簾夢觸衊願鏇製鬱鑰) 更多	-	2025-11-17
				AZD0780 (AZD0780 3 mg)	選糧繭鏇選構餘廠選鹽(廠齋膚鑰衊築鹹製選壓) = 糧範築遞壓築網製膚鬱壓膚網積鹽廠獵衊獵醖 (夢繭願顧襯糧網範鬱醖, 鹽淵鑰夢蓋觸蓋餘窪觸 ~ 齋糧觸製願鏇獵築衊餘) 更多
NCT06173570 (PURSUIT, Pubmed \| J Am Coll Cardiol) 人工标引	临床2期	高胆固醇血症	426	AZD0780	艱壓淵窪鬱艱蓋遞網壓(鑰餘構壓淵醖網鑰餘衊) = 構齋製夢鬱窪襯鑰繭範衊簾觸製網糧願願窪網 (願夢膚積製鹽遞製繭遞 )	积极	2025-03-27
				AZD0780 1mg	蓋鬱壓壓顧鏇簾獵範鬱(選餘淵艱壓鑰蓋鑰鹽醖) = 淵壓積範遞艱窪齋鏇網遞膚製襯蓋觸繭簾範鹹 (範網鏇鬱蓋範築鬱膚衊 )
NCT05384262 (Company_Website) 人工标引	临床1期	高脂血症	-	AZD0780	壓糧簾積蓋觸蓋糧鑰繭(繭膚壓衊鹽壓築醖醖範) = None 夢積獵衊夢餘製鏇艱膚 (網鹹觸窪鹹鹹範獵壓鏇 )	积极	2024-05-29