A025(Lanzhou University)

孟八一：同写意美国医药特约评论员 2025年，向FDA提交新药申请可能要交410万美元的使用者缴费（User Fee），凭什么要交这么多钱？为什么FDA要收费？ 1992年美国处方药使用者付费法案（PDUFA）的初衷，是想解决FDA的经费问题，谁也没想到，由于PDUFA的日落条款，使这部法律成了继1962年Kefauver修正案之后的最伟大的药物监管法律。 1 1992年之前，FDA一直为经费所困扰 FDA是拥有17000雇员的全球最大药品监管机构，它管理着美国GDP1/4的产品。现在的FDA是全球制药灯塔，是全球法规的先行者和制定者，其组织结构、审查标准、立法内容等无不被世界各国抄袭、模仿、套用。可以说，FDA的一举一动无时无刻不在影响着全球生命科学，制药工业的发展与进步。 很难想象，在1992年之前，FDA一直为经费所困扰，在大多数时间里，FDA都是在经费不足，人手不够，准备裁员的不确定逆境中工作。 1906年，老罗斯福颁布《纯净食品药品法》时，只在农业部下面草草建立了一个化学实验室，十几个人担负起了违法药品、食品的查处工作（只有报案权，没有制裁权）。化学家William Wely召集了11个人在酒店试毒，仅从国会领到5000美元的经费。1927年美国食品药品局正式挂牌，和其他政府机构一样，局长由总统任命。但是，经费却仍然由农业部划拨。 许多年来，国会不愿拨款，农业部不愿意管事，国会、农业部、预算办公室（BOB）、卫生部（先是HEW，后是HHS），和FDA之间，彼此推诿，互相扯皮。FDA像个乞丐，到处化缘讨要经费。于是，有了下面表-1的奇葩拨款。 表-1 2 FDA要不要收费，扯皮了50年 FDA要不要收费，怎么收费，如何使用收费？争论了50年，扯皮了50年。 1）国会主张FDA收费：国会认为FDA审查和批准药物，与专利局审查和批准专利不无不同，既然美国专利商标局USPTO可以通过专利收费解决经费问题，FDA为什么不可以？所以，历届国会（Congress）和政府（Administration）无一例外的督促FDA收取申请人的费用。为此先后出台过几次法律，称之为“User Charge”，或“User Fee”（这就是使用者付费的由来）。 2）FDA认为不能收费：FDA认为，审查药物（新药申请，老药变更等等）与审查专利是两回事儿，专利授权是给予发明人垄断权，审查药物是保护公众生命安全，批准专利是专利人商业收益，而批准药物上市则是造福社会、病人受益。保护消费者的成本理应由政府承担。 3）申请人（制药）不愿缴费：药物上市的安全有效标准是政府规定的，制药商为满足政府的要求已经付出了高额的成本，审查成本没有理由再由被审查人承担（PMA辩护，没有FDA之前，行业自律的药物质量不是也不错）。 明知经费不足，国会仍然对FDA的工作和责任年年加码。1938年磺胺酏中毒事件，110名孩子死于无辜，国会颁布了《食品药品化妆品法案》FD&C，药物必须经过安全性审查才能上市，FDA的工作从查处违法变为了审查药物安全。1962年反应停事件，欧洲出现上千例四肢发育不全的海豚婴，FDA的一时谨慎，撒利多胺没来得及在美国上市，FDA成了美国英雄。 这一事件吓坏了美国人，在药物灾难的恐惧气氛之下，国会通过了FD&C修正案，在药物安全的基础上加入了有效性证据要求。为杜绝反应停事件重演，Kefauver修正案还把新药审查标准提高到了前所未有的难度，程序提高到前所未有的复杂（IND，Phase I，Phase II，Phase III，NDA，随机，双盲，对照。。。。。）。 这部法律（1962,FD&C）的科学性和前瞻性，使得它成为全球制药的圣经，但是，也是这部法律造成“新药批不出，老药不合法”，把美国制药工业带入了低潮20年（1962-1982）。修正案改变了监管理念和监管方法，FDA工作量成倍增加，效率大幅度降低。 表-2给出了当时FDA人用药部分历年工作内容的变化 1951年美国二战后第一次财务危机，出台了“独立办公室预算法”IOAA和使用者付费法“User Charge Act”（1951，1952），要求政府各部门收取服务费。 FDA首席法律顾问William Goodrich坚决反对，表示：“1938年的FD&C已经规定了FDA收费项目：胰岛素执照、食品着色剂、进口茶叶批文，新药申请与审查已经排除在收费之外，因此，BOB的收费法是违法的。。。” 1957年韩战把艾森豪威尔政府再次拖入财务危机，政府再次要求FDA收费。 1959年国会通过了预算局25号通告（Circular A-25），要求政府机构按照服务对象获取利益收取服务费用。A-25明确收费将划归国库，弥补财政赤字，各部门积极性不高，不了了之。 1965年，约翰逊政府被越南战争搞得焦头烂额，财务危机愈演愈烈，约翰逊政府再次敦促FDA收费，警告FDA说，如果再不收费，将把FDA的预算削减1/3。 HEW局长回复：FDA所有审查，都为社会带来收益，理应由政府承担成本，对新药申请收费，相当于政府对药品征创新税。而任何收费，最终会转化为商品价格，还是由政府（1965年开始政府医保）和消费者买单。 1974年最高法院在判决一桩政府收费官司时作出如下判决，只要能够确认服务对象从政府服务中获得利益，政府就可以收费。最高法院的这一裁决，是对A-25通告做进一步明晰确认。 1982年里根政府专门成立了2000多志愿者组成“政府工作浪费审查组”，对政府浪费做调查，给出了著名的“格雷斯报告”（The Grace Commission Report）。 为应付“格雷斯报告”，FDA成立了专门工作小组（Office of Management and Operations User  Charge Study）研究收费的合理性和可行性。 FDA评估结果是，在提交的IND中，只有25%是来自于商业，IND中80%最终不能商业化，因此无法计算IND的商业收益。即便对NDA收费，也很难做到准确，公平。新分子申请、新制剂申请、新适应症申请、有临床试验申请、没有临床试验申请，成本多少，难易程度，千差万别，没办法计算价值。FDA还担心收费会使申请减少，会改变NDA市场，会引起缴费人（制药商）对审查干涉。收费势必引起药物价格上升，而且，价格上升肯定会大于收费，因此，收费是不划算的。 最后被逼急了，FDA摊开了表示：“如果国会认为1938年FD&C确认FDA保护公众的责任不合适，国会可以废止FD&C，FDA再次强调，药物上市前审批，是政府的要求，这和专利审查专利授权不是一回事”。 FDA再次说“No”！ 由于经费不足，FDA的工作方方面面都受到影响。1980年前后，FDA规定纸张要双面使用，领新铅笔要交回旧铅笔头，还有几次，FDA直接向雇员发出通告，随时准备关门或者被裁员。 美国某医生组织在调查了FDA经费后，向国会大声疾呼：“如果FDA的职责是保护公众健康，我们就不应该让他们像乞丐那样工作”！ 药物申请增加，资源紧张，人手不够，FDA药物审查速度极为缓慢，于是出现了药物申请积压（Drug Lag），最高时达到3000多件，许多新药在美国上市时间远远落后于欧洲。其中积压最多的就是当时市场最需要的心血管病药、抗癌药和艾滋病药。 下面图-1和图-2显示了当时FDA审查时间和批准新药的情况： 图-1 图-2 1988年，批准一个新药平均要花费29个月。 但是，国会中有总有那么几个民主党议员，既不赞成收费，还找各种理由不给FDA增加拨款。重量级民主党大佬Ted Kennedy反对FDA收费，他担心收取费用，FDA就成了制药商的盘中“菜”，必然会产生利益俘获（benefits capturing），会动摇FDA监管的独立性和公正性（收人钱财，为人消灾）。 国会和白宫的一部分人并不在意FDA能不能拿到钱，农业部对这种划拨游戏越来越不耐烦，久而久之，FDA拿钱一年比一年困难。FDA多次告诉农业部，再不给钱，只有裁员了。 1985年万般无奈之下（里根政府逼得太急），FDA也曾硬着头皮提出了一份收费方案。据当时FDA局长Frank Young后来回忆：“提案反映了FDA的绝境，但凡有一点办法，我们都不会提这样的要求”。 制药商和科研单位（主要是大学）坚决反对，认为这是政府在收“创新税”。 FDA解释，这是应对长期政府财政赤字，是没办法的办法。资金短缺，已经影响到FDA的整体运作，新药审批部CDER已经到了‘无米之炊’的地步。 PMA表示，他们也并没有完全关闭缴费的大门，只是担心，收费会流入政府的债务黑洞，而到不了FDA手里，更到不了CDER手里。PMA一方面担心FDA没有足够资金处理眼前的申请，还担心FDA审查员知识老化，CDER需要了解生物技术，基因技术才能完成未来药物申请的审查。 申请人抱怨FDA工作流程也有问题，药物审查与批准各部门之间衔接不畅，中间肠梗阻和堰塞湖时常发生，申请人与审查员会晤讨论问题成了一种特权，FDA说，人少活多，无暇安排会晤。 FDA抱怨申请人提交NDA是“荒谬游戏”，申请人往往踩着FDA的时间节点提交申请，很多申请就是个“半成品”，缺这少那，很多页空摆在那里，随时添加或取消。 3 收费法案的导火索：艾滋病抗议者包围FDA 1980年艾滋病在美国迅速蔓延，政府不能及时审查批准急需的药物上市治疗艾滋病，药物短缺，引发了公众愤怒，1988年，艾滋病组织包围了FDA大楼，同性恋患者背着墓碑假装死亡，标语上写着“FDA在杀人”！ 艾滋病爆发与治疗药物短缺，引发了人们对药物安全性和可及性的重新思考： “当生命受到威胁时，正确的时间，推出正确的药物，体现生命正确的价值”， “面对死亡威胁，人类应该承担一部分危险药物上市的风险”。 1991年美国副总统奎尔要求FDA必须解决药物积压问题。 1990年FDA积压达到了3000多件，外面抗议，国会施压，总统督办，问题拖不下去了，总得找个办法，安抚一下公众的愤怒。 因此，艾滋病爆发，成了解决问题的转折点。 巧合的是，就在此时，原美国专利与商标局（USPTO）局长Gerald J. Mossinghoff出任制药协会PMA主席（1985），Gerald J. Mossinghoff打破了收费的僵局。同意向FDA缴费，以便FDA增加人员，加快药物审查。这位原专利局长向制药商解释，年销售10亿美元的药物，一天的收入就是274万美元，早一天上市，相当于延长药物专利时间，这对制药业是划算的。 但是，Gerald认为收费不能划归国库，更不能抵消政府拨款，只能专款专用，用于新药审查相关工作，为此，他提出了收费四点要求： 1）专款专用，只能用于NDA审查相关工作； 2）只能是政府预算的叠加，不能成为减少或取消政府预算的理由； 3）收费与使用要合情合理，要受到监管； 4）这种收费与监管要形成长期的法律。 时任FDA局长David Kessler派人到USPTO学习专利收费和费用使用。Kessler也提出了收费使用建议。收费大致划分为三类使用（Tripartite User  Fee）：1/3作为新申请费用；1/3作为上市产品维护费用；1/3作为场地监管费用。（这样，就会在大公司和小公司之间找到一点平衡）。 FDA与PMA谈判一开始还算顺利，但在NDA审查设定时间限制上出现了僵局，PMA认为收了钱就要加快速度，要求把审查时间和审查质量量化，要能够通过数字评估。PMA强调，缴费的目的，是要改变眼前药物申请的不确定性。 不过，FDA反对，一方面，NDA申请千变万化，案子和案子差别很大，没办法量化。另一方面，FDA想通过提高申请费用，减少申请人不负责任的申请。 疾病组织和消费者协会担心收费会引起审查质量降低，申请人会干涉审查过程，增加药物价格。 总之，谁心里也没有底，FDA提出先试行一年看看。 这时，不知道哪个高人提出了“日落条款（sunset clause）”，把收费法案定为“5年一个周期暂时法案”，5年自动废止，重新启动再授权（reauthorization），产生新的法律。 4 收费，还真能解决问题 在PDUFA法案商讨的过程中，FDA就开始积极准备改变。组织变化是最直接和最明显的变化。在PDUFA之前，六七个部门向两名CDER办公室主任之一报告，也就只有这两个人有签署权。在PDUFA之后，FDA创建了四个新办事处和六个新部门，六名办公室主任只有三个部门向他们报告，签字权扩展到办公室级别。 PDUFA要求申请人必须提交完整的申请，FDA在规定的时间范围内完成审查，并做出完整的回应。而FDA则被要求发布一份完整的申请缺陷清单，要提供更多的资源安排申办方和监管之间更频繁的会议，以简化从IND阶段开始的审查。 更为重要的是，80-90年代，个人电脑帮了FDA的大忙。FDA拿到User Fee就购置许多个人电脑。审查员的工作效率在电脑上发生了魔幻变化。CDER副主任回忆说，1989年他的办公室有66个人和两台Wang电脑。个人电脑“将FDA带入了21世纪”，并在最基本的层面上提高了生产力。 一位目击者对用户收费资金带来的变化略带开玩笑的说，很大程度上是计算机消除药物积压。有了计算机，再不用专业打字员通过六层洋葱皮对一百页的药物批准文件进行更正，这大大提高了整体生产力，并平衡了FDA和行业之间基于技术的竞争环境。 PDUFA的第一期（1992-1997）出乎意料的成功，新药申请平均时间从29个月降到17个月，大量的积压瞬间消失了，FDA、制药商、国会都满意。于是，有了后来的PDUFA II， PDUFA III，PDUFA IV， PDUFA V，PDUFA VI，和PDUFA VII。 表-3. PDUFA I – VII 5 PDUFA法案，对美国制药工业带来了积极而又深远的影响 01 改变了FDA文化 FDA是在100多年前，美国腐烂食品、假药、劣药、冒牌药泛滥的环境中产生并发展起来的，药物灾难频发。FDA不是稽查，就是起诉，上演警察捉小偷、猫捉老鼠的游戏，所以，塑造了FDA健康卫士（gatekeeper）的形象，同时也造就了其谨慎、小心、怀疑一切的文化。尤其是在1962年FD&C颁布之后，FDA顶着美国英雄的光环，面对声誉仅好于烟草的制药工业，FDA越是苛刻，越是怀疑，越是会赢得民众的赞扬。“Show me the data”成了FDA审查员的口头语。 经历了1937年的磺胺酏事件和1961年的反应停灾难，美国人和国会一定程度上包容了FDA的过分谨慎和怀疑，认为只要减少有毒有害的药物上市，上市的药物慢一点，少一点都没关系。这种文化助长了审查员出于个人的审查哲学，即：I类错误-批准了不该批的药，II类错误-该批的药没批。审查员一般杜绝I类错误，容忍II类错误。在这样的审查文化下，拉长审查时间，减少批准药物就不难理解了，更何况，常年经费短缺，人手不足。 PDUFA法案从经费上改变了，或者说调整了这种文化。鉴于FDA对User Fee的依赖，过分的谨慎怀疑，会遭致经费断供。为了保证FDA的运作费用，必须加快审查速度，保证审查质量。下面表-4是FDA人用药费用中，User Fee占比的变化。 1994年PDUFA I，User Fee只占整个人用药费用的9.7%，到了2017年User Fee占比达到了63%，2022年更达到75%。FDA人用药管理对User Fee的依赖已经到了根深蒂固，无法摆脱的地步。 拿人钱财，替人消灾，PDUFA后的NDA审查时间大幅度消减，这种消减背后是谨慎怀疑文化的转变。下面表-5是为PDUFA VII（2022）制定审查完成目标。 02 改变了收费使用范围 在PDUFA I（1992-1997）中，User Fee只能用于NDA审查；从PDUFA II开始，User Fee的使用扩展到pre-clinic,Phase I， II，III；PDUFA III扩展到上市后3年安全监测和评估；PDUFA IV扩展到上市后永远安全监测，并且，如有必要，强制申请人做上市后临床试验。相应的新药申请费，从1992年的$100,000上升到2021年的$2,875,842。 03 改变了批准药物的标准 PDUFA II将原来两组并行临床试验，改为可以一组临床试验。鼓励FDA使用替代终点surrogate points alone或clinic endpoints替代原来的临床试验。 04 改变了药物申请途径 PDUFA I建立了优先审评制度，对于临床急需的申请，优先审评（Priority Review），6个月完成。PDUFA II建立了Fast Track designation，允许申请人在pre-clinic与FDA会晤，商讨实验方案，PDUFA II还创造了突破性疗法申请，突破性疗法可以采用单臂试验或者历史对照作为证据。 05 改变了监管与被监管的关系 PDUFA扩大了申请人参与药物审查的权利，给予申请人上诉权，1997年PDUFA II立法（coding）确定了Industry有权要求HHS局长会晤，讨论并接受书面协议，以确认临床试验设计或修改，Industry对这样的协议有追索权。也就是说，该协议对FDA和申请人同样具有约束力，除非临床试验出现重大问题，同时，授予HHS局长使用Advisory Panels（SAPs）提供建议的权力。 06 PDUFA经济学评价 有关PDUFA的经济学评价文章，数据很多，限于篇幅，不在这里展开。仅对讨论PDUFA过程中，FDA收费与否的几个争议点做简单的总结。 1）审查质量：PDUFA法案后，审查速度大大加快，尽管后来出现了几次重大的药物事件，但是整体上，PDUFA之后的警告信和撤回，大幅度减少。 2）药物价格：从1992年至今，User Fee仅为药物销售额度的不到0.2%。 3）企业负担：2012年颁布仿制药收费后，现在仿制药User Fee占仿制药销售1.7%,对于薄利的仿制药产业，尤其是中小仿制药带来了沉重的负担，甚至很多药物退市；但是对品牌药影响不大，品牌药User Fee仅占R&D费用的1.0%（NDA 1.0%，Vaccine 2.0%）。 4）利益输送：到目前为止，在美国的严厉法规下，这种现象难以生存。 5）企业收益：每$1.0 User Fee,可以为企业带来大约$8.6的收益，PDUFA为每个新药带来的投资回报增加大约是$2500万-$3900万。这些收益主要来自于审查时间缩短和各种加速审批制度。 6）社会收益：PDUFA出人意料的解决了新药申请积压的难题，在PDUFA I的1996年，FDA就批准了56个新药上市。尤其值得一提的是，在新冠疫情期间，正是PDUFA建立起来的FDA与制药工业和科研单位之间的有效合作，才能在很短的时间内推动了mRNA疫苗和其他抗新冠药物、测试的上市。很难想象，如果没有PDUFA的几十年铺垫，FDA会在不到一年就批准mRNA疫苗上市。没有PDUFA，美国制药工业不可能取得1992年之后的许许多多的成就。 6 从拒绝收费，到依赖收费，FDA走上收费不归路 制定PDUFA的最初目的，是想通过收费让FDA雇佣更多的审查员，解决药物申请积压的问题。5年一期的日落条款成了PDUFA精彩之笔，它不仅是落实PDUFA的重要机制，它还成了一种额外立法工具。5年一次的自动废止与再授权，为制药工业寻求有利于本行业的立法提供了一个特殊机会。 尽管再授权是“必然通过”法律，但是，制药商可以在这一段时间集中资源和精力进行立法游说。一旦制药商与FDA达成协议或者形成承诺，最后留给国会的时间并不多（大约7个月），这就限制了国会大幅度修改协议或承诺的可能。 30多年过去了，PDUFA已经7期，其中变化最大的当属FDA从拒绝收费，发展到对收费的依赖根深蒂固而无法摆脱。正是这种依赖，为制药商提供了争取有利政策和法规的好机会。实践也证明，在众多PDUFA通过的法律法规中，大多数都是有利于制药行业的，例如，降低了监管标准，加快了审批速度。 PDUFA深刻地改写了FDA法规，重塑了FDA文化，改变了FDA权力，尤其是从根本上改变了监管与被监管的关系。实际上，优先审批，快速通道，突破性治疗，单臂实验，替代终点，有条件上市...等等改变制药工业的制度，无不是出自PDUFA。 PDUFA改写了FDA立法方式，大大改善了药物可及，就其影响力而言，我认为，PDUFA是继1962年Kefauver修正案之后，又一部伟大的法律。 13亿美元（2022年人用药收费）对国会不是个大数目。国会的某些人至今还认为FDA不应该收费，说是有违FDA的职责。但是，随着科学技术的发展，新治疗方法不断涌现，许多东西对制药人和FDA都是陌生的，新药的审查和监管会变得更加复杂，监管成本也会不断提高，User Fee已经成为双方沟通、交流、讨价还价的不可或缺的平台。现实情况是，现在即便国会愿意出钱，PDUFA法案之前的那个FDA，已经再也回不去了。 参考文献： 1. PDUFA Lays the Foundation: Launching Into the Era of User Fees Acts,   By Janet Woodcock, M.D. and Suzanne Junod, Ph. D. FDA 2023. 2. FDA User Fees: Examining Changes in Medical Product Development and Economics Benefits.  ASPE,  March 2023. 3. The Prescription Drug User Fees Act: Much More Than User Fees, by Aaron P. Mitchell et al ，Med. Care 2022, April 01. 孟八一老师文章推荐 （上下滑动查看更多） • T20访谈 | 孟八一谈全球新药模式与中国新药的角色 • T20人物丨孟八一：我和同写意的这八年 • 孟八一：谈药物创新“危”与“机” • Big Pharma和Biotech共同面临的困境：全球制药进入一个少产品的时代 • 孟八一：中美生物技术脱钩的可能与影响 • 孟八一：按照FDA标准创新，满足14亿人的临床未满足 • 美国药物定价经济学特点 • 孟八一：走出泥潭，重拾信任--FDA新局长的新难题 • 八一专栏︱创新药源头究竟在哪？ • 写意专栏丨孟八一：宏观合理性和微观荒谬性共存的美国药物市场 • 写意专栏 | 美国民主党参议员：处方药的价格之高，毫无道理，且令人发指 • 写意专栏 | 为什么说在美国卖药有点难？ • 写意专栏丨医保支付的药物市场：美国制药工业凭什么称霸世界（四） • 写意专栏丨撼不动的自由定价：美国制药工业凭什么称霸世界（三） • 写意专栏丨做药就是做专利：美国制药工业凭什么称霸世界（二） • 写意专栏丨美国制药工业凭什么称霸世界（一） • 写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（四） • 写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（三） • 写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（二） • 写意专栏丨真药，假药，仿制药？——美国仿制药工业回顾（一） • 聊聊在美国卖药那些事 • 20年磨一剑，FDA临床实验监管始末 • 美国药物有效性评价：痛苦过程，智慧策略，完美结局 • 美国药物有效性评价令人惊心动魄的关键事件 • 四位FDA局长，美国药物有效性评价中的关键人物 • FDA让无效药物退市，“无效药物”谁来提？看FDA的智慧 • “新药批不出，老药不合法”，美国被迫开启药物评价 • FDA药物监管权力简析 | 严厉的监管成就了强大的产业 • FDA药物监管权力简析 | 第7话：严厉的监管成就了强大产业 • FDA药物监管权力简析 | 第6话：权力的强化与扩张（下） • FDA药物监管权力简析 | 第5话：权力的强化与扩张（上）——把灾难变成权力 • FDA药物监管权力简析 | 第4话：权力资源 • FDA药物监管权力简析 | 第3话：权力结构 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓