导 语
病毒感染仍是全球公共卫生挑战，传统抗病毒药物多靶向病毒蛋白，易引发耐药突变且特异性窄。靶向病毒复制必需的宿主辅因子，成为开发广谱抗病毒药物的潜在策略。
亲环蛋白A（CypA）是HIV-1、HCV等多种无关病毒依赖的宿主辅因子，但其抑制剂因脱靶效应、免疫抑制副作用等问题尚未成功上市。PROTACs技术通过催化降解靶蛋白，具有长效抑制、耐药风险低等优势，将其与宿主辅因子靶向结合，为抗病毒药物研发提供了新思路。
2025年2月10日，伦敦大学学院David L. Selwood团队和Greg J. Towers团队在Nature Communications发表题为Macrocycle-based PROTACs selectively degrade cyclophilin A and inhibit HIV-1 and HCV的研究论文。
该研究设计并合成了两种基于大环化合物的PROTACs（CG167和RJS308），可通过PROTAC机制特异性降解CypA。在原代人CD4+T细胞中，低浓度下其抗HIV-1活性优于亲本抑制剂；同时对HCV复制也有显著抑制作用。这些发现验证了靶向CypA的PROTACs作为广谱抗病毒药物的潜力，为抗病毒治疗提供了新工具和策略。
正 文
研究团队首先以源于桑格利林A的新型大环化合物TWH106为基础，设计并合成了两种PROTACs（CG167和RJS308）。TWH106与CypA结合亲和力与经典抑制剂环孢素A相当（KD值分别为53 nM和67 nM），且对CypA的选择性高于同源的CypB。通过在TWH106的两个溶剂暴露位点引入连接子和VHL配体，成功构建了PROTAC分子，二者均保留了对CypA的高亲和力（CG167的KD为64 nM，RJS308的KD为108 nM）。
为验证PROTACs的降解活性和机制，研究团队在Jurkat T细胞中进行了一系列实验。结果显示，CG167和RJS308均能以剂量依赖方式降解CypA，48小时降解半数最大效应浓度（DC50）分别为123 nM和284 nM，最大降解效率（Dmax）可达76%和98%，而亲本抑制剂TWH106无明显降解作用。进一步通过MLN4924（NEDD8激活酶抑制剂）、VH298（VHL抑制剂）预处理及TWH106竞争实验，证实CypA降解依赖泛素-蛋白酶体途径和PROTAC机制，且RJS308形成三元复合物的效率高于CG167，与细胞内降解活性一致。
为明确PROTACs的抗病毒效果，研究团队在多种细胞模型中进行了验证。在原代人活化CD4+T细胞中，1μM浓度下CG167和RJS308的抗HIV-1活性显著优于TWH106，且停药后仍保留部分抗病毒活性，表明CypA降解的长效作用。在Huh7肝细胞的HCV复制子模型中，低浓度PROTACs的抗病毒活性与TWH106相当或更优，且预处理后降解CypA能增强抑制效果。蛋白质组学分析显示，PROTACs对CypA具有高度选择性，对其他亲环蛋白家族成员影响较小，降低了脱靶风险。
设计具有高亲和力的环孢素靶向蛋白降解嵌合体
总 结
总的来说，该研究通过14步收敛合成法，成功开发了两种基于大环化合物的CypA靶向PROTACs（CG167和RJS308）。这些分子能特异性降解CypA，在原代细胞和细胞系中均表现出强效的抗HIV-1和HCV活性，且低浓度下优势更显著，同时具有良好的选择性和较低的毒性。
该研究首次将PROTAC技术与宿主辅因子靶向策略结合，为广谱抗病毒药物研发提供了新范式。其开发的CypA-PROTACs不仅是潜在的抗病毒候选药物，也为研究亲环蛋白家族的生物学功能提供了有力工具，有望推动抗病毒治疗领域的发展。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56317-8
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