A Randomised, Double-Blind, Placebo Controlled, Single and Multiple Ascending Dose Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of MEDI1814 in Subjects With Mild to Moderate Alzheimer's Disease.

The purpose of this study is to assess the safety, drug levels and effects on the body of 1 or 3 injections of MEDI1814, in people with mild to moderate Alzhiemer's Disease or healthy elderly people.

开始日期2014-02-04

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 MEDI-1814 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 MEDI-1814 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 MEDI-1814 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 MEDI-1814 相关的文献（医药）

2026-01-20·Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University

[Sulforaphane reduces reactive astrocyte-mediated neuron apoptosis in vitro by inhibiting the MAPK/NF-κB signaling pathway in Aβ42 oligomer-activated astrocytes].

Article

作者: Zhang, Jiafa ; Zhang, Shufen ; Chen, Jiayi ; Yang, Canhong ; Lü, Tianming ; Huang, Tianrong

OBJECTIVES:

To explore the effects of sulforaphane (SFN) on Aβ42-activated U87 astrocyte-mediated apoptosis of SH-SY5Y neurons in vitro.

METHODS:

U87 cells treated with different concentrations of Aβ42, SFN or both were examined for changes in cell activity, IL-6 and TNF-α mRNA expression, release of IL-6 and TNF-α proteins, and expressions of p-p38, p-p65 and GFAP using CCK-8 assay, RT-qPCR, ELISA and Western blotting. SH-SY5Y neurons were co-cultured with U87 astrocytes treated with Aβ42 alone or in combination with SFN or SB203580 for 24 h, and the changes in Bax protein expression levels and viability of SH-SY5Y cells were examined. The effects of Aβ42, SFN, and their combination were also observed in astrocytes isolated from mouse brain tissues, and the indirect effects of astrocyte treatmentt on viability of the co-cultured primary neurons were assessed.

RESULTS:

The viability of U87 astrocytes increased significantly following treatment with 1.25 μmol/L Aβ42 but decreased after Aβ42 treatment above 5 μmol/L. SFN treatments for 24 h below 5 μmol/L did not significantly affect U87 cell viability. Aβ42 treatment significantly increased protein expressions of p-p38, p-p65 and GFAP, mRNA expression levels of IL-6 and TNF-α, and IL-6 and TNF-α levels in culture supernatant of U87 cells. SH-SY5Y cells co-cultured with Aβ42-treated U87 cells showed significantly increased protein expressions of Bax, and exhibited lowered viability following co-culture with 5 μmol/L Aβ42-treated U87 cells. The isolated mouse astrocytes showed lowered viability following Aβ42 treatment above 10 μmol/L, but SFN treatment below 5 μmol/L for 24 did not obviously affect the cell viability. The primary neurons co-cultured with Aβ42-treated mouse astrocytes showed significantly lower cell viability than those co-cultured with the astrocytes treated with Aβ+SFN or Aβ+SB203580.

CONCLUSIONS:

SFN attenuates astrocyte-mediated neuron apoptosis by inhibiting the MAPK/NF-κB signaling pathway in Aβ42 oligomer-activated astrocytes.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Distinct Roles of MMP‐9 and CX3CL1 on ptau217 and β‐Amyloid Levels in APOE4 Carriers versus Noncarriers

Article

作者: Johnson, Kevin M ; Rivera-Rivera, Leonardo A ; Zetterberg, Henrik ; Cole, Aleshia ; Zylstra, Hannah ; Carlsson, Cynthia M ; Johnson, Aimee K ; Cronin, Kate ; Wilson, Rachael E ; Johnson, Sterling C ; Chapell, Richard ; Gleason, Carey E ; Auger, Anthony P ; Cardenas, Cecilia A ; Hulle, Carol A Van ; Deering, Olivia

Abstract:

Background:

Fraktaline, otherwise known as CX3CL1, is a chemokine that can act on microglia to promote the release of matrix metalloproteinases (MMPs). Additionally, CX3CL1 can upregulate MMP‐9 which has been associated with alterations in memory and vasculature remodeling. MMP‐9 has also been shown to interact with tau protein, as well as APP processing, and its levels are higher in APOE4 carriers. Therefore, we examined the role of MMP‐9 in the CX3CL1‐CX3CR1 pathway in APOE4 carriers (APOE+) compared to noncarriers (APOE‐), as well as its implication on tau and amyloid pathology.

Methods:

Cerebrospinal fluid samples were collected from 116 cognitively unimpaired veterans, aged 50‐76, participating in the Brain Amyloid and Vascular Effects of Eicosapentaenoic acid (BRAVE) study (NCT02719327). We designed a custom electrochemiluminescent assay to quantify MMP‐9 levels using the Meso Scale Discovery SQ120. A NULISAseq CNS Disease Panel was used to quantify CX3CL1, ptau217, Aβ40, Aβ42 and the Roche Cobas Analyzer measured total tau.

Results:

In APOE‐ individuals, CX3CL1 had a direct effect on ptau217 levels (B = 0.77, SE = 0.17, p < .001, 95% CI [0.42, 1.11], with a standardized effect of β=0.44) with no mediating role of MMP‐9 (β = –0.0006, BootSE = 0.01, 95% CI [–0.025, 0.021]). CX3CL1 positively correlated with ptau217 ( p <.001), Aβ40 ( p <.001) and Aβ42 ( p <.001). We found a negative correlation between CX3CL1 and ptau217/total tau ( p <.001), as well as ptau217/Aβ42 ( p =.013). MMP‐9 did not correlate with Aβ40, Aβ42, Aβ42/Aβ40, ptau217, ptau217/total tau, or ptau217/Aβ42 ( p >0.05). However, in APOE+ carriers, MMP‐9 played a significant mediating role in the pathway involving CX3CL1 on ptau217 (β = 0.46, 95% CI [0.10, 0.75]). Importantly, MMP‐9 had a positive correlation between ptau217 ( p <.001), CX3CL1 ( p <.001), Aβ40 ( p <.001) and a negative relationship with Aβ42/Aβ40 ( p =.013) and ptau217/total tau ( p <.001).

Conclusion:

We propose that APOE+ carriers experience a dysregulated CX3CL1 signaling pathway that is mediated by MMP‐9 with implications on tau regulation. Specifically, MMP‐9 is recruited into the CX3CL1 signaling pathway to reduce ptau217 phosphorylation in APOE+ carriers. If replicated, targeting MMP‐9 could be beneficial in therapeutic interventions focusing on the reduction of ptau217 pathology in neurodegenerative disorders in those who are APOE+.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Comparison of plasma biomarkers measured on a fully automated instrument versus CSF biomarkers for detecting Alzheimer’s disease pathology

Article

作者: Warmenhoven, Noëlle ; Collij, Lyduine E ; Hansson, Oskar ; Janelidze, Shorena ; Blennow, Kaj ; Stomrud, Erik ; Tideman, Pontus ; Binette, Alexa Pichet ; Zetterberg, Henrik ; Mattsson-Carlgren, Niklas ; Ashton, Nicholas J ; Salvadó, Gemma ; Palmqvist, Sebastian ; Ossenkoppele, Rik

Abstract:

Background:

As fully automated instruments for plasma biomarkers for Alzheimer’s disease (AD) are being implemented in specialist clinics, many are questioning whether they can be used interchangeably with, or as substitutes for, gold‐standard cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers. We aimed to compare fully automated Lumipulse plasma assays that are under FDA evaluation with FDA‐approved CSF assays.

Method:

We included patients with subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, and dementia from the BioFINDER‐Memory Clinic ( n =122), BioFINDER‐Primary Care ( n =169) and ADNI ( n =165) cohorts, in which plasma p ‐tau217 and plasma Aβ42 were measured with Lumipulse assays (Table 1). Plasma biomarkers were compared with CSF Aβ42/Aβ40 (Lumipulse) in the BioFINDER cohorts and CSF p ‐tau181/Aβ42 (Elecsys) in ADNI. Previously published one‐ and two‐cutoff approaches were used for the biomarkers. The two‐cutoff approach applies upper (positivity) and lower (negativity) cutoffs with intermediate cases being those with results in between the cutoffs (excluded in the analyses). The outcome was presence of AD pathology (visual read Aβ‐PET).

Result:

Plasma p ‐tau217 identified AD pathology with AUCs of 0.95 (memory clinic), 0.89 (primary care) and 0.94 (ADNI). For p ‐tau217/Aβ42, AUCs of 0.95 (memory clinic), 0.90 (primary care), and 0.92 (ADNI) were observed (Figure 1B,E,H). CSF performed similar in BioFINDER (AUCs 0.91–0.92; all p >0.304) and better in ADNI (AUC 0.98, p =0.032). When applying one cutoff, plasma p ‐tau217 and p ‐tau217/Aβ42 had higher accuracies than CSF Aβ42/Aβ40 in BioFINDER‐Memory Clinic (80‐91%, all p <0.024) (Figure 1A), while performances were similar in BioFINDER‐Primary Care (80‐83%, all p >0.488, Figure 1D) and ADNI (88‐92%, all p >0.152, Figure 1G). With two cutoffs, no significant differences between plasma p ‐tau217 (92%) or plasma p ‐tau217/Aβ42 (91%) and CSF biomarkers (89‐93%) were observed in BioFINDER‐Memory Clinic or ADNI (Figure 2A,G). In primary care, plasma p ‐tau217 (86%), but not p ‐tau217/Aβ42 (90%), had lower accuracy than CSF Aβ42/Aβ40 (92%, p =0.028; Figure 2E).

Conclusion:

Plasma p ‐tau217 and p ‐tau217/Aβ42 Lumipulse demonstrated similar or slightly inferior performance compared with FDA‐approved CSF tests for detecting AD pathology across three cohorts, including primary care. Since these plasma assays are under FDA‐review for AD diagnosis, the results are essential for validating their performance relative to CSF biomarkers. Additional comparisons will be presented at AAIC.

项与 MEDI-1814 相关的新闻（医药）

2026-01-13

·研发客

2025管线换血：MNC的取与舍｜年度

• 放弃了非核心、研发不确定性相对较高或临床失败的项目，同时强化自身优势领域，并关注前沿技术和市场驱动的热门赛道； • 心肾代谢药物市场的供需缺口，已被MNC敏锐察觉； • 2025年战略分化最为明显的是细胞与基因治疗领域，体内CAR-T点燃了追逐的热度； • 针对神经退行性疾病的药物研发，正朝着疾病修饰乃至潜在治愈的方向发展。一边是终止项目的消息频频传出，一边是并购与合作不断登上头条——这样的情景几乎每年都在跨国制药公司（MNC）上演，刚刚过去的2025年也不例外。 Nature近期发布的报告显示，随着全球研发活动增多，临床项目终止日益普遍。其中，战略或商业原因是最主要的终止因素（占36%），其次是疗效原因（占24%），其他原因还有患者招募（占18%）、临床运营（占7%）、安全性（占5%）等。这意味着MNC砍管线不仅是科学考量，更多是出于相似药物获批、竞争对手表现、商业潜力重估等因素的主动战略调整。且自2022年以来，因战略与商业原因终止的试验呈现明显上升趋势。图片来源｜Nature “过去一年，全球TOP级MNC在管线‘换血’上并未出现大的变化。” 长期追踪MNC管线变化的濠麦科技研究小组观察到，“除了放弃一些非核心、研发不确定性相对较高或临床失败的项目，整体策略更多是在自身优势领域做进一步部署，同时也对一些前沿技术和市场驱动的热门赛道保持关注。” “从肿瘤、自免、心肾代谢和神经科学这四大领域来看，MNC在管线调整上的总体趋势是：肿瘤仍在加强，自免相对下降，心肾代谢以进攻为主，神经科学则有进有退。” 濠麦科技联合创始人兼CEO龚元香在接受研发客采访时表示。心肾代谢：市场驱动的又一黄金赛道 IQVIA数据显示，全球心肾代谢（CVRM）药物整体市场规模已经高于肿瘤药物，但在获批的产品及中后期的临床管线数量上，CVRM药物明显逊于肿瘤药。这一供需缺口早已被MNC敏锐察觉。作为CVRM赛道重要参与者，诺和诺德在2025年进行了多次布局，不仅有自我复制RNA（srRNA）、生成式AI等技术平台的合作，也有长效GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂、ACSL5抑制剂等创新疗法的引进，还以最高52亿美元收购Akero Therapeutics，从而获得后者处于Ⅲ期临床阶段的FGF21类似物Efruxifermin。与此同时，诺和诺德也在这一年放弃了多个CVRM管线，包括下一代CB1受体阻断剂INV-347、GLP-1/GIP协同激动剂NNC0519-0130、治疗脂肪肝的长效FGF21类似物zalfermin、治疗代谢紊乱的血脂异常的ANGPTL3i等。该公司另一款CB1受体阻滞剂monlunabant还在糖尿病肾病的Ⅱ期试验中未能达到主要终点。 CVRM赛道的另一大玩家礼来，同样在2025年采取进攻策略。除了收购Verve获得针对PCSK9、ANGPTL3和Lpa等靶点的一系列心血管基因治疗方案及研发平台，礼来还与Remedium Bio联合开发针对2型糖尿病和肥胖症的一次性基因疗法，与Camurus公司就长效肠促胰液素达成合作，引进OliX Pharmaceuticals的MASH治疗药物OLX75016，与锐格医药共同开发针对代谢性疾病领域的创新疗法等。不过，礼来在CVRM管线开发上也并非一帆风顺，多个项目在2025年被终止，包括ActRII增肌减脂抗体bimagrumab与Zepbound联用治疗肥胖症的IIb期临床；小分子GLP-1受体激动剂naperiglipron治疗肥胖、肥胖合并二型糖尿病的两项II期试验；长效松弛素类似物volenrelaxin治疗心衰的II期临床；双重胰淀素/降钙素受体激动剂LY3541105用于减重的I期临床等。 CVRM是诺华四大核心治疗领域之一，2025年诺华在此领域完成了三笔收购：31亿美元收购Anthos获得靶向凝血因子FXI/FXIa的单抗abelacimab；14亿美元收购Tourmaline Bio获得IL-6单抗Pacibekitug；16亿美元收购Regulus获得针对多囊肾病的ADPKD新药Farabursen及microRNA技术平台。此外，诺华还与舶望制药、ProFound等达成合作，共同开发心血管疾病新药。阿斯利康在2025年分别收购了珐博进中国和SixPeaks，从而获得肾性贫血药物罗沙司他在中国的独家权利，并布局增肌减脂管线。另一边，该公司也终止了Ultomiris（瑞利珠单抗）用于狼疮性肾炎的 II 期临床开发，以及抗高钾血症疗法Lokelma的两项III期研究。勃林格殷格翰也看好肾病赛道，并在2025年底与Rectify达成一项价值达4.48亿美元的合作，以期共同开发一款临床前的慢性肾病口服药物。辉瑞在终止最后一款GLP-1受体激动剂PF-06954522的研发后，以100亿美元成功收购了专注于开发下一代肥胖症和心血管代谢疾病疗法的Metsera，从而获得包括GLP-1、长效胰淀素类似物在内的完整产品组合。这一收购也让辉瑞重新回到减重赛道。艾伯维不甘示弱，与Gubra公司达成22亿美元的许可协议入局减肥药市场，共同开发用于治疗肥胖症的潜在同类最佳长效胰淀素类似物。罗氏在终止开发长效 PYY 类似物CT-173的同时，又与Zealand Pharma合作开发胰淀素类似物petrelintide，并以35亿美元收购89bio从而获得MASH候选药FGF21类似物pegozafermin。 GSK也看好FGF21通路在代谢性肝病治疗中的潜力。2025年5月，GSK以12亿美元预付款从Boston Pharmaceuticals手中收购了FGF21类似物efimosfermin alfa。 “心肾代谢的管线增加主要由巨大的市场所驱动，目前MNC的布局重点主要围绕减重和MASH。”濠麦科技研究小组预测，增肌在未来两年会持续火热，不仅有直接作用于肌肉生成受体的抗体，还有以小核酸形式调控脂肪代谢的siRNA分子；GLP-1将朝着长效和小分子口服方向发展，对于MASH的作用主要在于减少肝脏脂肪；改善肝脏纤维化将是未来MASH新药研发的关键突破口。拓展阅读北美疗效腰斩，FDA：加速批！降糖、减重、代谢药物试验设计新思路 CGT：从“体外”转向“体内” 从分子类型来看，2025年战略分化最为明显的是细胞与基因治疗（CGT）领域。这里既有冷静的退出，也有火热的追逐。在基因治疗领域，辉瑞停止血友病基因疗法Beqvez的研发和商业化进程，这一决定也意味着其全线退离基因治疗；渤健终止所有涉及腺相关病毒（AAV）衣壳技术的基因治疗项目；罗氏宣布对其基因治疗子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”；福泰制药决定停止使用AAV作为基因治疗载体的研究…… 在细胞治疗领域，武田全面停止细胞疗法相关业务，并将研发重点从四种疗法缩减到三种：小分子、生物制剂和ADC；诺和诺德在终止一项价值5.98亿美元的心血管细胞治疗合作协议后，又全面终止细胞治疗领域的研发工作；罗氏旗下基因泰克也终止与Adaptive已持续六年半、价值20亿美元的细胞疗法合作协议。 “第一代CGT技术普遍面临制作繁琐、价格昂贵等难题，大多数CAR-T仅对血液瘤有效，对实体瘤作用有限。”前传奇生物战略总监、前金斯瑞生物科技战略总监张思毅博士告诉研发客。当企业不再盲目追逐CGT概念，而是审慎评估每项技术的成熟度和市场潜力时，适时止步是对一代技术局限性和投资回报的清醒认识。相比于全面而彻底的撤出，仍有一些MNC在终止项目的同时，对下一代CGT技术表现出浓厚兴趣，尤其是体内CAR-T （in vivo CAR-T）。阿斯利康就是典型的案例。2025年，这家公司终止了包括TCR-T和CAR-T在内三个细胞治疗重点项目，另一边又以总价10亿美元收购了体内细胞疗法公司EsoBiotec，从而获得后者多个候选管线。拓展阅读 4例中国数据撬动10亿美元收购，这家名不见经传的比利时公司如何做到的？无独有偶，吉利德也有类似动作。该公司旗下Kite Pharma在终止与Shoreline Biosciences价值超23亿美元的现货型细胞疗法研究合作后，又以3.5亿美元收购体内CAR-T疗法公司Interius BioTherapeutics，并与普瑞金签署价值高达16.4亿美元的合作协议，以进一步加大对体内CAR-T的投入。按捺不住的还有艾伯维和BMS。艾伯维曾在2023年终止与Caribou开发两种通用CAR-T疗法，如今却豪掷最高21亿美元收购体内CAR-T公司Capstan。BMS在已有两款体外CAR-T（Breyanzi和Abecma）获批上市的前提下，也斥资15亿美元收购Orbital Therapeutics入局体内CAR-T赛道。 “体内治疗的突破在于，跳过繁琐的制备步骤，直接将治疗载体注入患者体内，预计可以大幅度降低治疗成本。”张思毅直言，“这非常令人兴奋。” 值得注意的是，在众多MNC中，礼来对CGT的加码既有技术上的纵向深入，也有适应症上的横向拓展。 2025年，礼来先后收购Verve Therapeutics和Adverum Biotechnologies，布局心血管基因编辑疗法和眼科基因治疗，又通过合作获得一款用于中枢神经系统（CNS）疾病基因组药物递送的衣壳权益、一款眼科罕见病基因疗法AAV-AIPL1的全球权益，并将基于Remedium的创新性可调剂量基因治疗平台开创肥胖与糖尿病基因疗法。神经科学：越挫越勇 2025年在管线进退上引人注目的领域还有神经科学，这是一个时常遭受失败，又不断有人尝试的赛道。在素有新药研发“死亡谷”的阿尔茨海默病（AD）领域，2025年有两家MNC栽了跟头。诺和诺德的司美格鲁肽在针对AD的两项III期试验未能达到主要疗效终点，这一度让这家公司股价跌幅接近10%。强生的tau单抗posdinemab也由于疗效欠佳，终止了治疗AD的Ⅱb期Auτonomy研究。在另一款抗抑郁药aticaprant的III期试验也被叫停的情况下，强生对神经科学领域的前进步伐并未放缓。强生曾公开表示将继续开发其他治疗AD的tau项目，其以146亿美元收购CNS药物开发商Intra-cellular的案例，更是成为2025年全球制药并购市场金额最大的交易。这笔交易也为强生的精神疾病领域管线补充了已上市口服抗精神病产品Caplyta，以及lenrispodun、ITI-1284、ITI-333等5款在研药物。迎难而上的还有赛诺菲。这家公司在2025年两次出手布局AD管线：先是以4.7亿美元收购Vigil Neuroscience，获得其拟用于治疗AD等神经退行性疾病的口服小分子TREM2激动剂VG-3927；后又从Adel手中获得AD候选抗体ADEL-Y01的全球独家权益。此外，赛诺菲还与Alloy达成合作共同开发新型CNS基因药物。作为神经科学赛道资深玩家，礼来在管线中移除AD候选药OGA抑制剂ceperognastat后，又与Sangamo达成14亿美元合作以推动CNS基因疗法开发，并以最高4.15亿美元引进Alchemab靶向UNC5C抗体，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）及其他神经退行性疾病。此外，礼来还以10亿美元收购了SiteOne，后者是一家致力于开发钠通道小分子抑制剂以治疗疼痛和其他神经元过度兴奋性疾病的初创公司。 2025年同样越挫越勇的还有渤健、GSK和艾伯维。渤健曾宣布终止4款神经类药物的开发，包括针对糖尿病周围神经性疼痛的BIIB143、针对早期AD的BIIB113、针对早期帕金森的BIIB094以及针对多系统萎缩症的BIIB101。2025年5月，渤健又斥资超10亿美金与City Therapeutics携手开发针对CNS疾病的RNAi疗法。 GSK终止了其与Alector合作开发的试验性药物latozinemab治疗痴呆症的晚期临床，原因是该药未能在试验中延缓痴呆症进展。另一边，GSK又与ABL Bio达成 20.75亿英镑的合作，以利用后者的Grabody-B平台技术开发针对神经退行性疾病的创新药物。艾伯维终止了与Calico Labs长达11年的合作协议，该合作的核心ALS项目fosigotifator在一项II/III期研究中并未获得理想疗效。不过2025年艾伯维还以最高12亿美元的价格收购Gilgamesh Pharmaceuticals，并获得一款用于治疗中度至重度抑郁症的5-HT2A受体激动剂兼5-HT释放剂bretisilocin。诺华过去一年在神经学领域曾多次布局，出手阔绰：120亿美元收购RNA疗法创新企业Avidity Biosciences，并将其差异化靶向 RNA 递送平台和后期神经科学项目收入囊中；20亿美元引进Arrowhead针对帕金森病的siRNA药物；以1.75亿美元预付款获得维泰瑞隆专有“脑递送模块平台”的独家收购选择权；与BioArctic达成超8亿美元合作开发CNS新药等。施维雅在该领域也迈出重要一步。其在2025年与Kaerus Bioscience达成合作，以最高4.5亿美元收购脆性X综合征（FXS，一种影响认知与行为的罕见遗传病）临床候选药KER-0193，这也是施维雅在神经科学领域的首个资产收购。与众多MNC竞相追逐不同，阿斯利康在2025年4月宣布全面退出神经科学领域。这一决定也意味着其神经科学在研管线全部清零，包括与礼来合作多年的AD新药MEDI1814、治疗偏头痛的MEDI0618、针对骨关节炎疼痛和糖尿病神经痛的MEDI7352。武田也对神经科学管线进行瘦身。其与阿斯利康联合开发的α-突触核蛋白抗体TAK-341在针对罕见神经疾病多系统萎缩（MSA）的Ⅱ期研究中未达主要及次要终点，武田已将其移出管线。另一款食欲素2受体激动剂TAK-925针对发作性睡病的适应症开发也被叫停。 “以帕金森、阿尔茨海默病为主的神经退行性疾病有一个比较大的趋势，就是从以前的对症治疗，慢慢的往疾病修饰甚至是潜在治愈方向去走。这是一个具有很大的未满足需求并且正在被解决的治疗领域，我们认为，未来可能会有更多企业把重心放在这上面，该领域也迟早会出现一个能够改变整个行业的重磅疗法，类似GLP-1之于代谢，PD-1之于肿瘤。”濠麦科技研究小组表示。他们特别强调，神经科学领域要重点关注失败的创新，因为这些探索对于后来者尤其是中小型Biotech有非常强的借鉴意义。随着基础科学、基因分型、递送系统的进步，神经科学将来势必会朝着精准治疗的方向发展。拓展阅读跨国药企回归CNS的“姿势” CNS如何用AI找精准患者？未来5年MNC管线如何演变濠麦科技研究小组认为，MNC布局新管线的深层次动因包括：大规模的专利集中到期所带来的业绩压力；高成本和低成功率的行业瓶颈日益凸显；新兴生物技术公司（尤其是中国Biotech）的崛起提供了丰富的外部创新资源；人工智能、基因编辑等平台技术日渐成熟，正在重塑药物研发的范式。基于当前的管线调整趋势，如何预判未来5年内MNC管线的演变？哪些方向可能会成为下一个兵家必争必争之地？濠麦科技研究小组从不同角度展开了讨论。从分子类型来看，他们观察到几个较明显的趋势：首先是“万物皆可偶联”，不同技术的组合是将来的趋势，如AOC、PDC、DAC等，未来5年可能会有较大的爆发和交易披露；其次是与慢性疾病控制相关的口服技术，如环肽技术，随着强生IL-23R口服环肽抑制剂上市并在市场销售中起到示范作用，预计会引发MNC在环肽技术平台上的广泛布局；第三也是慢性疾病控制相关的长效技术，如小核酸药物，正从罕见病向高血压、高血脂等慢病领域拓展，几乎对所有疾病都有成药潜力，未来也将迎来良好发展。从治疗领域来看，随着人口老龄化加剧，退行性与抗衰老相关疾病将日益增多。基于此，他们认为未来两个方向大有可为：一是针对中枢神经系统疾病、免疫性疾病、慢性肿瘤等与衰老相关疾病的创新疗法；二是与慢病管理相关的治疗方式，例如通过提供长效或口服疗法，提高治疗便利性或预后，从而实现对慢性病的长期有效控制。从创新来源来看，中国无疑是MNC的重要合作方。濠麦科技研究小组预测，中国创新药企与MNC的合作，正从过去以产品出海为主，转向更早期的产品、平台或技术合作，也会出现越来越多的股权融资、孵化、合作开发、并购等合作形式。双方紧密绑定、互利共生，届时彼此之间的界限也可能变得模糊。此外，该小组还特别看好人工智能在管线开发中的作用：“AI在加速药物研发效率方面的效果已得到明确验证，在新靶点/新机制发现、分子设计、多肽优化、诊断医学等各个环节都有AI的身影。随着科技与时代发展，AI对生物医药行业的影响将愈发深刻，甚至在未来成为每家MNC、Biotech的必备技术。” 更多MNC管线调整的内容，敬请关注研发客公众号以及2月濠麦科技深度研究报告编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看

临床2期细胞疗法基因疗法并购免疫疗法

2025-12-25

·今日头条

新药为何瞄准两个靶点？一文读懂Aβ和Tau在阿尔茨海默病中的角色

1906年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默医生向科学界展示了一个前所未见的大脑病理案例，从此揭开了一场延续百年的医学之谜。时间回溯至1901年，他接诊了一位名叫奥古斯特·德特尔的女性患者。当时的她，已被严重的认知衰退所笼罩：记忆如流沙般逝去，语言理解和表达困难重重（失语症），无法执行习以为常的动作（失用症），更被幻觉与妄想所纠缠。那时，这类症状常被笼统地归为“老年期痴呆”。阿尔茨海默医生却以严谨的洞察力，意识到这背后可能隐藏着独特的疾病本质。在这位患者不幸离世后，阿尔茨海默医生对其大脑进行了详尽的病理检查。结果令人震惊：大脑皮层布满了一种如同“老年斑”般的异常沉积物，后世称之为β淀粉样蛋白斑块。之后的研究中，人们发现了阿尔茨海默病患者大脑神经元内部还存在大量神经原纤维缠结。这两大标志性的病理特征，如同犯罪现场留下的指纹，首次将阿尔茨海默病定义为一种独立的疾病实体，并指引着后世科学家将目光聚焦于背后的两大“分子凶手”——β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白。 β- 淀粉样蛋白：从 “蛋白叛变” 到 “神经屠刀” 要理解Aβ的毒性，需从它的源头说起。它来源于一种广泛存在于细胞膜上的前体蛋白——淀粉样前体蛋白（APP）。在正常的代谢过程中，APP能被切割生成具有神经保护作用的片段。然而，在某些病理条件下，这一过程会发生“偏差”，从而产生出具有毒性的Aβ肽段。其中，由42个氨基酸组成的Aβ42，虽产量较少，却因疏水性强、极易聚集而成为“头号危险分子”。单个的Aβ分子（单体）毒性有限，但其真正的破坏力始于聚集。它们像微小的磁铁般相互结合，先形成可溶性的寡聚体，再进一步聚集成不溶的原纤维、纤维，最终沉积为肉眼可见的斑块。它们能直接嵌入神经元细胞膜，破坏其完整性，干扰信号传导；同时也能触发大脑内过度的炎症反应，间接导致神经元死亡和突触功能丧失。Aβ如同在大脑中缓慢扩散的“毒药”，一步步侵蚀着认知的根基。需要引起警惕的是，研究表明，可溶性Aβ寡聚体是比β淀粉样蛋白斑块毒性更强的形式，它们不会随时间积累而形成“斑块”，而可能转变为无法检测的纤维结构，犹如“无色无味”的毒药，更令人防不胜防。崩塌的骨架：Tau蛋白如何“黑化”并引发缠结如果说Aβ是点燃疾病的“火花”，那么Tau蛋白的病变则是导致神经元最终崩塌的“结构性灾难”。正常情况下，Tau蛋白是维持神经元内部“骨骼系统”（微管）稳定的关键蛋白，确保营养物质和信号分子在神经细胞内顺畅运输。然而，当大脑中Aβ毒性寡聚体积累到一定程度，便会触发一连串异常信号，导致Tau蛋白被过度磷酸化。这一过程犹如给Tau蛋白贴上了错误的标签，使其从微管上脱落，失去正常功能。脱落并“黑化”的Tau蛋白自身也开始聚集，在神经元内部形成神经原纤维缠结。这些缠结物堵塞了细胞的运输通道，导致神经元营养匮乏、信号中断，最终走向凋亡。可以说，Aβ开启了疾病的序章，而Tau蛋白的病变则直接导演了神经元的大规模死亡。精准狙击，新药打破“不治”魔咒长期以来，阿尔茨海默病笼罩在“无药可治”的阴霾之中。但科学探索从未止步。近年来，针对Aβ和Tau两大核心病理的靶向疗法取得了里程碑式的突破。目前，已有两款抗Aβ单克隆抗体药物获批上市，为患者带来曙光：仑卡奈单抗：于2023年获批。它如同一支精准的“清道夫”部队，能同时清除大脑中可溶性的Aβ毒性寡聚体和不可溶的淀粉样斑块，从源头上减少毒性物质并清理已形成的病灶。多奈单抗：于2024年获批。它更像一名高效的“拆除专家”，主要针对已沉积的淀粉样斑块进行强力清除，迅速减轻大脑的病理负担。除了已上市的药物，全球科研机构与药企正围绕Aβ通路的不同环节（如抑制产生、防止聚集、促进清除）以及Tau蛋白（如抑制其磷酸化、聚集或促进其清除）展开了更广泛的药物研发。众多候选药物正处于临床试验阶段。从1906年那个被观察的大脑，到今天精准的靶向药物，人类对阿尔茨海默病的认识已跨越百年。尽管挑战依旧严峻，但每一次科学的突破，都在为黑暗中的大脑点亮希望的灯火。未来，随着更多治疗与预防策略的出现，我们终将在对抗这种复杂疾病的征途上，赢得更多的主动权。参考文献 Yu YF et al.Amyloid‐β in Alzheimer's disease: Structure, toxicity,distribution, treatment, and prospects.Ibrain. 2024;10:266–289. Vitek GE et al.Expert Opin Investig Drugs. 2023 February ; 32(2): 89–94.

2025-12-09

·丁香园 Insight 数据库

阿斯利康吃得下

与很多其他 MNC 一样，当前阿斯利康也面临着「专利悬崖」与「营收压力」的双重夹击。一方面，阿斯利康多款核心产品将在 2035 年前陆续面临专利到期风险；另一方面，阿斯利康设定了 2030 年 800 亿美元的营收目标，必须在研发成本攀升、支付环境趋严的背景下，找到持续增长的新引擎。为应对挑战，在核心业务肿瘤之外，阿斯利康正在其它疾病领域开展大刀阔斧的改革。通过资源重新配置与赛道聚焦，阿斯利康正在为自己「吃下」更广阔的未来市场铺平道路。切入减重赛道 2024 年，GLP-1 受体激动剂类药物全球销售额高达 518 亿美元，同比增长 40%。其中，该类药物的减重适应症销售额达到 141 亿美元，同比激增 121%，增长势头已远超传统降糖领域。据 Jefferie 预测，至 2031 年，全球 GLP-1RA 类药物市场规模有望突破 1500 亿美元，其中减重市场预计将在 2025 年后进入高速成长期。图：GLP-1RA 类药物全球市场格局图片来源：开源证券研报减重赛道的诱人前景已使其成为全球各大药企的必争之地。阿斯利康审时度势，采取「多靶点、多机制、差异化」的路径积极切入减重赛道，意图在这千亿美元的减重市场分一杯羹。 2023 年 11 月，阿斯利康斥资超 20 亿美元从诚益生物获得了口服小分子 GLP-1 受体激动剂 AZD5004（ECC5004）的全球权益。2024 年 11 月披露的 Ⅰ 期研究数据显示：在 2 型糖尿病患者中，每日 50 mg 剂量治疗 4 周后，体重较基线降低 5.8%，同时血糖指标得到改善。PK 数据显示，该药物具有良好的耐受性，支持每日一次给药，为患者提供了极大的便利。 AZD5004 目前正在开展针对肥胖和 2 型糖尿病的两项 IIb 期研究，预计将于 2025 年底及 2026 年初陆续读出数据。 2024 年 5 月，阿斯利康与 SixPeaks Bio 达成战略合作，后者专注于开发靶向激活素受体 IIA/B（ActRII A/B）的双抗。这类药物旨在阻断肌肉生长抑制信号，在 GLP-1 类药物实现高效减脂的同时，最大程度地保留甚至增加肌肉质量。2025 年 10 月，阿斯利康行使期权，以最高可达 3 亿美元的总对价将 SixPeaks 完全收入囊中，正式杀入 ActRII 靶点赛道。 2025 年 3 月，阿斯利康还启动了 GLP-1/GCG 双靶点激动剂 AZD9550 联合长效胰淀素（Amylin）类似物 AZD6234 治疗减重的 IIb 期临床试验，预计 2026 年 6 月完成。胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的激素，具有抑制食欲、延缓胃排空和降低血糖等多重作用，其与 GLP-1/GCGR 双激动剂的联用，有望通过协同作用实现更强效的减重和代谢改善。此外，阿斯利康还计划将口服 GLP-1 药物 AZD5004 与口服降糖药 SGLT2 抑制剂达格列净联用，以拓展其在 2 型糖尿病、慢性肾病和心力衰竭等合并症治疗中的应用。进一步地，阿斯利康还将探索 AZD5004 与在研口服 PCSK9 抑制剂 AZD0780 联用，用于降低心血管疾病风险，旨在打造针对肥胖及其合并症的综合性解决方案，构建竞争护城河。聚焦自免领域自免领域已成为全球仅次于肿瘤的第二大药物市场。据 Frost & Sullivan 数据，到 2030 年，全球自免治疗市场规模预计将增长到 1767 亿美元。阿斯利康在自免领域也进行了深入布局，并推出了数款市场表现强劲的核心产品。瑞利珠单抗是阿斯利康开发的一款第二代长效 C5 补体抑制剂，已成为其自免领域的基石产品。瑞利珠单抗通过精准抑制补体级联反应中的 C5 蛋白，有效治疗视神经脊髓炎谱系疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等多种补体介导的疾病。2025 年前三季度销售额达 34.53 亿美元，同比增长 21%。在呼吸与过敏领域，特泽利尤单抗作为全球首创的 TSLP 靶向单抗，用于重症哮喘附加维持治疗，2025 年前三季度销售额 7.70 亿美元，同比增长 63%，适应症正拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺病等领域。另外，阿伏利尤单抗作为全球首个靶向 I 型干扰素通路的生物制剂，在系统性红斑狼疮领域已展现出变革性价值，其 2025 年前三季度销售额 4.83 亿美元，同比增长 47%。与此同时，本瑞利珠单抗在嗜酸性粒细胞驱动的疾病如重度哮喘和嗜酸性肉芽肿性多血管炎中持续贡献稳健增长，前三季度销售额达 14.51 亿美元。这些商业化产品的成功，为阿斯利康在自免领域提供了充足的自信心和坚实的现金流。近年来，阿斯利康还通过一系列精准的收购与合作，积极布局有望「治愈」或带来长期深度缓解的下一代自免疗法： 2022 年 7 月，阿斯利康以 12.65 亿美元收购 TeneoTwo 获得该 CD3/CD19 双抗 AZD0486，该药物最初用于血液肿瘤治疗，目前已启动类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮（SLE）的 Ⅰ 期临床试验，探索其在自免领域的应用潜力。 2023 年 12 月，阿斯利康收购亘喜生物，获得了核心资产 GC012F（现 AZD0120），这是一种靶向 BCMA 和 CD19 的双靶点自体 CAR-T 细胞疗法，其在治疗难治性 SLE 的早期研究中显示出深度且持久的疗效，为 SLE 治疗带来希望。 2023 年 6 月，阿斯利康与 Quell Therapeutics 达成合作，以开发多种工程调节性 T 细胞（Treg）细胞疗法，这些疗法有可能治愈 1 型糖尿病和炎症性肠病。今年 6 月，阿斯利康对针对 IBD 的 CAR-Treg 疗法 QEL-003 行使独家选择权，支付给 Quell Therapeutics 1000 万美元里程碑付款。QEL-003 预计将在今年下半年至 2026 年初陆续递交 IND/CTA。 2025 年 3 月，阿斯利康收购 EsoBiotec，获得其创新的体内 CAR-T 技术平台，以加强其在细胞治疗领域的能力。EsoBiotec 拥有拟开发用于治疗多发性骨髓瘤和自免疾病的 BCMA CAR-T 疗法多款管线。其中，ESO-T01 是一种免疫屏蔽慢病毒载体，可在体内将 T 淋巴细胞重新编辑为高效的 BCMA CAR-T 细胞，用于治疗多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病。放弃 CNS 在拓展潜力赛道的同时，阿斯利康也在瘦身，退出研发风险高、回报周期长的 CNS 领域。 CNS 领域虽然患者需求很大，但该领域的药物研发长期面临着固有科学壁垒，包括疾病机制的不明、血脑屏障（BBB）、临床试验终点的评估高度依赖主观量表、缺乏客观生物标志物等等，导致该领域的药物研发失败率很高。历史数据显示，1995 至 2007 年间，FDA 批准 CNS 药物的成功率仅为 6.2%，不足非 CNS 领域的一半。CNS 领域经典药物如辉瑞阿立哌唑、礼来奥氮平专利到期后，革命性替代产品寥寥。2024 年全球药品销量 Top 100 中，CNS 领域仅罗氏的 Ocrevus（奥瑞利珠单抗）年销售额超过 50 亿美元。 CNS 领域存在的「高投入、长周期、高风险」的特性，促使多家 MNC 在过去十年间陆续战略性地收缩或退出 CNS 领域。辉瑞在经历阿尔茨海默病和亨廷顿病项目失败后，于 2018 年果断停止了神经科学的早期研发；安进在 2019 年终止相关项目后，几乎完全退出；诺华、赛诺菲、默沙东、葛兰素史克等也早已在不同程度上淡出该领域的内部探索。即便仍有活跃者，也频频遭遇重挫，诺华与罗氏通过收购或合作获得的重点管线相继失败；艾伯维于 2023 年以 87 亿美元高价收购 Cerevel Therapeutics，但其核心资产 Emraclidine 在 2024 年底两项精神分裂症 II 期研究中未达主要终点，导致巨额资产减值和股价暴跌。 MNC 在 CNS 领域的集体「退出」无疑给整个行业敲响了警钟，也让包括阿斯利康在内的所有决策者「心有余悸」。在此背景下，阿斯利康 2025 年一季度财报显示其终止了多款神经科学项目的开发，包括与礼来合作开发治疗阿尔茨海默病的药物 MEDI1814、处于 Ⅱ 期临床的偏头痛 PAR2 拮抗剂单抗 MEDI0618、治疗骨关节炎疼痛和糖尿病神经痛的双抗 MEDI7352。至此，阿斯利康神经科学在研管线清零。阿斯利康的这一举动不难理解，CNS 相关管线临床数据未能展现出足以支撑继续投入的明确前景，为了尽快实现 800 亿目标，阿斯利康必须将稀缺的研发资源、资金与管理注意力高度集中于成功概率更高、回报周期更短、市场爆发力更强的领域。结语面对专利悬崖与营收目标的压力，阿斯利康从肿瘤领域的持续领先，到在新赛道上「多靶点、差异化」的积极布局，展现出行业领导者的定力与远见。阿斯利康聚焦核心、敢于取舍，将挑战转化为机遇，真正「吃下」可持续的未来。参考资料： [1]https://www.precedenceresearch.com/central-nervous-system-therapeutic-market [2]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/9m-q3/9M-and-Q3-2025-results-presentation.pdf [3]https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2025/9m-q3/9M-and-Q3-2025-results-announcement.pdf [4]Insight 数据库 [5] 开源证券、东海证券研报、各种公开资料等封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

专利到期

100 项与 MEDI-1814 相关的药物交易

登录后查看更多信息