ES-014

规范诊疗指引方向，新药进展点亮希望 ——寇德硬纤维瘤专场医患交流会文字整理稿         为破解硬纤维瘤这一罕见病患者在诊疗过程中面临的信息匮乏、治疗方案选择困惑、新药可及性不足等难题，搭建患者与顶尖专家深度交流的桥梁，由蔻德罕见病中心主办的 “硬纤维瘤规范化诊疗及药物治疗新进展” 专场线上医患交流会于 3 月 21 日成功召开。本次交流会特邀北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科副主任医师李舒教授作为主讲嘉宾，以线上直播形式为全国 1000 余位硬纤维瘤患者及家属带来专业、前沿的诊疗知识分享，并针对患者们提出的 100 余个实际诊疗问题进行逐一解 答，用专业与耐心为患者家庭驱散迷茫，点亮康复希望。         在患者们的热切期待中，李舒教授正式开启讲座分享。他表示，本次讲座将围绕硬纤维瘤的规范化诊疗、药物治疗新进展及患者疑问解答三个部分展开，既要为新病友普及基础诊疗知识，也为老病友更新最新研究进展，同时回应大家在实际诊疗中遇到的各类问题。 一、硬纤维瘤基础认知与病因解析 李舒教授首先从硬纤维瘤的基本定义入手，帮助患者建立正确的疾病认知。他介绍，硬纤维瘤又称侵袭性纤维瘤病、韧带样纤维瘤病，是一种罕见的由单克隆纤维母细胞增殖形成的肿瘤，在 WHO 软组织肉瘤分类中属于 “中间性、局部侵袭性肿瘤”。这意味着硬纤维瘤并非恶性肿瘤，但具有侵袭性生长的特点，临床过程多变，可能持续生长、长期稳定，甚至出现自发消退，这一特性也决定了其“积极监测” 的核心治疗策略。        在发病率方面，李舒教授提到，10 年前权威文献报道硬纤维瘤的发病率为百万分之 3-4，而 2020年硬纤维瘤协作组发布的专家共识显示，其发病率已更新为百万分之 5-6。这一变化并非实际发病率升高，而是由于诊断技术的进步，使得更多此前未被确诊的患者得到了明确诊断。硬纤维瘤好发于女性，男女发病比例约为 1:2，发病高峰集中在 30-40 岁，儿童患者则多发生在臀部，可能导致骨盆倾斜、双下肢不等长、脊柱侧弯等畸形，严重时甚至造成残疾。         虽然硬纤维瘤是良性肿瘤，但在特殊部位（如腹膜后、纵隔）的肿瘤若体积过大或发生破裂，可能压迫重要脏器或引发并发症，极少数情况下甚至会致命。同时，李舒教授也澄清了患者普遍关心的“恶变与转移” 问题：硬纤维瘤手术复发率较高，但恶变概率极低，且在恶变前不会发生转移，部分患者出现多部位肿瘤并非转移，而是疾病本身具有多发倾向，尤其在家族性腺瘤性息肉病（FAP）相关型患者中更为常见。         在病因方面，李舒教授指出，硬纤维瘤主要分为散发型和 FAP 相关型两类。散发型占绝大多数（85%-90%），核心病因是 CTNNB1 基因突变，常见突变类型为 S45P、S45F 和 T41A；FAP 相关型相对少见（10%-15%），主要由 APC 基因缺失导致，这类患者的发病风险更高，肿瘤更具侵袭性，且常发生在肠系膜，更容易多发且体积较大。此外，硬纤维瘤的发病诱因还包括创伤、手术、怀孕、口服避孕药等，但怀孕并非绝对禁忌，部分患者带瘤怀孕后肿瘤并未进展，具体需结合肿瘤部位与风险评估综合判断。针对 FAP 相关型硬纤维瘤患者，李舒教授特别提醒，由于 FAP 患者有发展为肠癌的风险，在治疗硬纤维瘤的同时，必须定期在消化科或结直肠科随访，监测肠息肉或肠癌的发生情况，避免因关注硬纤维瘤而忽视了肠癌的筛查与治疗。 二、硬纤维瘤规范化诊疗策略更新 李舒教授强调，硬纤维瘤的治疗策略在过去十几年发生了巨大转变，从 “一经诊断即积极治疗”转变为 “以积极监测为一线治疗”，从 “手术为主” 转变为 “药物为主”，从 “扩大切除为主”转变为 “微创治疗可行”，这一转变是基于大量临床数据与循证医学证据的总结，核心目标是在控制肿瘤的同时，最大限度保障患者的生活质量。 （一）核心治疗原则：积极监测为首选         李舒教授指出，目前全球公认的硬纤维瘤一线治疗策略是 “积极监测”，而非立即干预。即使是原发或复发的硬纤维瘤，也可进行长达 1-2年的监测，仅在满足以下条件时才考虑治疗：肿瘤增大超过 20%（符合 RECIST 标准）、出现不可控制的症状、肿瘤位于危险部位（如压迫重要脏器、血管神经）、连续两次或三次肿瘤进展。        他解释，由于硬纤维瘤是良性肿瘤，部分患者的肿瘤可能长期稳定甚至自发消退，过度治疗反而会给患者带来不必要的创伤与副作用。临床实践中，医生会根据肿瘤部位、大小、生长速度、患者症状等因素制定个体化监测方案，一般建议最长不超过半年复查一次，复查方式优先选择增强核磁（无辐射），腹腔、盆腔部位的肿瘤也可选择增强 CT（费用较低、覆盖范围广），但需固定检查方式与医院，以确保复查结果的可比性。 （二）局部治疗：手术与局部消融的精准应用 手术治疗：        李舒教授表示，手术在硬纤维瘤治疗中的地位已逐渐下降，仅在特定情况下作为首选。根据 2020 年硬纤维瘤协作组发布的全球专家共识及 NCCN 指南，仅腹壁部位的硬纤维瘤首选手术治疗，其他部位（如腹膜后、腹腔内、盆腔、四肢、头颈等）均以药物治疗为首选。         他结合临床数据解释了这一转变的原因：腹壁硬纤维瘤手术复发率较低（10% 左右），而腹壁外硬纤维瘤手术复发率高达 40%，甚至部分部位（如胸壁、头颈、上肢）手术治疗的 5 年无进展生存率（25%）低于非手术治疗（52%）。此外，不同研究对 “切缘状态与复发率的关系” 结论不一致，部分研究发现切缘阴性与阳性患者的复发率无显著差异，这也说明扩大切除并非降低复发率的关键。        针对腹壁硬纤维瘤的手术，李舒教授介绍了可考虑的微创方式：保留腹壁前鞘与后鞘，仅将肿瘤从肌肉层剥出，无需放置补片，既减少了患者的经济负担，又降低了术后腹壁疝的风险，尤其适合有怀孕需求的女性患者。对于腹腔内的硬纤维瘤，由于术前难以与胃肠道间质瘤鉴别，且穿刺活检难度较大，部分患者需通过手术确诊，腹腔硬纤维瘤的手术主要用于处理并发症（如肠梗阻、肿瘤破裂出血），不强求完整切除肿瘤，避免因强行切除导致小肠缺血坏死，引发短肠综合征。 局部消融治疗：       近年来，局部消融技术（如冷冻消融、射频消融、海扶）在硬纤维瘤治疗中的应用受到关注。        李舒教授提到，最新指南已将局部消融与外科手术并列为腹壁硬纤维瘤的一线局部治疗方案，国际上目前正在开展冷冻消融治疗硬纤维瘤的三期临床试验，若结果理想，其地位有望进一步提升。但局部消融治疗的效果受肿瘤周围解剖结构影响较大，是否适合需由操作医生综合评估。 （三）药物治疗：从传统方案到精准靶向         李舒教授强调，药物治疗已成为硬纤维瘤的核心治疗手段，尤其是腹壁外部位的肿瘤，药物治疗更是首选。他详细梳理了目前临床上常用的药物方案及最新指南推荐，帮助患者理解不同药物的适用场景、疗效与副作用。 常用药物方案对比： 1. 非甾体抗炎药（如舒林酸、塞来昔布）与抗雌激素治疗：这类药物曾是硬纤维瘤的常用治疗选择，但随着临床数据的积累，其疗效被证实有限，目前已从主流推荐中移除，仅在特定情况下作为辅助治疗 （如缓解轻微疼痛）。 2. 伊马替尼：作为经典的靶向药物，伊马替尼在国内有仿制药，价格低廉（每月约 400-500 元），副作用较小。但其疗效相对温和，控瘤率约 67%，缩瘤率仅 6%-19%，长期随访显示约 2/3 的患者能实现肿瘤控制，3 个月、6 个月、9 个月、12 个月的肿瘤无进展率分别为 83%、63%、50%、50.8%。 3. TKI 类靶向药（索拉非尼、培唑帕尼、安罗替尼等）：这类药物是目前硬纤维瘤治疗的常用选择，其中索拉非尼的证据级别最高，曾开展安慰剂对照的三期临床试验， 400mg / 天剂量下的缩瘤率约 33%，小剂量（200mg / 天）也可能起效。主要副作用包括乏力、皮疹、高血压、胃肠道反应，索拉非尼还可能导致毛发变白，部分患者可能难以接受。培唑帕尼的疗效与索拉非尼类似，在国外有软组织肉瘤适应症，但国内暂未获批；安罗替尼、法米替尼等药物在临床中也有应用，副作用与索拉非尼相近。 4. “小剂量”化疗：以甲氨蝶呤 + 长春瑞滨方案为代表，缩瘤率约 35%-40%，特点是缩瘤速度较慢，但缩瘤后相对稳定，部分患者停药后肿瘤仍会持续缩小。李舒教授团队的数据显示，该方案的控瘤率达 87%，2 年无进展率为 80%，3 年为 71.5%，5 年仍接近 40%，适合对靶向药不耐受或疗效不佳的患者。 5. “大剂量”化疗：以多柔比星脂质体为主，避免使用普通多柔比星（心脏毒性较大），常规剂量为30-40mg / 平方米， 3-4 周一次，需进行 6-8 次。该方案控瘤率极高（90% 以上），缩瘤率约 30-40%，但存在累积心脏毒性，需严格控制剂量（累积剂量不超过 450-550mg / 平方米），副作用还包括骨髓抑制、肝功能损伤、皮肤黏膜反应（脂质体从汗腺分泌导致）等，适合肿瘤负荷大、症状明显的患者。 药物选择策略：         李舒教授表示，目前尚无明确的药物使用顺序指南，选择药物时需综合考虑疗效、副 作用、费用、便利性四大因素，不存在 “最好” 的方案，只有 “最适合” 的方案。例如，经济条件有限、副作用耐受度低的患者可首选伊马替尼；肿瘤进展较快、有缩瘤需求的患者可选择索拉非尼、培唑帕尼等 TKI 类药物或小剂量化疗；肿瘤负荷大、症状严重的患者可考虑大剂量化疗，但需严格评估心脏功能。 三、药物治疗新进展：         多款新药带来新希望李舒教授指出，近年来硬纤维瘤的发病通路（Wnt/β-catenin 通路）成为研究热点，众多医药公司纷纷布局相关药物研发，未来 1-2 年将有多款新机制新药陆续上市，为患者带来更多治疗选择。 （一）明星药物：伽马分泌酶抑制剂尼罗司他（Nirogacestat）：作为全球第一款获批硬纤维瘤适应症的药物，尼罗司他是口服伽马分泌酶抑制剂，作用机制与传统靶向药、化疗完全不同，于 2023 年底在国外上市。其三期临床试验数据显示，客观缓解率（ORR）达 41%，长期随访后 ORR 进一步提升至 45%，11.4% 的患者实现肿瘤完全消失；副作用以腹泻、恶心、乏力、低磷血症、斑丘疹为主，95% 为 1-2 级，耐受性良好。         李舒教授特别提到，尼罗司他对育龄期女性可能造成的卵巢功能障碍大多具有可逆性（70% 以上患者可恢复），但长期使用可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险，最佳治疗时长与停药标准仍需上市后四期临床试验进一步明确。目前该药物正在积极筹备进入中国市场，若进展顺利，2027 年国内患者有望用上。 AL102 （Varegacestat） ：        另一款口服伽马分泌酶抑制剂，与尼罗司他的区别在于给药频率（AL102每天仅需服用一次，尼罗司他需多次给药），副作用与尼罗司他类似。该药物已完成全球三期临床试验，正在准备上市申请，客观缓解率约 50%，为患者提供了更多选择。 （二）新型靶向药物：        直接作用于致病通路Tegavivint：直接作用于硬纤维瘤致病核心 β- 连环蛋白（beta-catenin）的拮抗剂，作用机制直观，二期临床试验数据显示，9 个月无进展生存率达 79%，客观缓解率为 25%，是一款具有潜力 的药物，但研发进度相对较慢。 FOG001（zolucatetide）：       作用于 β- 连环蛋白与 TCF4 的抑制剂，主要针对 Wnt 通路，适用于硬纤维瘤及部分结肠癌患者。一期临床试验中纳入的 5 例硬纤维瘤患者，客观缓解率达 80%，疾病控制率（DCR）为 100%，安全性与耐受性良好。该药物已获得美国 FDA 孤儿药资格，正在布局硬纤维瘤的二期临床试验，预计 2026 年下半年可能启动招募。 （三）国产创新药：        双特异性抗体ES014：国内自主研发的双特异性抗体，针对 CD39 和 TGF-β 靶点，已完成一期临床试验，二期临床试验即将于 2026 年 4 月启动，纳入病种包括非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤和硬纤维瘤。一期数据显示，5 例硬纤维瘤患者的客观缓解率达 40%，疾病控制率为 100%，主要副作用为贫血、皮疹、瘙痒等轻度不良反应，无剂量限制性毒性。        李舒教授强调，FOG001 与 ES014 并非硬纤维瘤 “孤儿药”，其适用病种较广，这意味着研发成本可由其他常见病患者分担，上市后价格可能更具优势，对罕见病患者而言是重要利好。 （四）免疫治疗：         探索中的补充方向李舒教授提到，有研究尝试使用 CTLA-4 与 PD-1 抑制剂联合治疗硬纤维瘤，但一期临床试验数据显示，一年客观缓解率仅 18%，一年无进展生存率为 62%，且副作用相对较大，目前指南不推荐作为常规治疗。但对于所有常规治疗无效的患者，免疫治疗可作为一种探索性选择。四、临床试验与生育相关注意事项 （一）临床试验解读        李舒教授为患者详细解读了临床试验的分期与意义，帮助患者理解不同阶段临床试验的 目的与风险： 一期临床试验：主要验证药物安全性与耐受性，确定给药剂量与方式，受试人数较少（20-80 人），肿瘤患者临床试验通常在患者群体中开展；  二期临床试验：初步评估药物有效性，进一步确认安全性，受试人群为目标患者，样本量较一期增加； 三期临床试验：核心验证药物有效性与安全性，评估风险 - 获益关系，采用随机双盲对照设计，样本量较大，结果是药物上市的关键依据； 四期临床试验：药物上市后长期监测，考察广泛使用场景下的疗效与罕见不良反应，发现新适应症。         他介绍了目前硬纤维瘤领域重点关注的新药临床试验进展：尼罗司他（国外上市，国内筹备上市，儿童临床试验已启动）、AL102（全球三期完成，准备上市申请）、FOG001（一期完成，二期即将启动）、ES014（国内一期完成，二期启动招募），鼓励符合条件的患者积极参与临床试验，获得提前使用新药的机会。 （二）生育与长期副作用管理 生育风险：抗肿瘤药物可能导致永久不孕不育，育龄期患者需在治疗前充分告知医生，建议咨询生育门诊。男性患者可通过冻精保留生育能力，操作相对简单；女性患者可能需要冻卵及生育保全措施，风险相对较高。对于未成年患者，目前尚无有效的生育保护方法，需权衡治疗获益与生育风险。 育龄女性怀孕建议：李舒教授建议，硬纤维瘤患者若计划怀孕，需满足以下条件：肿瘤稳定或已控制、无明显症状、距离术后至少 2 年（降低复发风险）；带瘤怀孕需谨慎评估肿瘤部位与大小，避免怀孕期间肿瘤进展无法干预。对于腹壁硬纤维瘤的育龄女性，可选择微创保留鞘膜的手术方式切除肿瘤，术后尽快怀孕，利用肿瘤复发的时间差完成生育，再后续治疗肿瘤。 长期副作用监测：TKI 类药物可能引起永久高血压、甲状腺功能减低，需长期监测；多柔比星脂质体有累积心脏毒性，需严格控制剂量；化疗可能导致骨髓抑制、肝功能损伤等，治疗期间需定期复查血常规、肝肾功能。