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早期娱乐【一早起来先读了一篇某咨询公司最近写的关于NEUROSCIENCE的executive summary] 大约讲了以下观点，不过我稍微加了一点自我观点】很多背景信息只是背景信息，搞CNS的人都了然于胸，老生常谈，可以直接掠过神经科学药物研发历史困境沉重的疾病负担 神经与精神疾病是全球重大医疗挑战，2019 年数据显示，神经疾病导致1.08 亿残疾调整生命年（DALYs），精神疾病贡献1.38 亿 DALYs，两者合计年全球经济负担约5 万亿美元。 历史研发困境： 核心障碍：疾病异质性高（难以找到显著调控病理的单一靶点）、临床失败率高，且血脑屏障阻碍药物递送，导致多数大型药企（如阿斯利康、GSK、辉瑞、安进）在 2010-2019 年退出或缩减神经科学项目。 生物标志物难题：病理部位组织取样难、诊断标准模糊、缺乏动物验证模型，多数生物标志物（如阿尔茨海默病的 amyloid β、tau）无法完全捕捉疾病进展与治疗反应，仅神经丝轻链等少数标志物显示跨疾病潜力。 当前神经科学药物研发的复苏动力与关键进展技术与机制突破 临床技术进步（如高通量测序、蛋白质组学）、疾病机制认知深化，叠加生物技术投资回流，推动大型药企重返（如 BMS、艾伯维、赛诺菲通过并购，罗氏通过学术合作加强早期研发）。 管线持续扩张：近五年神经科学管线年增长率约6%，其中早期资产增速更高 —— 临床前资产年增7%-8%，I 期资产年增7.7%（2019-2024 年 CAGR）；小分子药物仍占管线主导（约60%），同时基因疗法、反义寡核苷酸（ASO）、siRNA 等先进MODALITY快速发展。 ，关键技术与策略创新 创新领域 具体进展 代表案例 生物标志物开发 血液、影像、数字生物标志物应用，支持患者分层与疗效评估 阿尔茨海默病：amyloid PET 成像、血液生物标志物；神经心理疾病：脑电图（EEG）标志物 跨血脑屏障递送 AAV 载体、转铁蛋白受体介导平台，拓展中枢神经系统（CNS）可成药靶点 Zolgensma（AAV9 载体，治疗脊髓性肌萎缩症 SMA）；uniQure 的 AMT-130（亨廷顿病） 临床试验优化 整合替代终点、采用适应性设计，缩短研发周期 阿尔茨海默病：Aduhelm（加速批准基于 amyloid PET）、Leqembi（确认性 III 期后获完全批准）；渐冻症（ALS）：Qalsody（批准基于神经丝轻链降低）从企业角度来说，CNS研发风险还是太高，所以很多企业纵然情怀满满，当时还是会考虑风险平衡策略，许多企业通过多元化 portfolio 降低神经科学研发风险，例如：Acadia Pharmaceuticals：从神经科学拓展至罕见病（如雷特综合征药物 Daybue） 渤健：在阿尔茨海默病、ALS 之外，推进系统性红斑狼疮（SLE）等免疫学资产 重点投资方向与未满足需求（1）核心疾病领域与创新方向 疾病类别 重点疾病 创新方向 神经炎症 / 退行性疾病 帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病 炎症靶向疗法、胶质细胞调控、线粒体自噬（mitophagy）机制 疼痛 神经病理性疼痛、急性中重度疼痛 非阿片类药物（如 Vertex 的 Journavx，靶向 NaV1.8）、 基因疗法（如 Kriya 的三叉神经痛项目） 神经发育 / 精神疾病 抑郁症（难治性）、精神分裂症、雷特综合征 NMDA 调节剂、致幻剂疗法、M1/M4 毒蕈碱受体靶向（如 Cobenfy、Emraclidine） 神经肌肉疾病 杜氏肌营养不良（DMD） 改良 AAV 载体（微肌营养不良蛋白）、抗体 - 寡核苷酸偶联物（提高肌肉组织靶向性）HOW TO  WIN: 1、跨领域机制适配：将其他治疗领域（如免疫学）的靶点与机制引入神经科学（如炎症调控）。- 2、联合疗法开发：针对同一或交叉通路，采用多MOA的联合用药。 3、NEW MODALITY与递送：拓展 CNS 靶向疗法类型（如基因编辑、新型递药平台）。 4、赋能技术应用：利用机器学习（如强生语音模式分析预测早期阿尔茨海默病）、数字表型（如 Alto 的精准精神病学平台）优化研发与患者筛选。 深耕未满足需求：神经精神疾病（如成瘾）、慢痛、罕见神经发育疾病仍是重点缺口领域。

—成也萧何，败也萧何 我们通常认为，衰老意味着身体机能的全面衰退，而癌症则是细胞不受控制的疯狂增殖。一个走向”寂灭“，一个走向”疯长“，二者似乎是生命层次的两个极端。但一个无法忽视的事实是：癌症最大的风险因素是—衰老。  背景 自秦始皇统一六国开始，追求长生不老就一直是人类亘古不变的梦想，在生活环境和医疗健康水平逐渐上升的今天，人的平均寿命相较于古时候已经有了极大的提升，然而癌症的出现又往往使长寿变成了一种奢望。这并非命运的偶然捉弄，而是存在于生命底层逻辑的一场漫长博弈。我们如今认识到，衰老与癌症像是一枚硬币的两面，共享着同一生物学根源：一方面，衰老过程中细胞分裂能力的衰退与机能的下滑，本是机体对抗癌症的一道重要防线—它迫使那些潜在癌变的细胞步入衰亡。另一方面，衰老所营造的体内环境，却又为癌症的滋生提供了温床：累积的基因突变、慢性炎症的弥漫、免疫系统的衰退……这些衰老的标志，恰恰也是肿瘤出现的诱因。  癌症和衰老在生物进化中的平衡 由于癌症对年轻个体的影响，自然选择将有利于癌症抵抗力的进化，而不是在以后的生活中保持健康的过程。抑制癌症的机制，如端粒缩短和细胞衰老，可能会通过限制细胞增殖和组织再生而无意中促进衰老。肿瘤抑制的选择也可能影响干细胞衰老，成年组织再生能力有限。总体而言，尽管癌症抵抗力对长寿的进化至关重要，但肿瘤抑制机制也可能导致与衰老相关的组织退化和功能下降。 Figure 1 Selection pressure determines trade-offs between cancer and ageing. DOI: 10.1038/s41568-025-00861-4 限制细胞增殖和生长的机制可能在生命早期被选择用于癌症抑制，但在生命后期变得有害并导致衰老（Fig.1）。由于癌症可能影响年轻个体，因此在生殖前进行保护很重要，由此产生的选择压力使天平向癌症保护一侧倾斜，导致选择肿瘤抑制过程，这些过程在生命后期驱动衰老。 衰老与癌症在生命体不同层次上的体现衰老与癌症在生命体不同层次上存在复杂关联，一方面，机体随衰老逐渐失能；另一方面，恶性细胞却经历达尔文选择，适应性不断增强。这种恶性细胞通常源于衰老过程中基因组与表观基因组层面细胞身份的维持机制失效，并伴随着微生态失调、免疫监视衰竭、炎症反应及代谢异常等协同促进肿瘤发生。在这里，12个衰老标志和14个癌症标志与从分子到元生物体（包括微生物群）的八个有机体组织层次紧密相连，并创造了一个复杂和多维的相互作用网络（Fig.2）。 Figure 2 Integration of hallmarks of aging and cancer with strata of organismal organization.  DOI: 10.1016/j.cmet.2022.11.001 衰老与癌症的生物标志物 衰老与癌症的多个标志高度相似，存在显著对应关系（Fig.3）。我们将这些共同特征，基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症和微生态失调，称为衰老与癌症的元标志。另一些衰老标志,如蛋白质稳态失衡、线粒体功能障碍、细胞间通讯改变等，虽未在癌症标志中找到明确对应，但仍可能通过促进癌细胞抗死亡、糖酵解代谢及组织架构破坏等推动恶性进展。而端粒缩短和干细胞耗竭等衰老标志则明显抑制肿瘤发生的特定环节（复制永生化与表型可塑性），我们称之为拮抗标志，这可能是拮抗性多效性的体现。此外，自噬缺陷与细胞衰老这两个衰老标志对肿瘤具有双重作用，需单独讨论。 Figure 3 Overview of the hallmarks of aging and cancer. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.11.001 我们着重于分析可能抑制肿瘤发生的两种衰老标志-端粒缩短和干细胞耗竭。端粒缩短通过损耗端粒酶活性，有效阻遏癌细胞的复制永生化。从理论层面看，端粒作为限制体细胞复制潜力的“分子时钟”，其磨损机制可有效阻止肿瘤发生与发展。为突破这一限制，癌细胞必须重新激活端粒维持机制——约80%-85%的肿瘤通过激活端粒酶实现，另有10%-15%的肿瘤（尤其间充质与神经上皮来源）则采用端粒替代延长机制（ALT）来获得复制永生化。而干细胞耗竭则通过限制细胞的表型可塑性，抑制恶性进展。干细胞耗竭这一衰老标志通过降低组织修复能力发挥抑癌作用。年轻组织在受损时能有效激活现存干细胞或诱导体细胞去分化，重新启动胚胎期转录程序，从而恢复组织可塑性。而癌细胞则通过解锁表型可塑性，使分化的细胞逆转为癌症干细胞，表现为分化阻滞或异常转分化。衰老相关的干细胞耗竭可能通过降低细胞可塑性，减少细胞积累致癌性突变的机会，进而抑制恶性肿瘤发生。 衰老与癌症的生物标志物 正如上文所述，目前一致认为衰老与癌症的共同标志有四个：基因组不稳定性、表观遗传改变、慢性炎症和微生态失调（Fig.4）。 Figure 4 Common mechanisms driving cancer and aging. DOI: 10.1186/s12943-024-02020-z 这些宏观现象的底层，是特定的分子信号通路在发挥作用。要将这一认知转化为切实的治疗策略，关键在于将这些宏观标志“解构”为一个个可干预的具体分子靶标。这正是当前抗衰老-抗癌药物研发最活跃的前沿：通过对这些关键靶点进行精准的药物设计，我们有望同时干预衰老进程并遏制癌症的发展。下文将重点探讨几个关键靶标，揭示其如何同时驱动衰老与癌变。 IL-6,IL-1β等炎症细胞因子 炎症是由衰老的所有其他标志引起的许多分子、细胞和有机体缺陷的协同作用引起的。促炎蛋白的过度表达也可以由表观遗传改变、蛋白质稳态丧失和大自噬失能引起，这是衰老的主要标志。此外，由衰老细胞积聚引发的慢性炎症，会通过衰老相关分泌表型（SASP）中典型促炎细胞因子的过度生产，加剧炎症衰老过程。慢性炎症往往也是癌症发生与演进的重要基础。存在于肿瘤微环境中的炎症细胞会分泌一系列生物活性因子，这些因子通过以下多种方式参与肿瘤发生的各个阶段：促进（表观）遗传不稳定性、细胞增殖和血管生成；重编程代谢途径；重塑细胞外基质；促进侵袭和转移；维持癌症干细胞特性；以及阻断免疫监视功能。 NF-κB信号通路 NF-κB（核因子-κB）是一个关键的转录因子，它能响应多种刺激（如炎症因子、DNA损伤、氧化应激等）而被激活，进而调控大量基因的表达。细胞衰老的一个标志性特征就是SASP——衰老细胞向周围环境分泌大量的炎症因子、趋化因子和蛋白酶。而NF-κB正是SASP最主要的“总开关”。 细胞内外部的衰老信号（如端粒缩短、DNA损伤）会汇聚并激活NF-κB。一旦激活，NF-κB会启动其关键靶基因（如IL-6, IL-1β）的转录，这些因子反过来又能进一步激活NF-κB，形成一个自我强化的正反馈循环，使炎症信号持续存在。另一方面，NF-κB能上调抗凋亡蛋白（如BCL-2家族），帮助癌细胞抵抗程序性死亡。同时，它也能直接促进细胞周期蛋白的表达，刺激癌细胞增殖。 p53-p21信号通路 p53是一种转录因子，它在DNA损伤、癌基因激活、氧化应激等情况下被激活，决定细胞的命运：修复、衰老或凋亡。p21是 p53最关键的下游效应分子之一，它的主要功能是迫使细胞周期停滞在G1期。p53-p21信号通路是细胞响应损伤的核心通路。当细胞遭遇不可修复的DNA损伤或其他严重应激时，p53被激活并上调p21的表达。p21通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的活性，实施不可逆的细胞周期阻滞，这是细胞衰老的标志之一。p53对SASP的调控较为复杂，完整的p53功能可以抑制部分SASP因子的表达，从而限制衰老细胞的促炎和促癌功能。当p53功能失常时，SASP可能会更强烈地释放。p53-p21通路也是人体最重要的内在抗癌防线之一，通过诱导潜在的癌变细胞衰老或凋亡，直接清除这些危险细胞，从源头上阻止肿瘤的形成。在超过50%的人类癌症中，p53基因本身发生了突变。p53一旦失活，p53-p21信号通路随之崩溃，导致受损细胞无法被有效清除，基因组不稳定性急剧增加，从而加速肿瘤的演进和恶化。 思考与展望 过去，衰老与癌症被视为生物学上的对立面：前者是功能的衰退，后者是增殖的失控。然而，现代生物医学研究揭示，它们在一定程度上可以看做同一生物学过程的一体两面。这一认知转变的核心在于我们认识到了二者共同的生物标志物对生物体产生的影响。 因此，一方面未来的癌症防治战略将前移，针对衰老本身进行干预被视为最有希望的癌症预防策略。通过延缓机体或特定组织的衰老进程，从根本上清除癌症滋生的土壤。另一方面，研发更精准的靶向药物，选择性清除具有促癌SASP的衰老细胞，同时保留其抑癌功能。 将衰老生物学与肿瘤学深度融合，标志着我们进入了一个对生命规律有了更深刻理解的新阶段。未来的突破将不再仅仅依赖于更强大的化疗药物，而是源于我们如何智慧地调控生命本身的进化过程。通过干预衰老来预防和治疗癌症，已从一个天马行空构想，转变为一条充满希望的科学路径。 参考资料： 1.Montégut L, López-Otín C, Kroemer G. Aging and cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):106.  2. Moqri M, Herzog C, Poganik JR, et al. Biomarkers of aging for the identification and evaluation of longevity interventions. Cell. 2023;186(18):3758-3775. 3. de Magalhães JP. The evolution of cancer and ageing: a history of constraint. Nat Rev Cancer. 2025;25(11):873-880.  4. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685-705. 5. López-Otín C, Pietrocola F, Roiz-Valle D, Galluzzi L, Kroemer G. Meta-hallmarks of aging and cancer. Cell Metab. 2023;35(1):12-35. 6. Calcinotto A, Kohli J, Zagato E, Pellegrini L, Demaria M, Alimonti A. Cellular Senescence: Aging, Cancer, and Injury. Physiol Rev. 2019;99(2):1047-1078. 7. Dolan M, Libby KA, Ringel AE, van Galen P, McAllister SS. Ageing, immune fitness and cancer. Nat Rev Cancer. 2025;25(11):848-872. 往期回顾： Linker 优化：PROTAC 的关键？ 非阿片镇痛：从VX-150到VX-548 老药新用：药物发现的捷径？ 靶向磷酸酶：药物设计路在何方？ 分子伴侣：从单一蛋白到超级复合物 排版/整理：舒黄亮