This is a Phase II trial to study the safety and efficacy of IMMU-130. IMMU-130 is composed of a drug attached to an antibody. The drug is the active ingredient in irinotecan which is a common chemotherapy drug used for colorectal cancer. Antibodies are proteins normally made by the immune system. They bind to substances that don't belong in the body to prevent harm to the body. The antibody in this study was designed to bind to a marker located on colorectal cancer tumors. The antibody was originally made from mouse proteins, but was changed in the laboratory to be more like human antibodies. This study will investigate how IMMU-130 acts for the treatment of colorectal cancer. The study is mainly being done to see if IMMU-130 is safe and effective.

开始日期2013-09-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT01605318 / Terminated临床1/2期

A Phase I/II Study of Once or Twice Weekly IMMU-130 (hMN-14-SN38, Antibody-Drug Conjugate) in Patients With Colorectal Cancer

The goal of this clinical study is to determine the dosing and safety of labetuzumab govitecan (formerly known as IMMU-130; hMN-14-SN38, antibody-drug conjugate) in participants with colorectal cancer.

开始日期2013-02-12

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

NCT01270698 / Completed临床1期

A Phase I Study of IMMU-130 (hMN-14-SN38 Antibody Drug Conjugate) in Patients With Colorectal Cancer.

This is a Phase I trial to study the safety of IMMU-130. IMMU-130 is composed of a drug attached to an antibody. The drug is the active ingredient in irinotecan which is a common chemotherapy drug used for colorectal cancer. Antibodies are proteins normally made by the immune system. They bind to substances that don't belong in the body to prevent harm to the body. The antibody in this study was designed to bind to a marker located on colorectal cancer tumors. The antibody was originally made from mouse proteins, but was changed in the laboratory to be more like human antibodies. This study will investigate how IMMU-130 acts for the treatment of colorectal cancer. The study is mainly being done to see if IMMU-130 is safe.

开始日期2011-05-01

申办/合作机构

Gilead Sciences, Inc.

100 项与 Labetuzumab govitecan 相关的临床结果

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100 项与 Labetuzumab govitecan 相关的专利（医药）

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项与 Labetuzumab govitecan 相关的文献（医药）

2024-01-01·The Journal of surgical research

Humanized Anti-Carcinoembryonic Antigen Antibodies Brightly Target and Label Gastric Cancer in Orthotopic Mouse Models

Article

作者: Murakami, Takashi ; Lwin, Thinzar M ; Bouvet, Michael ; Hoffman, Robert M ; Cox, Kristin E ; Turner, Michael A ; Ghosh, Pradipta ; Yazaki, Paul J ; Hosseini, Mojgan ; Amirfakhri, Siamak ; Obonyo, Marygorret

INTRODUCTION:

Gastric cancer poses a major therapeutic challenge. Improved visualization of tumor margins at the time of gastrectomy with fluorescent tumor-specific antibodies could improve outcomes. The present report demonstrates the potential of targeting gastric cancer with a humanized anti-carcinoembryonic antigen (CEA) antibody in orthotopic mouse models.

METHODS:

MKN45 cells were injected subcutaneously into nude mice to establish xenograft models. Tumor fragments collected from subcutaneous models were then implanted into the greater curvature of the stomach to establish orthotopic models. For tumor labeling, a humanized anti-CEA antibody (M5A) and IgG as a control, were conjugated with the near-infrared dye IRDye800CW. Time (24-72 h) and dose (50-100 μg) response curves were performed in subcutaneous models. Orthotopic models received 50 μg of M5A-IR800 or 50 μg IgG-IR800 as a control and were imaged after 72 h. Fluorescence imaging was performed on the mice using the LI-COR Pearl Imaging System.

RESULTS:

In subcutaneous models, tumor to background ratios (TBRs) reached 8.85 at 72 h. Median TBRs of orthotopic model primary tumors were 6.25 (interquartile range [IQR] 6.03-7.12) for M5A-IR800 compared to 0.42 (IQR 0.38-0.54) for control. Abdominal wall metastasis median TBRs were 13.52 (IQR 12.79-13.76) for M5A-IR800 and 3.19 (IQR 2.65-3.73) for the control. Immunohistochemistry confirmed CEA expression within tumors.

CONCLUSIONS:

Humanized anti-CEA antibodies conjugated to near-infrared dyes provide specific labeling of gastric cancers in mouse models. Orthotopic models demonstrated bright and specific labeling with TBRs greater than ten times that of control. This tumor-specific fluorescent antibody is a promising potential clinical tool for improving visualization of gastric cancer margins at time of surgical resection.

2023-02-01·Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals

First-In-Human Pilot PET Immunoimaging Study of ⁶⁴Cu-Anti-Carcinoembryonic Antigen Monoclonal Antibody (hT84.66-M5A) in Patients with Carcinoembryonic Antigen-Producing Cancers

Article

作者: Wong, Jeffrey Y.C. ; Wu, Anna M. ; Chen, Yi-jen ; Simpson, Jennifer ; Colcher, David M. ; Dandapani, Savita V. ; Woo, Yanghee ; Salehian, Behrooz D. ; Shively, John E. ; Poku, Erasmus K. ; Yazaki, Paul J. ; Frankel, Paul H. ; Fong, Yuman ; Adhikarla, Vikram ; Melstrom, Kurt A. ; Yamauchi, David M.

Background: PET imaging using radiolabeled immunoconstructs shows promise in cancer detection and in assessing tumor response to therapies. The authors report the first-in-human pilot study evaluating M5A, a humanized anti-carcinoembryonic antigen (CEA) monoclonal antibody (mAb), radiolabeled with ⁶⁴Cu in patients with CEA-expressing malignancies. The purpose of this pilot study was to identify the preferred patient population for further evaluation of this agent in an expanded trial. Methods: Patients with CEA-expressing primary or metastatic cancer received ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A with imaging performed at 1 and 2 days postinfusion. ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A PET scan findings were correlated with CT, MRI, and/or FDG PET scans and with histopathologic findings from planned surgery or biopsy performed postscan. Results: Twenty patients received ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A. Twelve patients demonstrated positive images, which were confirmed in 10 patients as tumor by standard-of-care (SOC) imaging, biopsy, or surgical findings. Four of the 8 patients with negative imaging were confirmed as true negative, with the remaining 4 patients having disease demonstrated by SOC imaging or surgery. All 5 patients with locally advanced rectal cancer underwent planned biopsy or surgery after ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A imaging (4 patients imaged 6-8 weeks after completing neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy) and demonstrated a high concordance between biopsy findings and ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A PET scan results. Three patients demonstrated positive uptake at the primary site later confirmed by biopsy and at surgery as residual disease. Two patients with negative scans each demonstrated complete pathologic response. In 5 patients with medullary thyroid cancer, ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A identified disease not seen on initial CT scans in 3 patients, later confirmed to be disease by subsequent surgery or MRI. Conclusions: ⁶⁴Cu-DOTA-hT84.66-M5A demonstrates promise in tumor detection, particularly in patients with locally advanced rectal cancer and medullary thyroid cancer. A successor trial in locally advanced rectal cancer has been initiated to further evaluate this agent's ability to define tumor extent before and assess disease response after neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy. clinical trial.gov (NCT02293954).

2022-08-01·Carbohydrate polymers1区 · 化学

Pheophorbide A and SN38 conjugated hyaluronan nanoparticles for photodynamic- and cascadic chemotherapy of cancer stem-like ovarian cancer

1区 · 化学

Article

作者: Jiang, Yixin ; An, Hyunsu ; Kim, Min Hye ; Lee, Junghan ; Shin, Kyung-Ju ; Davaa, Enkhzaya ; Kim, Jinho ; Yang, Su-Geun ; Cho, Steve K

In this study, we designed photo-triggered reactive oxygen species (ROS)-generating pheophorbide A and ROS-cleavable thioketal-SN38 conjugated hyaluronan-cholesterol nanoparticles (PheoA-SN38-HC NPs). And we observed the combined therapeutic effects of PheoA-SN38-HC NPs against HEY-T30 human ovarian cancer (OC) model. Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) data showed that the expression of cancer stem cell (CSC) markers (CD44, ALDH1A1, and CD117) is highly associated with poor clinical outcomes in OC patients. We proved that HEY-T30 cells overexpress CSC markers and much more invasive than other cancer cells. Flow cytometry (FACS) and microscopic analysis revealed the active targeting property of PheoA-SN38-HC NPs to CD44+ HEY-T30 cells. Moreover, the combination therapeutic effect of PheoA-SN38-HC NPs was clearly demonstrated against in vitro HEY-T30 cells and an in vivo xenograft mouse model. In particular, the paracrine cytotoxic effect of SN38 probably compensates the locoregional therapeutic limitation of photodynamic therapy.

项与 Labetuzumab govitecan 相关的新闻（医药）

2023-06-28

·药时代

ADC各大毒素如何选择？IC50、作用机制、临床管线（附全景布局图）

药时代：拥抱创新！拥抱未来！作者｜文心小分子细胞毒素作为 ADC 的“弹头”，是其杀伤肿瘤细胞的关键组成部分。虽然有大量的来自于天然产物和化学合成的毒素存在，然而仅有少部分可以被用于 ADC 的细胞毒素使用。原因是 ADC 对毒素的要求较高，通常须同时满足几个要求：（1）细胞毒素的杀伤效力必须极高，往往需要有效浓度在皮摩尔级别或者纳摩尔级别。研究表明，ADC 在进入人体后由于抗体的肿瘤穿透力，抗原的表达数量，内化效率及连接子问题的影响最终到达每克肿瘤组织的剂量仅为0.0003%～0.08%。因此，需要在极低浓度下也能杀死肿瘤细胞的高效毒素；（2）细胞毒素的作用机制明确。目前，大多数 ADC 的设计策略是内化后释放毒素，因此毒素分子的靶点最好位于细胞内；（3）细胞毒素的分子量必须较小，从而减少免疫原性。此外，应有适当的水溶性便于与抗体在缓冲液中进行偶联反应。最后，考虑到ADC 在循环系统中的长半衰期，细胞毒素在血浆中应具有足够的稳定性。早期ADC 主要采用常规化疗药物来作为细胞毒素，如甲氨蝶呤、多柔比星、长春花碱、紫杉烷及其衍生物等。然而这类 ADC 在临床中活性较低，并没有表现出预期的抗肿瘤效果而遭遇失败。如今，一些比传统化疗药物抑制活性高100～1000倍的毒素不断被发现，使 ADC 的治疗效果带来大幅度提升。目前，ADC 采用的细胞毒素按作用机制可分为两大类：即微管蛋白抑制剂和 DNA损伤剂。下面对其详细介绍。 01 微管蛋白抑制剂1.1 澳瑞他汀类化合物20 世纪 60 年代中期至 80 年代末，Pettit 教授研究小组从印度洋海兔（Dolabella auricularia）中分离出一系列抗肿瘤化合物家族，即海兔毒素 1～15。这其中，海兔毒素 10 是当时最有效的化合物，对人癌细胞系具有最高的抗增殖活性（见图）。通过深入研究发现，这些海兔毒素起效的作用机制是与微管蛋白牢固结合抑制微管的形成和聚合，同时阻碍微管蛋白依赖的三磷酸鸟苷水解，使细胞有丝分裂停滞最终导致细胞凋亡。20世纪90年代，对于海兔毒素10的多项临床试验开始展开。然而，在进展到Ⅱ期临床时，由于伴严重的副作用如中性粒细胞减少和40%患者发生中度周围神经病变，使其不得不退出临床研究。尽管如此，鉴于海兔毒素在临床前模型中的高效力及治疗指数，科学家们便将其作为先导化合物，开发出水溶性的海兔毒素类似物，即澳瑞他汀类毒素。图注：澳瑞他汀类细胞毒素结构1.1.1 澳瑞他汀 PE澳瑞他汀 PE 是海兔毒素 10 的第一个合成类似物。其结构差异为去除了海兔毒素 10 分子中的噻唑环（见图）。澳瑞他汀 PE 也进入到Ⅱ期临床研究，但是在患有晚期非小细胞肺癌及转移性软组织肉瘤的受试者中未能确认有效，因此并没有后续的临床报道。1.1.2 新型澳瑞他汀衍生物，即MMAE和MMAF在进一步改善药物体内疗效过程中，开发出两种新型澳瑞他汀衍生物，即MMAE和MMAF（见图）。迄今为止，大多数含澳瑞他汀衍生物的 ADC均采用MMAE和MMAF作为细胞毒素。由于这两种衍生物C末端的结构差异，使其具有不同的理化性质。MMAF 与微管蛋白的高分辨率共晶体结构表明，MMAF C 末端羧基可以与微管蛋白的氨基酸形成更多氢键作用，因此对微管蛋白结合能力优于 MMAE。但是由羧基组成的 C 末端苯丙氨酸结构使 MMAF具有膜不通透性，因此对癌细胞的体外抑制活性比 MMAE弱 100倍左右。并且以MMAF 为毒素的 ADC 往往不能发挥出旁观者效应。MMAF 的N 端在与不可裂解型连接子相连后，所形成的连接子-毒素复合物往往与MMAF具有相近的细胞毒性，因此常作为不可裂解型ADC的毒素使用。另外，以MMAF 作为毒素的ADC 在具有多重耐药性（Multiple Drug Resistance，MDR）的细胞系中表现出抑制活性。这表明，与海兔毒素 10 和其他在C 端具有疏水基团的澳瑞他汀类衍生物不同的是，MMAF 不是 P-糖蛋白的底物，使细胞外排泵的敏感性降低。因此，对于靶向已知具有MDR表型的肿瘤，以MMAF为毒素的ADC 可能具有特殊的应用价值。目前，使用澳瑞他汀类毒素最具代表性的 ADC 为已上市的 Brentuximab Vedotin（商品名，Adcetris），同时有超过一半的临床在研 ADC 使用该类毒素。一些有潜力的ADC 正处于临床试验阶段，包括 Enfortumab Vedotin（EV-201），Tisotumab Vedotin（GEN701），Ladiratuzumab Vedotin（SGN-LIV1A），Denintuzumab Mafodotin（SGN-CD19A）， Polatuzumab Vedotin（DCDS4501A，RG7596），Glembatumumab Vedotin（CDX-011），Depatuxizumab Mafodotin（ABT-414），抗-PSMA ADC 和AGS-16C3F 等。1.2 美登素类化合物美登素是1972 年由Kupchan和他的同事从埃塞俄比亚灌木 Maytenus ovatus树皮中分离出来的一种十九元大环内酰胺结构（见图）。在结构上与格尔德霉素、利福霉素和枝三烯菌素一类细胞毒素相似。美登素可在亚纳摩尔浓度水平下对大多数癌细胞系产生明显的抗增殖效果，ED50值在 10-5～10-4 μg·mL-1之间，抑制活性比阿霉素等化疗药物高 1000 倍左右。这使美登素成为十分有潜力的临床候选药物，并被尝试用于多项与癌症治疗相关的临床试验。然而不幸的是，由于缺乏特异性，美登素使患者产生多种副作用，如恶心，呕吐，腹泻及神经毒性等。高毒性造成的低治疗指数使其在可耐受剂量下并没有显示出明显的治疗效果，最终不得不退出临床试验。直至 20世纪80年代初 ADC 的概念出现后，鉴于美登素对肿瘤细胞的高毒性完全符合作为 ADC 毒素的条件，因此被再次加入到开发和研究的过程中。图注：美登素类细胞毒素结构由于美登素不具有与抗体偶联的官能团，因此需进行一些结构修饰便于与抗体连接。对美登素的构效关系研究表明，美登素 C-9 位的羟基和酰胺、C-11 和C-13位的双键均为活性所必需的官能团，不能进行结构改造。同时，环氧部分的消失也会导致其活性降低。因此，只能通过对 C-3位酯侧链进行修饰来产生多种美登素类衍生物。DM1和DM4是美登素 C-3位被改造的硫代衍生物，是当前ADC 常用的美登素类小分子细胞毒素（见图）。美登素及其衍生物均为强力的微管组装抑制剂，产生细胞毒性的作用机制与长春碱相似，通过与长春花生物碱或相近的微管蛋白结合位点结合，引起细胞在 G2/M 期生长阻滞，最终诱导细胞凋亡。目前 FDA批准的Trastuzumab Emtansine（商品名，Kadcyla）细胞毒素就是DM1，现已成为美登素类ADC的引领者，为开发出更多针对不同适应症的新美登素类ADC奠定了基础。同时，一些相关的ADC也正处于临床研究阶段，例如用于治疗FOLR1+卵巢癌的Mirvetuximab Soravtansine（IMGN853）等。 02 DNA损伤剂2.1喜树碱类化合物喜树碱是从我国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的一种五环结构的植物生物碱（见图）。喜树碱及其衍生物能够选择性地作用于 DNA 拓扑异构酶Ⅰ（Topoisomerase Ⅰ，Topo Ⅰ），通过稳定 DNA-Topo Ⅰ 形成的复合物使断裂的DNA链不能重新接合，阻滞 DNA的复制和转录，最终导致肿瘤细胞凋亡。然而，由于喜树碱较差的水溶性及内酯环容易开环等缺点，降低了该药在体内的生物利用度，限制了其临床应用。图注：喜树碱类细胞毒素结构为了使喜树碱水溶性得到改善，开发了带有哌嗪环前药的水溶性喜树碱衍生物 — 伊立替康（见图）。该药在体内可以以两种形式存在，一种为闭环的内酯形式，另一种为开环的羧酸盐形式。目前被批准用于治疗大多数转移性大肠癌，但对肺癌、胰腺癌、乳腺癌等也具有一定疗效。 SN-38是伊立替康代谢产物，也是其主要的抗肿瘤成分，抑制活性比伊立替康强2到3个数量级。但由于其较差的溶解度和毒性问题，使其只能以前药的形式给药。SN-38 C-20位的羟基具有降低内酯环体内降解速率的作用，同时还可以与连接子相连用于 ADC的开发（见图）。Labetuzumab Govitecan（IMMU-130）、Sacituzumab Govitecan-hziy（IMMU-132）均为以 SN-38 为毒素的极具治疗潜力的ADC。这两个 ADC 具有相同的连接子和毒素，唯一的差别在于所使用的抗体不同，因此被用于不同的适应症。IMMU-130 所选择的抗体为人源化抗CEACAM5 抗体，hMN-14。目前正在进行 II 期临床研究用于治疗复发或难治型结直肠癌。IMMU-132 所使用的抗体为靶向 Trop-2 抗原的人源化抗体 hRS7，可用于转移性三阴乳腺癌的治疗。该药在II期临床试验中的总缓解率可达34%，其中有3%的患者完全缓解（Complete Response，CR）。达到客观缓解（Objective Response，OR）且病情稳定超过 6 个月的临床获益率为 45%。患者中位缓解时间、中位无进展生存期以及中位总生存期（Overall Survival，OS）基于统计计算后所获得的结果分别显示为 7.6 个月、5.5 个月和 12.7 个月。2023 年 2 月 3 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）用于既往接受过内分泌治疗且 ≥2 线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、1+或 2+/ISH -）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。2.2 卡奇霉素类化合物卡奇霉素类是 20 世纪 80 年代美国 Lederle 实验室的科学家从稀有放线茵小单孢菌中得到的发酵产物，是一类作用于 DNA的强效抗肿瘤抗生素。经鉴定属于典型的烯二炔类化合物，其结构及立体化学构造较为复杂，由含双环[7,3,1] 十三碳-9-烯-2,6-二炔母核、不稳定的甲基三硫基及芳基四糖链组成（见图）。芳基四糖尾部结构域使卡奇霉素成为一种高度位点特异性的 DNA 裂解剂，其可优先嵌入到 DNA 双螺旋小沟的 TCCT-AGGA 位点上，随后，烯二炔结构通过Bergman 反应成环芳构化，产生活性的苯基双自由基，从 DNA 脱氧核糖骨架的相反链上夺取H 原子，导致 DNA链断裂。除 TCCT 位点外，其它位点如 TTTT，GCCT，TCTC，TCCC，TCCC 等也可以以相同的方式裂解。图注：卡奇霉素类细胞毒素的结构卡奇霉素 γ1I是目前研究最广泛的一类卡奇霉素，与其它从发酵液中分离出来的 6 个类似物（α2I，α3I，β1I，β1Br，γ1Br，δ1I）相比细胞毒性最强，在 0.15 μg·kg-1剂量下即可对多种肿瘤细胞起到杀伤效果。虽然具有积极的初期实验结果，但是在后续临床肿瘤学模型的评价中发现其治疗窗狭窄，导致无法在临床中应用。然而，由于卡奇霉素较强的细胞毒性，使其在新兴的 ADC 领域成为一种极具潜力的细胞毒素。在早期的 ADC 研究中，Lederle 实验室的科学家在卡奇霉素 γ1I的乙氨基糖结构上进行了乙酰化，同时为实现与酰胺型或腙键型连接子连接，将其三硫键结构改造成二硫键，设计出一种卡奇霉素 γ1I的衍生物，即N-乙酰-γ1I卡奇霉素（见图）。通过研究发现该衍生物的 ADC 与卡奇霉素 γ1I的 ADC 相比具有明显的治疗优势，因此被广泛作为 ADC 的经典毒素使用。目前 FDA 批准上市的Gemtuzumab Ozogamicin（商品名Mylotarg）和Inotuzumab Ozogamicin（商品名Besponsa）使用的毒素均为N-乙酰-γ1I卡奇霉素。2.3 安曲霉素类衍生物-PBD19 世纪 60 年代，Leimgruber 等人从链霉菌属 Streptomyces refuineus 中提取分离得到一种抗肿瘤抗生素安曲霉素，随后越来越多具有相同功能的结构类似物吡咯并苯并二氮杂䓬（Pyrrolobenzodiazepine，PBD）家族分子从链霉菌属和微球菌属中提取出来，例如tomaymycin, DC-81, sibiromycin和neothramycins等。这些类似物具有相同的结构骨架，均是由芳环、二氮杂䓬环和吡咯环合并组成（见图）。该结构骨架可与 DNA小沟嵌合，通过二氮杂䓬环内 N-10/C-11 位亲电性亚胺基团与DNA小沟鸟嘌呤C-2位氨基形成共价键，固定DNA的螺旋结构，阻断细胞分裂过程，进而起到杀死肿瘤细胞的作用。图注：安曲霉素类细胞毒素的结构随着对PBD 类似物构效关系的阐明，科学家们发现 PBD通过 C-8位彼此相连所组成的 PBD 二聚体形式，如 DSB-120 和 SJG-136，与 DNA 的作用面积更大，可与鸟嘌呤形成两个共价键将 DNA 固定的更加牢固（见图）。这使得PDB 二聚体形式的毒素拥有更强的细胞毒性，对多种肿瘤细胞的有效抑制浓度可达皮摩尔级别。同时，对一些具有 MDR 特性的肿瘤细胞也有杀伤效果。自2013年以来，鉴于高效作用于 DNA的特性，PBD逐渐被用作新型ADC 的弹头分子，使其成为地位仅次于澳瑞他汀类毒素和美登素后的第三个新兴毒素。目前已有10多个相关 ADC 进入临床研究。总结：现阶段，ADC 细胞毒素依然面临着种类少且作用机制单一的问题。同时有研究表明，被大多数 ADC 使用的微管蛋白抑制剂类细胞毒素 MMAE，DM1等，通常只对处于分裂期的肿瘤细胞起作用，而对静息期的肿瘤细胞则没有明显的杀伤作用，这可导致药物的治疗效果降低以及产生肿瘤耐药等问题。因此，发展具有新作用机制的细胞毒素是迫切需要的。相信通过科学家们的不断努力，未来的小分子细胞毒素会朝着更加多样化的方向发展，从而为 ADC 提供越来越多强力有效的“弹头”分子。 03 毒素全景布局图通过对已上市以及在研活跃超过500余种ADC药物管线的深度分析，现整理出毒素的全景布局图。目前已公布毒素种类超过130余种。表一：各个临床阶段毒素种类与管线数量来源：2022.2《ADC药物毒素和连接子的全景布局图》表二：临床前阶段毒素种类与管线数量来源：2022.2《ADC药物毒素和连接子的全景布局图》表三：ADC药物处在不同临床阶段中的毒素情况分析来源：2022.2《ADC药物毒素和连接子的全景布局图》表四：ADC药物领域中TOP20毒素竞争格局和数量来源：2022.2《ADC药物毒素和连接子的全景布局图》 04 常见毒素的IC50要想解决ADC疗效不够的问题，通过注入更高剂量的药物显然是不可取的，使用毒性更强的Payload这条路尚且值得一试。随着更多高效的毒素出现，ADC也开始升级换代，依靠着毒性更强的毒素，ADC的疗效也有了显著提升。第二代Payload主要是微管蛋白抑制剂，微管蛋白抑制剂能够干扰有丝分裂，肿瘤细胞分裂速度比大多数正常细胞更快，也使得微管蛋白抑制剂药物对癌细胞杀伤更为有效。微管蛋白抑制剂可以分为两种，一种可促进微管蛋白聚合，使微管生长不受调控，如海兔毒素类衍生物MMAE、MMAF；另一种能有效抑制微管组装，诱导细胞的有丝分裂停止，如美登素类衍生物DM1、DM4。微管蛋白抑制剂是目前使用最为成熟的Payload，相比传统的化疗药物的毒性强了许多，但也存在一些问题，比如微管蛋白抑制剂只能杀死处于细胞分裂期的肿瘤细胞，而对非分裂和静态细胞的癌细胞无效，也较易产生耐药性。相比之下，能作用于整个细胞周期的DNA抑制剂，不仅对非分裂期的癌细胞有杀伤作用，还能杀伤对经典微管蛋白抑制剂耐药的癌细胞。作为第三代Payload的DNA抑制剂可通过双链断链、烷基化、嵌合、交联、抑制拓扑异构酶I（TOPO1）等方式破坏DNA结构与功能，促进癌细胞的死亡。与微管抑制剂中观察到的纳摩尔IC50（半数最大抑制浓度）范围相比，DNA损伤剂的IC50值能够达到皮摩尔水平，因此与DNA损伤剂结合的ADC有时更有效，并且可能独立于细胞周期（与主要作用于有丝分裂期的微管蛋白抑制剂相比），它们甚至可能用于那些抗原表达低的细胞。常见毒素的IC50见下表。表五: 常见毒素种类的IC50范围值来源：2018, The Latest Research and Development into the Antibody–Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy表六：具体毒素分子的活性（IC50）来源：2022, Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy资料来源：[1] 2022, Zhiwen Fu, Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy[2] 2018,Takashi Nakada, The Latest Research and Development into the Antibody–Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy[3] 2022, 郭祖浩、王思涵, ADC药物开发之Payload梳理[4] 2023,刘文超; 李鸿峰; 胡朝红, 抗体偶联药物的技术现状和展望[5]2022, 凯莱英药闻, ADC药物毒素和连接子的全景布局图封面图来源：123rf精彩推荐乘风破浪，聚力同行！——「博腾药物开发者论坛」成功举办！GLP-1赛道爆火！2023年都发生了哪些大事？面临的挑战有哪些？OCA跌倒后，这个靶点有望诞生首个NASH新药，其火热程度值得中国BD密切关注！端午节，FDA一批一拒！首款DMD基因疗法诞生，定价320万美元；Intercept奥贝胆酸被拒，出局首款NASH新药竞赛点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！

抗体药物偶联物临床2期临床结果

2023-02-13

·生物制药小编

有效载荷（payload）的多样性：ADC药物未来开发的关键一环

ADC药物已成为治疗越来越多癌症适应症的重要组成部分。目前已有十几种ADC药物获批上市，数百项临床试验正在进行中，以探索新的靶点和适应症。ADC领域取得的巨大进步主要得益于为特定靶标量身定做的设计。这要归功于几项成就，包括：(1)探索和验证越来越多的靶标；(2)筛选专用于ADC的抗体，重点是交叉反应，利用pH变化有助于与肿瘤的优先结合，促进内吞和FcRn循环；(3)偶联技术的改进，药物与抗体的比更高；(4)有效载荷的多样化(图1)。图1. 微管和DNA烷化剂以外的ADC有效载荷示意图多年来，微管抑制剂和DNA烷化剂一直占据ADC 有效载荷的主导地位。这些有效载荷已使得8个ADC药物获得批准。然而，最近两种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC药物--trastuzumab deruxtecan (Enhertu®)和saituzumab govitecan(Trodelvy®)的批准和临床成功显示了具有不同的作用机制的非传统有效载荷的潜力。这得益于ADC结构的重大突破，通过改进的连接子设计以允许更高的DAR值、更稳定的有效载荷附着和增强的旁观者杀伤活性。在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化有望发挥关键作用，越来越多的处于临床前和临床阶段非传统有效载荷偶联的ADC就是例证。本文就具有不同作用机制的新开发的、有效的、进入临床阶段的非传统有效载荷做一个简要介绍。成功的有效载荷家族：拓扑异构酶1抑制剂拓扑异构酶1抑制剂是FDA批准的最新的抗体-药物结合有效载荷家族，最先批准的是trastuzumab deruxtecan，紧接着是sacituzumab govitecan 。拓扑异构酶位于细胞核内。它们的作用是控制和修复在DNA打开、上游转录和复制过程中发生的DNA超螺旋和缠绕。拓扑异构酶分为两个家族：拓扑异构酶I裂解单链DNA，拓扑异构酶II裂解双链DNA。拓扑异构酶抑制剂特异性地结合到DNA-拓扑异构酶复合体的界面上，从而抑制拓扑异构酶修复机制，导致DNA损伤，从而导致细胞凋亡。然而，最有效的拓扑异构酶抑制剂的效力比微管抑制剂maytansines或DNA烷化剂calicheamicin低100到1000倍，这解释了为什么在最初的ADC设计中对这种有效载荷类别缺乏兴趣。该有效载荷类别包括基于喜树碱和非喜树碱的化合物。喜树碱(CPT)是一种由五个化学环组成的天然植物生物碱，不易溶于水。几种具有更好生物利用度的衍生物已获得监管当局的批准，如topotecan， irinotecan 和 belotecan。这些药物已经被批准用于几种适应症，包括卵巢癌、肺癌、宫颈癌和结肠癌。Irinotecan的脂质体制剂也已被批准用于治疗晚期胰腺癌。其他几种CPT衍生物也已被合成，例如gimatecan，目前正处于治疗卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的II期评估(NCT04846842)。基于CPT的分子最显著的严重不良事件包括严重水样腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。CPT衍生物最近被用作ADC有效载荷，因为它们具有中等的细胞毒性效力，IC50值在纳摩尔范围内。它们的效力介于非常有效的抗微管/DNA靶向药物(皮摩尔IC50)和传统化疗药物(微摩尔IC50)之间，后者最初用于最初的ADC，但因缺乏疗效而失败(甲氨蝶呤和阿霉素)。到目前为止，已有两个CPT衍生物成功地与抗体偶联并获得批准：DXd和irinotecan的活性代谢物SN-38。Exatecan及其衍生物与CPT相比，exatecan具有更高的活性和更好的溶解性，并且不是ABCC2或ABCG1底物。未偶联的exatecan在几个临床试验中进行了评估，但其糟糕的治疗窗口，具有剂量限制性的中性粒细胞减少和血小板减少以及强烈的胃肠道毒性限制了其应用。在初步尝试中，exatecan与抗体的生物偶联取得了部分成功，但偶联物显著聚集。Daiichi Sankyo的科学家通过使用一种名为DXd的exatecan的略微修改的乙醇酸衍生物解决了这个问题。结果发现，这种新化合物保留了exatecan的效力，同时使每个抗体成功地偶联了多达8个DXd分子，而且没有明显的聚集。这种deruxtecan 药物-连接子已被用于多个的ADC药物（图2），例如DAR8的DS-8201a(Enhertu®)、U3-1402和DS-6157a，以及在DAR的DS-1062a和DS-7300a，以限制它们的毒性。这些ADC药物中，DS-8201a因为卓越疗效已得到FDA的批准上市，其他的还正在进行临床评估。虽然DXd有效载荷表现出比exatecan甲磺酸盐更低的被动膜渗透性，但它的骨髓毒性较小，因此也因其改善的安全性而被选中。图2. 基于deruxtecan 药物-连接子的ADC药物最近，exatecan已被作为潜在的ADC有效载荷进行临床前探索，这要归功于亲水性可切割连接子的开发，这些结构能够绕过化合物的疏水和聚集特性。这使得exatecan可以在较高的DAR值下偶联，而不会干扰ADC的药代动力学特性。这些ADC在肿瘤移植瘤中表现出很强的抗肿瘤活性，与deruxtecan为基础的ADC相比，其表现出更强的旁观者杀伤效应，这要归功于与DXd相比，exatecan的被动细胞渗透性改善。使用这种药物-连接子的策略已开发了两种ADC药物：PRO1184和PRO1160 ， DAR均为8。最近的体内研究也表明，exatecan不需要氟环功能来发挥其抗肿瘤活性，从而扩大了分子的官能化以产生可连接的衍生物。使用这种策略开发的最有前途的ADC(mAbE21a，derivative 11, DAR7.5)在EGFR+模型中显示出优异的抗肿瘤活性，在0.25 mg/kg时即可完全缓解。一种新的特有exatecan衍生物AZ’0132最近被披露，目前已作为ADC 药物AZD8205的有效载荷进行I/II期临床研究(NCT05123482)，靶标是B7-H4（图3）。图3. AZD8205结构示意图IrinotecanIrinotecan已被FDA批准用于治疗各种实体肿瘤，如胃肠道恶性肿瘤、胶质母细胞瘤和宫颈癌，是拓扑异构酶1抑制剂SN-38的前体药物。SN-38不溶于水，会导致严重的毒性，包括强烈的骨髓抑制和重度腹泻。因此，开发Irinotecan是为了提高生物利用度并获得可接受的治疗指数。IMMU-132(Trodelvy®)是一种TROP2抗体与基于SN-38的药物连接子相偶联的ADC药物。该ADC已于2020年被FDA批准用于治疗三阴性转移性乳腺癌和转移性尿路上皮癌，目前正在进行治疗HR+/HER2-、前列腺癌和子宫内膜癌的临床试验(NCT03725761和NCT04251416)。使用这种基于SN-38的连接子也已经开发了其他ADC药物，包括分别以CEACAM5和HLA-DR为靶点的IMMU-130和IMMU-140（图4）。图4. 基于SN-38的代表ADC药物结构示意图最近，A7R-SN-38 ADC已被开发用于治疗自身免疫性疾病，以避免类固醇耐药性。Belotecan 衍生物另一种拓扑异构酶1抑制剂KL610023是FDA批准的Belotecan分子的衍生物，正在作为ADC有效载荷进行研究。基于这种拓扑异构酶I抑制剂开发了抗TROP2 ADC药物SKB-264，DAR为7.4（图5）。目前正处于I/II期临床试验(NCT04152499)中，用于治疗各种实体肿瘤患者。图5.SKB264结构示意图其他拓扑异构酶1抑制剂以喜树碱为基础的衍生物作为ADC有效载荷的限制之一是分子中缺乏可连接的化学胺基团。已经合成了其他CPT衍生物，以在不改变其抗肿瘤特性的情况下在有效载荷内插入可连接的功能团。在这些衍生物中，cAC10是一种CD30抗体与8个AMDCPT分子连接的ADC药物，临床前研究显示出优异的效果有希望的结果。最近已经开发了几个非CPT衍生物，包括吲哚异喹啉，二苯并萘酮和氟吲哚异喹啉(图6)。与CPT衍生物相比，这些分子表现出几个优点，包括更高的细胞毒性、更好的稳定性或更长的活性，目前正处于早期临床试验阶段。图6. 下一代拓扑异构酶I抑制剂作为ADC的潜在有效载荷已进入临床试验的其他有效载荷：希望与挑战并存虽然拓扑异构酶1抑制剂已经深刻地改变了ADC的有效载荷格局，但其他一些有效载荷已经在临床试验中进行了评估，主要包括拓扑异构酶2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、Bcl-xL抑制剂和免疫刺激剂。拓扑异构酶2抑制剂拓扑异构酶2抑制剂广泛应用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的抗癌治疗。它们的作用机制复杂，不仅可能直接抑制拓扑异构酶2的活性，还可能涉及DNA嵌入、ROS诱导和线粒体破坏。它们的毒性包括骨髓抑制、胃肠道毒性，在某些情况下还会出现严重的心脏毒性。目前已有多种拓扑异构酶2抑制剂ADC药物进入临床阶段（图7）。第一个含有拓扑异构酶2抑制剂的ADC 药物SGN-15（BMS-182248)是由阿霉素偶联到小鼠BR-96抗体上，靶向Le-Y抗原。其I期临床试验显示出可接受的耐受性，但II期由于连接子的不稳定和Le-Y靶标在正常组织中的表达而导致靶外毒性而终止。阿霉素后来被连接到CD74靶向抗体Milatuzumab(IMMU-110)上，用于治疗多发性骨髓瘤。但疗临床效令人失望，于2013年停止(NCT01101594)。图7. 拓扑异构酶2抑制剂示意图考虑到阿霉素作为ADC有效载荷的局限性，后来又开发了另一种细胞毒性比阿霉素高100倍的蒽环类药物PNU-159682。除了比其他拓扑异构酶2抑制剂更有效之外，PNU-159682也不是外排底物。2020年，一种基于PNU-159682的新型ADC 药物NBE-002，靶向ROR1，进入了I/II期临床试验(NCT04441099)。另外，NBE-002还诱导了长期的免疫保护，这使得它可以成功地与免疫检查点抑制剂组合治疗。SOT102是另一款基于PNU-159682的ADC药物，靶标是CLDN18.2。SOT102在低表达肿瘤中显示出很大的治疗窗口，并已于2022年4月进入I期临床试验。转录抑制物转录在细胞发育、活性和增殖中起着重要作用，因此可以构成ADC有效载荷的创新和原始靶点。转录由直接与DNA结合的RNA聚合酶II(RNApolII)调控，涉及与RNApolII形成复合体启动转录(如TFIIH)的转录因子和调节染色质结构和可及性的辅助调节因子(如组蛋白脱乙酰酶，HDAC)。虽然一些HDAC抑制剂已获得批准，但由于RNApolII抑制剂耐受性较差，目前还没有批准。Amanitin是一种天然的、高效的RNApolII抑制剂，来源于鹅膏菌。α-Amanitin和β-Amanitin与其他七个大环衍生物一起构成鹅膏毒素家族。尽管它们被广泛用作实验室试剂来探索转录机制，但事实证明，α-Amanitin毒性太大，特别是对肝脏，不能作为抗癌剂进一步开发。然而，这种分子作为一种潜在的ADC有效载荷呈现出许多优点，包括细胞内靶点、良好的物理化学性质(包括亲水性)、它对外排泵的不敏感性，以及它在静止的癌细胞中产生细胞毒性的能力。β-Amanitin于1973年首次与白蛋白偶联，显示出对巨噬细胞的选择性杀伤。该衍生物后来与抗MUC1和抗PSMA抗体偶联，并在临床前模型中显示出强烈的选择性细胞毒性。2021年5月，首个Amanitin抗体偶联物(ATAC®) HDP-101进入早期临床试验(图8)。HDP-101是一种针对BCMA的ADC，目前正在多发性骨髓瘤和浆细胞疾病患者中进行评估(NCT04879043)。ATAC最近被发现可以是一种免疫激活药物，它们被发现可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，并与ICI表现出协同作用，这为临床环境中联合应用的可能性开辟了新的视野。许多针对其他靶点(EpCAM、HER2、PSMA、CD19)的α-Amanitin ADC在体外和体内也都已显示出强大的抗肿瘤活性。图8. HDP-101结构示意图其他高效的RNApolII抑制剂在20世纪90年代已被偶联应用，如鬼臼毒素，霉菌毒素毛霉烯、疣草素A和大蒜素A。这些化合物在各种细胞系中具有纳摩尔细胞毒性，有望是未来几年进一步研究的对象。另一种阻止DNA转录的策略是抑制转录因子(TFs)。TF对于RNApolII在起始步骤中与DNA的连接至关重要。TF抑制剂(TFi)已经在水溶性前药minnelide的临床试验中证明了其抗肿瘤活性，目前处于II期评估(NCT04896073)。雷公藤甲素是一种来源于中草药“雷神藤”的天然化合物，具有很高的细胞毒性，但也是疏水性的，生物利用度低，毒性高。因此，正在努力开发具有更好药物化学性质的类似物。另一种策略是将这种分子与靶向实体偶联，从而绕过这些问题。雷公藤甲素最近首次与CD26抗体偶联靶向间皮瘤和淋巴瘤，这种不可切割的ADC有效地阻止了靶细胞中mRNA的合成，并表现出优异的体外和体内抗肿瘤活性。HDACs(组蛋白脱乙酰酶)影响转录因子，因此参与包括转录在内的各种细胞过程。已发现它们在癌细胞中过度表达或过度活化，并被认为与增殖、迁移和侵袭的增加有关。Vorinostat和dacinostat是FDA批准的HDAC抑制剂(HDACi)的两个例子。然而，这些分子存在很大的全身副作用风险，如血小板减少症和胃肠道毒性，以及较差的PK特性。自2018年以来，它们一直在ADC设计中进行研究:ST74612AA1是第一个生物偶联HDAC抑制剂。这种相对无毒的分子是第二代pan-HDACi。这种分子已与西妥昔单抗和曲妥珠单抗成功偶联，产生的两种ADC都比未偶联的HDACi更安全，同时在CDX和PDX模型中均具有活性。2020年，vorinostat和dacinostat也与西妥昔单抗和曲妥珠单抗偶联，并在体外显示抗肿瘤活性。Bcl-xL抑制剂Bcl-2家族成员可以是pro (Bad，Bim，PUMA，Bik，Bak，Bax)或抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)。在癌细胞中，这些蛋白质之间的平衡更通常倾向于存活，使得抗凋亡蛋白质成为创新ADC有效载荷的靶标。Bcl-xL和Bcl-2抑制剂根据其化学功能分为4大类:N-酰基磺酰胺类(navitoclax，venetoclax)，吲哚类(obatoclax)，醋酸棉酚(AT-101，sabutoclax)和苯并噻唑腙类(如WEHI-539)。Bcl-xL的抑制与严重的血小板减少症有关，证明了寻找高度特异性的Bcl-2抑制剂如venetoclax的必要性。目前，venetoclax被批准用于慢性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病患者。ABBV-155 (mirzotamab clezutoclax)是B7-H3抗体与Bcl-xL抑制剂clezutoclax偶联的创新ADC药物，其在2018年进入了I/II期临床试验，用于治疗晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者的晚期实体肿瘤(NCT03595059)。单药I期队列中的前31名患者中未报告剂量限制性毒性，严重副作用包括贫血、淋巴细胞数减少、疲劳和腹泻。21%的患者在紫杉醇联合治疗组中观察到部分反应。激酶抑制剂人类基因组包含超过500种激酶，其中超过150种与包括癌症在内的各种疾病相关。蛋白激酶是催化磷酸化的酶，分为3类:丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸激酶。在癌症中，多种激酶家族参与细胞周期进程、细胞增殖、运动和血管生成。虽然蛋白激酶抑制剂在癌症治疗方面得到了广泛研究，但作为ADC的有效载荷尚未得到广泛研究，可能是因为它们的效力较低。抗CD19抗体B43已经与木黄酮偶联，发现木黄酮可通过抑制酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体(EGFR)从而诱导细胞凋亡和细胞增殖抑制。体外和体内临床前研究表明，累积剂量为100 mg/kg时无毒性，且在小鼠模型中比标准化疗具有更强的抗肿瘤效果。这些有优异的结果使得其在1999年对ALL和NHL患者进行了临床研究。其在人体内呈现良好的药代动力学特征外，没有毒性，且有优异的抗肿瘤活性。然而，这种ADC药物的进展还没有进一步的报告(NCT00004858)。最近，其他激酶抑制剂作为ADC有效载荷也进行了评估。包括neolymphostin (一种PIKK抑制剂)，以及dasatinib 和staurosporine（多激酶抑制剂）。但总体而言，ADC形式的酪氨酸激酶抑制剂的疗效目前被发现是有限的，该家族很难在晚期患者中获得成功。免疫刺激抗体偶联物针对适应性免疫系统的免疫检查点抑制剂的成功极大地刺激了研究人员利用先天免疫系统刺激的抗肿瘤研究。然而，最有效的药物如STING和TLR激动剂的全身给药与严重的全身毒性有关，这是由细胞因子释放综合征引起的，从而将当前的研究限制在肿瘤内注射。因此，它们与抗体的结合似乎是一种在改善耐受性的同时开发其强大的抗肿瘤潜力的有希望的手段。免疫刺激抗体偶联物代表了一种新的抗体-药物偶联物，目前有两个ADC已进行临床试验 (NJH395，BDC1001)，另外一个SBT6050其临床评估因战略决定而终止 (图9)。图9. 免疫刺激抗体偶联物结构示意图小编小结有效载荷是ADC的重要组成部分，在ADC领域的未来发展中，有效载荷多样化将发挥关键作用，其有望将ADC的治疗武器库开放给其他尚未受益于靶向治疗的癌症。开发这些新型有效载荷的一个关键问题是减轻它们的副作用。目前批准的ADC已表明，它们具有预期的(骨髓抑制、神经毒性)或意想不到的(如眼或肺)毒性。因此，获得令人满意的治疗指数将是创新ADC有效载荷未来发展的关键。参考文献1.Payload diversification: a key step in the development of antibody–drug conjugates.2.Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates.

抗体药物偶联物上市批准引进/卖出临床结果多肽偶联药物

2023-01-11

·生物制品圈

盘点ADC有效载荷背后的故事：拓扑异构酶抑制剂

拓扑异构酶（TOPs）是一种核酶，它们的作用是使超螺旋DNA松弛，以进行转录和复制。拓扑异构酶分为3大类，即IA、IB和IIA，每一大类中包含多种不同的结构。位于活性位点上的酪氨酸，是实现拓扑异构酶功能的关键，它可以断裂DNA的磷酸二酯键，打开DNA的单链（TOP1）或双链（TOP2），形成各自的瞬时断裂复合物。一旦复制完成，DNA也会在酶的催化下迅速重新连接。Top1抑制剂通过稳定由拓扑异构酶诱导的瞬时单链DNA断裂，当DNA、Top1和Top1抑制剂三元复合物遇到复制叉时，DNA的双链发生断裂。因此TOP1抑制剂可以被认为是基于拓扑异构酶的毒性物质，而不会抑制TOP1的催化活性。作为一种典型的TOP1抑制剂，喜树碱（CPT）是从中国植物喜树中分离出来的植物生物碱，具有新颖的五环结构（图1）。由于喜树碱在水溶液体系中的溶解度很差，这大大限制了其在癌症治疗领域的应用，直到当两种水溶性衍生物——用于转移性结直肠癌的伊立替康和用于卵巢癌的托泊替康——成功获得上市批准时，才激发了人们对于喜树碱类药物作为Top1抑制剂的浓厚兴趣。目前已有大量喜树碱衍生物和E环修饰的类似物在临床上进行了研究。此外，非喜树碱类的Top1抑制剂，如茚异喹啉类和二苯并萘啶酮类的临床评价也是当前研究的热点。到目前为止，在TOP1抑制剂中，只有喜树碱衍生物被用作为ADC有效载荷。TOP2抑制剂主要包括蒽环类药物和鬼臼毒素衍生物等。基于TOP1抑制剂的ADCSN-38 ADCSN-38是抗癌药物伊立替康（CPT-11）的活性药物形式（图1），在体内通过人肝羧酸酯酶的作用产生。伊立替康主要用于治疗转移性结直肠癌（CRC），并且在肺癌和其他类型的癌症中也显示出抗肿瘤活性。在药效上，SN-38比伊立替康强2-3个数量级。为了提高SN-38或伊立替康的生物利用度，人们开发出了不同的剂型。如SN-38与聚乙二醇（PEG）形成偶联物、与纳米粒子结合或通过脂质体实现负载，而伊立替康与PEG形成的偶联物已经进入临床研究，这些剂型一般依赖于高渗透长滞留（EPR）效应。图 1喜树碱(CPT)、伊立替康(CPT-11）和SN-38的结构。SN-38是伊立替康通过人羧酸酯酶的作用在体内形成的。对于基于SN-38的偶联药物而言，连接子与药物之间的连接位点和形式是一个值得探讨的问题。早期的研究表明，当连接子中具有组织蛋白酶B可裂解部分，并且和药物的20号位通过氨基甲酸酯键连接时，这种ADC在肿瘤细胞系中表现不佳，这可能是由于在细胞内连接子释放游离药物的效率较低。虽然当连接位点转移至药物10号位时（CL2E连接子）的效果更好，但在细胞层面和动物层面的抗肿瘤效果依然不够好。对连接子进行进一步优化，所得到的CL2A结构是一种释放药物速度较为适中的连接子，它以苄基碳酸酯为裂解中心，引入赖氨酸和聚乙二醇增加溶解性，通过马来酰亚胺基团与抗体相连。图2显示了CL2A-SN-38和CL2E-SN-38的结构，每个结构中的马来亚胺基团与抗体（mAb）上的巯基反应。图 2 (a)基于CL2A-SN-38的ADC结构，包括SN-38作为有效载荷和连接子中的可水解裂解位点。含有这种连接子-药物结构的ADC目前正在进行临床试验。(b)基于含有组织蛋白酶B可裂解肽的CL2E-SN-38 的ADC的结构，其在体内模型中无效。在每个ADC结构中，马来酰亚胺与抗体的巯基反应。裸鼠对含SN-38的ADC高度耐受，因此在临床前的体内研究中没有达到最大耐受剂量。人们针对滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）、癌胚抗原细胞黏附分子5（CEA-CAM5）、人类白细胞抗原-DR（HLA-DR）、CD22和CD74抗原，在人肿瘤异种移植裸鼠体内进行了多项治疗实验，反复确定了这类ADC的特异性。IMMU-132（Sacituzumab Govitecan–hziy）是将靶向TROP-2抗原的hRS7抗体，和上文提到的CL2A-SN-38进行偶联得到的ADC。TROP-2抗原在多种实体瘤中高表达，而大量的临床前数据验证了IMMU-132对于TROP-2抗原阳性肿瘤的有效性。在荷Capan-1或NCI-N87的小鼠体内进行药代动力学分析，结果表明，与IRI系统治疗相比，单次注射IMMU-132具有明显的优势。IMMU-132运送SN-38进入肿瘤的剂量是伊立替康的20-136倍。而SN-38或葡萄糖醛酸化的SN-38（SN-38G）的肠道浓度是伊立替康的9分之一。SN-38或伊立替康的葡萄糖醛酸化是一种解毒机制，当其转运到肠道后，肠道菌群的葡萄糖醛酸酶对其进一步作用，导致游离小分子药物的释放，从而在接受治疗的患者中造成严重的迟发性腹泻。实验证实，结合物中SN-38的葡聚糖修饰缺失，这可能是IMMU-132治疗患者严重腹泻发生率较低的原因。IMMU-130同样使用CL2A-SN-38，将其连接到人源化的单抗HMN-14（抗CEACAM5）上，该抗体的裸抗及放射标记形式的安全性已经得到了充分的证明，都进行了临床评估。IMMU-130与IMMU-132类似，在异种移植模型中，相比伊立替康显示了显著的优势。AUC分析结果表明，与伊立替康相比，IMMU-130可以向肿瘤多输送11-16倍的SN-38，而如果考虑到伊立替康和SN-38等效剂量上的差异，这种输送优势将增加30倍以上。该药也进行了针对难治性或复发转移性结直肠癌患者的I/II期试验。IMMU-140是将抗HLA-DR的抗体IMMU-114与SN-38偶联所得到的ADC。HLA-DR是MHC II类抗原的一个成员，在肝癌和实体瘤中表达。针对HLA-DR的人源化抗体IMMU-114是一种IgG4抗体，旨在避免Fc介导的免疫功能。在体外，IMMU-140表现出双重作用机制：IMMU-114的非经典凋亡信号和SN-38的经典双链DNA断裂和凋亡。在急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、急性粒细胞白血病（AML）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、霍奇金淋巴瘤（HL）和黑色素瘤等人类肿瘤异种移植模型中，与对照组相比，IMMU-140都提供了显著的治疗效果。其中对MM和HL 肿瘤的治疗效果明显优于裸抗体，这些良好的临床前结果预示着该药物具有潜在的临床应用优势。基于TOP1抑制剂甲磺酸Exatecan衍生物的ADCs在SN-38类ADC药物成功的基础上，人们开发出新型的TOP1抑制剂甲磺酸Exatecan （DX-8951F）。它的结构较为新颖（图3a），在喜树碱分子的7位和9位上有一个胺取代的环己烷环，在C-10处有一个甲基，在C-11处有一个氟。分子中的氨基有助于增加水溶性，而由环己烷环所指示的刚性则有利于在内酯-羧酸酯平衡中保持内酯的完整形式。在设计ADC时，人们对DX-8951F的两个衍生物都进行了评价，这两种衍生物的区别在于氨基上带有不同的取代基：DXD(1)（图3a）的氨基上带有为2-羟基乙酸片段；DXD(2)则是4-氨基丁酸的酰胺衍生物。将酶可裂解的Gly-Gly-Phe-Gly四肽偶联到这些药物衍生物上，连接子的另一端通过马来酰亚胺上，完成ADC的制备，偶联药的结构如图3b和3c所示。图 3 (a)甲磺酸Exatecan及其衍生物DXD(1)和DXD(2)的结构。(b)基于DXD(1)的ADC，和(c)基于DXD(2)的ADC。B和C中的酶裂解位点用红色箭头表示。利用上述两种DX8951F的衍生物，人们将其与抗HER2的抗体结合，制备并评估了两种ADC。这两种ADC都是通过将链间二硫键还原所产生的巯基，与linker-payload实现结合，使药物与抗体的比值（DAR）为8。基于DXD(1)的ADC称为DS-8201A，基于DXD(2)的ADC称为抗HER2-DXD(2)。由于这两种有效载荷都是水溶性的，因此即使DAR值为8，也不会导致体内清除速度过快的问题。经过细胞的内化和细胞内加工过程，DXD(1)或DXD(2)被释放出来。前者在生理pH下不带电，因此具有透膜性；而后者由于含有胺基而带电荷，因此膜的透过性较差。在体外和体内实验的基础上，DS-8201A具有穿透弱抗原表达或无抗原表达的肿瘤细胞的优势，即具有旁观者效应。当然这种旁观者效应也有可能对健康细胞造成毒性，因此总体的效用取决于治疗指数，即疗效与毒性的权衡。因此，含有Exatecan衍生物作为有效载荷的ADC具有广阔的发展前景。图 4喜树碱衍生物与酶可裂解连接子构建的ADC。(a)比CPT更有效的两种衍生物的结构。(b)基于这些喜树碱衍生物的ADC，包括带有酶可裂解的二肽（左）或葡萄糖醛酸酶敏感的连接子（右）。裂解位点用箭头表示。ADC中使用的其它TOP1抑制剂科学家们也对其他种类基于喜树碱或其衍生物的ADC，在体内和/或体外进行了临床前的评价。例如，Burke等使用7-丁基-10-氨基喜树碱和7-丁基-9-氨基-10，11-亚甲二氧基喜树碱作为有效载荷，两者的毒性比喜树碱高1-3个数量级（图4a）。用含有可裂解二肽二肽或葡萄糖醛酸的连接子，将这些抗体结合（DAR=4）到抗Lewis-Y抗体BR96、抗CD30单抗CAC10，和抗CD70单抗H1F6上（图4b）。这些ADC在特定的细胞系中显示出免疫特异性抗肿瘤活性，并观察到有效的作用。除此以外，人们还报道了抗HER2单抗的喜树碱偶联物BR96，连接子和20-羟基处通过碳酸酯相连，同时连接子中也引入了组织蛋白酶B可裂解的二肽。在另一项研究中，抗HER2的曲妥珠单抗与SN-38形成偶联物，其有效载荷通过赖氨酸残基与抗体偶联。基于TOP2抑制剂的ADC阿霉素也是TOP2抑制剂的一个例子，当然它也有其他的作用机制。阿霉素与抗Lewis-Y抗体CBR96形成的偶联物在1993年首次报道，这代表了ADC领域的一个里程碑式的成就。尽管在转移性乳腺癌的II期临床试验中，由于肠道抗原表达导致的毒性，这种ADC在耐受剂量下并不有效，但科学工作者从这些研究中受益良多，也影响了后续ADC设计的过程。由于阿霉素只有中度的细胞毒性，伴随着BR96-阿霉素ADC在可给药剂量下的失败，因此人们的共识是，ADC的有效载荷需要更高的细胞毒性。基于拓扑异构酶ADC的连接子科学在传统的ADCs中，由于治疗指数差而不能单独使用的强效药物，通过在体循环中稳定的连接子，与内化型抗体结合。只有在抗体被肿瘤细胞内化并处理后，连接子裂解并释放有效载荷。在某些情况下，例如使用硫醇-马来酰亚胺连接时，尽管在血清中具有良好的稳定性，但由于retro-Michael加成反应的存在，释放的药物可能被血清白蛋白捕获，从而可能在体内随机释放游离的有效载荷。人们通过设计连接子，可以使得偶联反应形成的硫代丁二酰亚胺键自发水解，从而抑制retro-Michael反应。另一方面，连接子-有效载荷组分药物的疏水性可能会加速血液清除过程，这可以通过在连接子中引入亲水性PEG来解决。对于含SN-38的ADC，研究者最终使用了中等稳定的，基于碳酸苄酯的连接子CL2A，因为发现更稳定的连接子CL2E效果较差，这可能是由于（1）SN-38只具有中等毒性，（2）ADC需要严格通过内化途径发挥作用。在CL2A连接子的偶联物中，由于在人肿瘤异种移植模型中，由于有效载荷可以在细胞内和肿瘤微环境中释放，因此CL2A-SN-38偶联物比CL2E-SN-38偶联物具有明显更好的治疗活性。DS-8201A偶联物中的连接子是一个酶可裂解的四肽，它还包括一个以亚甲基烷氧基酰胺形式构建的可断裂间隔区，该间隔区旨在释放完整的有效载荷。一旦酶裂解发生，可断裂间隔物被水解为甲醛和氨，从而释放完整的有效载荷。在含有阿霉素的ADCs中，如BR96-阿霉素和HLL1-阿霉素，可裂解连接子包括在细胞内的酸性pH中裂解的酰腙键。总结拓扑异构酶抑制剂是一类新型的治疗药物，其作用机制是与DNA-拓扑异构酶复合物结合，使得DNA双链断裂并最终导致细胞凋亡。作为ADC有效载荷，拓扑异构酶是一种临床试验中ADC所广泛使用的微管蛋白抑制剂的替代方案。目前临床试验中ADC中主要有两种Top1抑制剂作为有效载荷：（1）SN-38和（2）甲磺酸Exatecan衍生物DXD(1)。其中，前者是伊立替康的活性药物形式，在几种癌细胞系中具有纳摩尔级别的细胞毒性。DXD(1)具有更大的细胞毒性，类似于奥瑞他汀和美登素的亚纳摩尔级别的毒性。预计在不久的将来，会有更多利用TOP1抑制剂作为有效载荷的ADC通过监管批准程序，提供给癌症患者，从而增加临床医生和患者的选择空间。此外，这些ADC也可以与其他方式进行联合治疗，如全身化疗、PARP抑制剂和免疫肿瘤学药物得到，可以扩大治疗的前景。最后，虽然基于TOP2抑制剂有效载荷的ADC没有基于TOP1抑制剂的研究广泛，但人们仍在努力探索这类有效载荷，同时也在继续关注新的肿瘤靶点的发现，以进一步扩大ADC的选择。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床结果多肽偶联药物

100 项与 Labetuzumab govitecan 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结肠癌	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2013-02-12
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2013-02-12
直肠癌	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2013-02-12
复发性结直肠癌	临床1期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2011-05-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01605318 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	结直肠癌	86	labetuzumab govitecan	鑰鬱餘憲獵繭構淵範顧(製齋壓齋廠願糧襯鹽願) = neutropenia (16%)，leukopenia (11%)，anemia (9%)，diarrhea (7%) 鬱積糧鏇鹽窪壓構鹽艱 (夢觸觸遞齋顧獵築鬱顧 )	积极	2017-10-10
NCT01605318 (AACR2016)	临床2期	结肠转移性腺癌	86	IMMU-130 10 mg/kg QW	廠構糧廠網淵襯觸齋鏇(膚鬱鏇鏇醖壓壓醖襯齋) = 衊鑰齋鏇窪膚餘積鹽憲襯積鹽鬱衊憲獵簾壓窪 (鑰窪鹹夢簾觸鏇鹽積願 ) 更多	积极	2016-07-15
NCT01605318 (AACR2016)	临床2期	结肠转移性腺癌	86	IMMU-130 6 mg/kg BIW	廠構糧廠網淵襯觸齋鏇(膚鬱鏇鏇醖壓壓醖襯齋) = 鑰鑰鑰鑰構蓋築繭築醖襯積鹽鬱衊憲獵簾壓窪 (鑰窪鹹夢簾觸鏇鹽積願 ) 更多	积极	2016-07-15
NCT01605318 (ASCO2015)	临床1/2期	转移性结直肠癌	66	IMMU-130	願鏇衊齋範蓋簾廠選網(襯積構範餘獵鏇選選構) = 積淵選獵鬱蓋鏇鏇鏇襯選艱廠鑰襯餘壓壓遞艱 (遞醖醖糧廠築鬱淵餘築 ) 更多	-	2015-05-20
AACR2013	临床1期	转移性结直肠癌	9	IMMU-130	遞網淵鏇構壓淵鏇餘網(遞憲願膚鏇簾網範鹽餘) = 願廠願鑰積鏇淵糧製廠積製選遞築鏇遞鹽簾觸 (構築鑰淵積願艱鑰窪遞 )	-	2013-04-15