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近日，资深行业媒体研发客专访科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士，了解科望医药的最新BiME研究成果。 以下为报道全文： • 髓系细胞衔接器布局者屈指可数，但已吸引辉瑞、安斯泰来、诺华等MNC相继合作入局； • 科望医药开发BiME是为了攻克实体瘤，解决TCE还未能解决的问题，它还有望对自免等其他疾病有效； • 与安斯泰来的合作源自主动出击，但最终说服对方靠的是数据。 “出海”的风正刮向免疫细胞衔接器（Cell Engagers）。 免疫细胞衔接器是一种新型抗体，根据衔接的效应细胞不同，分为T细胞衔接器（如TCE、BiTE）、髓系细胞衔接器（如BiME、MCE）、NK细胞募集双抗（NKCE）等。其中，TCE的出现要远远早于髓系细胞衔接器，全球已有10多款TCE上市，适应症主要集中在血液瘤。 如今，中国的TCE开始阶段性收获成果。据研发客不完全统计，2023年以来中国已有8起免疫细胞衔接器“出海”事件（见下图），这些交易首付款总计超11.98亿美元，总交易金额更是达到77.11亿美元。 这8起免疫细胞衔接器交易中，只有科望医药与安斯泰来的合作是围绕髓系细胞衔接器展开，交易总额达到超17亿美元。项目尚处于临床前阶段即高额“出海”，这放在近年来国产新药BD浪潮中也是少见。 布局者屈指可数 “我们为什么开发BiME，就是想解决TCE无法解决的问题——实体瘤。”在10月深圳举办的BiG秋季论坛期间，科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士告诉研发客，“髓系细胞衔接器的优势在于，不仅对实体肿瘤有效，而且有望扩大至自身免疫性疾病等领域。” 科望医药联合创始人兼首席科学官 卢宏韬博士 放眼全球，髓系细胞衔接器尚处于早期开发阶段，布局者屈指可数。 其中，Dren Bio的靶向髓系细胞衔接器与吞噬作用平台先后吸引了辉瑞和诺华合作，涉及金额分别超10亿美元和30亿美元。该平台开发的第一个产品DR-0201，可诱导B细胞的有效消耗，目前正在开展B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1期试验，并有望扩展到各种自免适应症。 另一家成立不足3年的中国新公司泽安生物，累计募资约5000万美元。其首个品种LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，目前已推进到IND-enabling阶段，预计明年初进入1期临床。 科望医药则是较早提出髓系细胞衔接器这一概念的公司。目前，科望医药与安斯泰来的合作正顺利推进，另有国内外多家公司也对其BiME感兴趣。同时，科望医药继续研究BiME Plus，探索在BiME的基础上添加新的元素，使其装载的武器更多，杀伤力更强。 在卢宏韬看来，开发BiME等免疫细胞衔接器的关键有两点：一是靶点的专一性，这里既包括把抗体精准带到想去的地方，而不会对正常组织产生副作用，也包括只衔接目标细胞而不是其它细胞；二是效应细胞的效率，即哪一类细胞的治疗效果好。其中，最大难点在于找到在生物学上真正起作用的靶点。 BiME如何攻克实体瘤 科望医药团队认为，解决实体瘤的关键在于天然免疫，即一群以巨噬细胞为主的髓系细胞，这些细胞在肿瘤微环境中非常常见，与患者预后不良和对检查点抑制剂耐药有关，也是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的重要因素。 “髓系细胞有一个很重要的特性，即吞噬功能。如果能充分利用吞噬功能将肿瘤杀死，在‘冷’肿瘤领域应该是一个相当不错的策略。”卢宏韬表示，这就是BiME的设想。 从作用机制来看，BiME的优势在于同时具备导航和带动的功能，能够将髓系细胞带到特定位置发挥作用。与TCE相比，BiME不易引发炎性细胞因子风暴，从而减少副作用，而且对实体“冷”肿瘤有效。 早在公司成立之初，科望医药就开始布局SIRPα通路。这是一种主要表达在髓系细胞表面的抑制性受体，在肿瘤上基本不表达。当肿瘤表面的CD47被SIRPα识别和接收时，会传递“抗吞噬”信号，使得肿瘤细胞避免被髓系细胞所吞噬。 “我们后来意识到，如果将SIRPα抗体与肿瘤抗体连接，就可以将髓系细胞连接到肿瘤细胞上，从而实现BiME的功能。”在卢宏韬的回忆中，团队开展的第一个肿瘤实验效果“比想象中的更好”。并且，与CD47抗体相比，靶向其受体SIRPα可以避免贫血和抗原沉降等副作用。 用数据说服安斯泰来 据悉，科望医药与安斯泰来的合作故事源于主动出击。当时他们的BD团队向多家跨国药企发出BiME相关的合作邀请，在收到安斯泰来的积极回应后，双方才开始接触。 后来的研究结果进一步推动了合作。由BiME生成的双抗不仅能通过SIRPα抗体阻断“抗吞噬”信号（即松刹车），还能通过IgG1抗体结构中的Fc片段与髓系细胞表面的Fc受体结合，激活其“吞噬”信号（即踩油门）。 BiME机制图 图片来源｜科望医药官网 更重要的是，科望医药团队深入研究又发现，BiME可以将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，且激活的巨噬细胞和树突性细胞会进一步递呈肿瘤抗原，从而促进CD8+T细胞活化，引起CD8+T细胞对肿瘤的终极杀伤。 “这个数据一出来，大家都很兴奋，安斯泰来一下子就来劲了。”据卢宏韬介绍，这也是最终说服对方的关键数据。随后，他与科望医药CEO纪晓辉博士和BD负责人一同前往日本，与安斯泰来的科学家团队面谈，回国后不久就签下了这项合作。 除了科学层面的数据，科望医药在沟通过程中也表现出高效的执行力。科望医药告诉研发客，对方头一天提出20多个问题次日便能收到反馈是常有的事，安斯泰来更是感叹“没有看过如此快的速度”。 “从了解到信任彼此，再到合作签约，前后花了大约两年时间。整个过程，我们和安斯泰来的科学家们深入探讨，不断碰撞，彼此建立了很好的合作基础。”卢宏韬说。 基于BiME这一技术平台，科望医药已针对多个瘤种开发出不同的BiME分子，这吸引了一些公司的关注，尤其是MNC。 卢宏韬表示：“我们也希望越来多的MNC能够把BD重点放在创新的靶点或管线上，一起推动源头创新。当然真正的创新有不确定性，需要有冒险的精神和足够的耐心。” 同时，在选择合作伙伴时，科望医药希望对方首先具备优秀的研发实力，其次是研发策略与科望医药匹配，并重视其产品，这样才能确保合作项目继续往前推而不是夭折。另外，对方全球化的营销能力也是一个重要的考虑要素。 关于科望医药 科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com。