Dren Bio, Inc.

近日，资深行业媒体研发客专访科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士，了解科望医药的最新BiME研究成果。 以下为报道全文： • 髓系细胞衔接器布局者屈指可数，但已吸引辉瑞、安斯泰来、诺华等MNC相继合作入局； • 科望医药开发BiME是为了攻克实体瘤，解决TCE还未能解决的问题，它还有望对自免等其他疾病有效； • 与安斯泰来的合作源自主动出击，但最终说服对方靠的是数据。 “出海”的风正刮向免疫细胞衔接器（Cell Engagers）。 免疫细胞衔接器是一种新型抗体，根据衔接的效应细胞不同，分为T细胞衔接器（如TCE、BiTE）、髓系细胞衔接器（如BiME、MCE）、NK细胞募集双抗（NKCE）等。其中，TCE的出现要远远早于髓系细胞衔接器，全球已有10多款TCE上市，适应症主要集中在血液瘤。 如今，中国的TCE开始阶段性收获成果。据研发客不完全统计，2023年以来中国已有8起免疫细胞衔接器“出海”事件（见下图），这些交易首付款总计超11.98亿美元，总交易金额更是达到77.11亿美元。 这8起免疫细胞衔接器交易中，只有科望医药与安斯泰来的合作是围绕髓系细胞衔接器展开，交易总额达到超17亿美元。项目尚处于临床前阶段即高额“出海”，这放在近年来国产新药BD浪潮中也是少见。 布局者屈指可数 “我们为什么开发BiME，就是想解决TCE无法解决的问题——实体瘤。”在10月深圳举办的BiG秋季论坛期间，科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士告诉研发客，“髓系细胞衔接器的优势在于，不仅对实体肿瘤有效，而且有望扩大至自身免疫性疾病等领域。” 科望医药联合创始人兼首席科学官 卢宏韬博士 放眼全球，髓系细胞衔接器尚处于早期开发阶段，布局者屈指可数。 其中，Dren Bio的靶向髓系细胞衔接器与吞噬作用平台先后吸引了辉瑞和诺华合作，涉及金额分别超10亿美元和30亿美元。该平台开发的第一个产品DR-0201，可诱导B细胞的有效消耗，目前正在开展B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1期试验，并有望扩展到各种自免适应症。 另一家成立不足3年的中国新公司泽安生物，累计募资约5000万美元。其首个品种LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，目前已推进到IND-enabling阶段，预计明年初进入1期临床。 科望医药则是较早提出髓系细胞衔接器这一概念的公司。目前，科望医药与安斯泰来的合作正顺利推进，另有国内外多家公司也对其BiME感兴趣。同时，科望医药继续研究BiME Plus，探索在BiME的基础上添加新的元素，使其装载的武器更多，杀伤力更强。 在卢宏韬看来，开发BiME等免疫细胞衔接器的关键有两点：一是靶点的专一性，这里既包括把抗体精准带到想去的地方，而不会对正常组织产生副作用，也包括只衔接目标细胞而不是其它细胞；二是效应细胞的效率，即哪一类细胞的治疗效果好。其中，最大难点在于找到在生物学上真正起作用的靶点。 BiME如何攻克实体瘤 科望医药团队认为，解决实体瘤的关键在于天然免疫，即一群以巨噬细胞为主的髓系细胞，这些细胞在肿瘤微环境中非常常见，与患者预后不良和对检查点抑制剂耐药有关，也是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的重要因素。 “髓系细胞有一个很重要的特性，即吞噬功能。如果能充分利用吞噬功能将肿瘤杀死，在‘冷’肿瘤领域应该是一个相当不错的策略。”卢宏韬表示，这就是BiME的设想。 从作用机制来看，BiME的优势在于同时具备导航和带动的功能，能够将髓系细胞带到特定位置发挥作用。与TCE相比，BiME不易引发炎性细胞因子风暴，从而减少副作用，而且对实体“冷”肿瘤有效。 早在公司成立之初，科望医药就开始布局SIRPα通路。这是一种主要表达在髓系细胞表面的抑制性受体，在肿瘤上基本不表达。当肿瘤表面的CD47被SIRPα识别和接收时，会传递“抗吞噬”信号，使得肿瘤细胞避免被髓系细胞所吞噬。 “我们后来意识到，如果将SIRPα抗体与肿瘤抗体连接，就可以将髓系细胞连接到肿瘤细胞上，从而实现BiME的功能。”在卢宏韬的回忆中，团队开展的第一个肿瘤实验效果“比想象中的更好”。并且，与CD47抗体相比，靶向其受体SIRPα可以避免贫血和抗原沉降等副作用。 用数据说服安斯泰来 据悉，科望医药与安斯泰来的合作故事源于主动出击。当时他们的BD团队向多家跨国药企发出BiME相关的合作邀请，在收到安斯泰来的积极回应后，双方才开始接触。 后来的研究结果进一步推动了合作。由BiME生成的双抗不仅能通过SIRPα抗体阻断“抗吞噬”信号（即松刹车），还能通过IgG1抗体结构中的Fc片段与髓系细胞表面的Fc受体结合，激活其“吞噬”信号（即踩油门）。 BiME机制图 图片来源｜科望医药官网 更重要的是，科望医药团队深入研究又发现，BiME可以将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，且激活的巨噬细胞和树突性细胞会进一步递呈肿瘤抗原，从而促进CD8+T细胞活化，引起CD8+T细胞对肿瘤的终极杀伤。 “这个数据一出来，大家都很兴奋，安斯泰来一下子就来劲了。”据卢宏韬介绍，这也是最终说服对方的关键数据。随后，他与科望医药CEO纪晓辉博士和BD负责人一同前往日本，与安斯泰来的科学家团队面谈，回国后不久就签下了这项合作。 除了科学层面的数据，科望医药在沟通过程中也表现出高效的执行力。科望医药告诉研发客，对方头一天提出20多个问题次日便能收到反馈是常有的事，安斯泰来更是感叹“没有看过如此快的速度”。 “从了解到信任彼此，再到合作签约，前后花了大约两年时间。整个过程，我们和安斯泰来的科学家们深入探讨，不断碰撞，彼此建立了很好的合作基础。”卢宏韬说。 基于BiME这一技术平台，科望医药已针对多个瘤种开发出不同的BiME分子，这吸引了一些公司的关注，尤其是MNC。 卢宏韬表示：“我们也希望越来多的MNC能够把BD重点放在创新的靶点或管线上，一起推动源头创新。当然真正的创新有不确定性，需要有冒险的精神和足够的耐心。” 同时，在选择合作伙伴时，科望医药希望对方首先具备优秀的研发实力，其次是研发策略与科望医药匹配，并重视其产品，这样才能确保合作项目继续往前推而不是夭折。另外，对方全球化的营销能力也是一个重要的考虑要素。 关于科望医药 科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com。

//   • 髓系细胞衔接器布局者屈指可数，但已吸引辉瑞、安斯泰来、诺华等MNC相继合作入局； • 科望医药开发BiME是为了攻克实体瘤，解决TCE还未能解决的问题，它还有望对自免等其他疾病有效； • 与安斯泰来的合作源自主动出击，但最终说服对方靠的是数据。 “出海”的风正刮向免疫细胞衔接器（Cell Engagers）。 免疫细胞衔接器是一种新型抗体，根据衔接的效应细胞不同，分为T细胞衔接器（如TCE、BiTE）、髓系细胞衔接器（如BiME、MCE）、NK细胞募集双抗（NKCE）等。其中，TCE的出现要远远早于髓系细胞衔接器，全球已有10多款TCE上市，适应症主要集中在血液瘤。 如今，中国的TCE开始阶段性收获成果。据研发客不完全统计，2023年以来中国已有6起免疫细胞衔接器“出海”事件（见下图），这些交易首付款总计超4.82亿美元，总交易金额更是达到57.86亿美元。 这6起免疫细胞衔接器交易中，只有科望医药与安斯泰来的合作是围绕髓系细胞衔接器展开，交易总额达到超17亿美元。项目尚处于临床前阶段即高额“出海”，这放在近年来国产新药BD浪潮中也是少见。 布局者屈指可数 “我们为什么开发BiME，就是想解决TCE无法解决的问题——实体瘤。”在10月深圳举办的BiG秋季论坛期间，科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士告诉研发客，“髓系细胞衔接器的优势在于，不仅对实体肿瘤有效，而且有望扩大至自身免疫性疾病等领域。” 科望医药联合创始人兼首席科学官 卢宏韬博士 放眼全球，髓系细胞衔接器尚处于早期开发阶段，布局者屈指可数。 其中，Dren Bio的靶向髓系细胞衔接器与吞噬作用平台先后吸引了辉瑞和诺华合作，涉及金额分别超10亿美元和30亿美元。该平台开发的第一个产品DR-0201，可诱导B细胞的有效消耗，目前正在开展B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1期试验，并有望扩展到各种自免适应症。 另一家成立不足3年的中国新公司泽安生物，累计募资约5000万美元。其首个品种LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，目前已推进到IND-enabling阶段，预计明年初进入1期临床。 科望医药则是较早提出髓系细胞衔接器这一概念的公司。目前，科望医药与安斯泰来的合作正顺利推进，另有国内外多家公司也对其BiME感兴趣。同时，科望医药继续研究BiME Plus，探索在BiME的基础上添加新的元素，使其装载的武器更多，杀伤力更强。 在卢宏韬看来，开发BiME等免疫细胞衔接器的关键有两点：一是靶点的专一性，这里既包括把抗体精准带到想去的地方，而不会对正常组织产生副作用，也包括只衔接目标细胞而不是其它细胞；二是效应细胞的效率，即哪一类细胞的治疗效果好。其中，最大难点在于找到在生物学上真正起作用的靶点。 BiME如何攻克实体瘤 科望医药团队认为，解决实体瘤的关键在于天然免疫，即一群以巨噬细胞为主的髓系细胞，这些细胞在肿瘤微环境中非常常见，与患者预后不良和对检查点抑制剂耐药有关，也是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的重要因素。 “髓系细胞有一个很重要的特性，即吞噬功能。如果能充分利用吞噬功能将肿瘤杀死，在‘冷’肿瘤领域应该是一个相当不错的策略。”卢宏韬表示，这就是BiME的设想。 从作用机制来看，BiME的优势在于同时具备导航和带动的功能，能够将髓系细胞带到特定位置发挥作用。与TCE相比，BiME不易引发炎性细胞因子风暴，从而减少副作用，而且对实体“冷”肿瘤有效。 早在公司成立之初，科望医药就开始布局SIRPα通路。这是一种主要表达在髓系细胞表面的抑制性受体，在肿瘤上基本不表达。当肿瘤表面的CD47被SIRPα识别和接收时，会传递“抗吞噬”信号，使得肿瘤细胞避免被髓系细胞所吞噬。 “我们后来意识到，如果将SIRPα抗体与肿瘤抗体连接，就可以将髓系细胞连接到肿瘤细胞上，从而实现BiME的功能。”在卢宏韬的回忆中，团队开展的第一个肿瘤实验效果“比想象中的更好”。并且，与CD47抗体相比，靶向其受体SIRPα可以避免贫血和抗原沉降等副作用。 用数据说服安斯泰来 据悉，科望医药与安斯泰来的合作故事源于主动出击。当时他们的BD团队向多家跨国药企发出BiME相关的合作邀请，在收到安斯泰来的积极回应后，双方才开始接触。 后来的研究结果进一步推动了合作。由BiME生成的双抗不仅能通过SIRPα抗体阻断“抗吞噬”信号（即松刹车），还能通过IgG1抗体结构中的Fc片段与髓系细胞表面的Fc受体结合，激活其“吞噬”信号（即踩油门）。 BiME机制图 图片来源｜科望医药官网 更重要的是，科望医药团队深入研究又发现，BiME可以将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，且激活的巨噬细胞和树突性细胞会进一步递呈肿瘤抗原，从而促进CD8+T细胞活化，引起CD8+T细胞对肿瘤的终极杀伤。 “这个数据一出来，大家都很兴奋，安斯泰来一下子就来劲了。”据卢宏韬介绍，这也是最终说服对方的关键数据。随后，他与科望医药CEO纪晓辉博士和BD负责人一同前往日本，与安斯泰来的科学家团队面谈，回国后不久就签下了这项合作。 除了科学层面的数据，科望医药在沟通过程中也表现出高效的执行力。科望医药告诉研发客，对方头一天提出20多个问题次日便能收到反馈是常有的事，安斯泰来更是感叹“没有看过如此快的速度”。 “从了解到信任彼此，再到合作签约，前后花了大约两年时间。整个过程，我们和安斯泰来的科学家们深入探讨，不断碰撞，彼此建立了很好的合作基础。”卢宏韬说。 基于BiME这一技术平台，科望医药已针对多个瘤种开发出不同的BiME分子，这吸引了一些公司的关注，尤其是MNC。 卢宏韬表示：“我们也希望越来多的MNC能够把BD重点放在创新的靶点或管线上，一起推动源头创新。当然真正的创新有不确定性，需要有冒险的精神和足够的耐心。” 同时，在选择合作伙伴时，科望医药希望对方首先具备优秀的研发实力，其次是研发策略与科望医药匹配，并重视其产品，这样才能确保合作项目继续往前推而不是夭折。另外，对方全球化的营销能力也是一个重要的考虑要素。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2247期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

ADC热潮之后，很多制药巨头在布局前沿技术赛道时瞄准了一个共同的方向——双抗。 根据医药魔方数据库，2024年前9个月，全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易，数量上比之前三年的每一年都要多。 这其中也不乏制药巨头的重量级押注。8月，默沙东以7亿美元的首付款将同润生物一款处于I期阶段的CD3/CD19双抗CN201收入囊中。7月，诺华与Dren Bio就髓系细胞募集双抗的开发达成合作，交易总额达30亿美元。 与此同时，一些药企也在加快双抗药物的临床开发布局。比如阿斯利康在今年接连启动了TIGIT/PD-1双抗rilvegostomig的4项注册性临床试验，包括联合化疗对比K药的III期头对头研究。 更早下注的玩家已经步入收获。比如，罗氏的眼科双抗法瑞西单抗已成为其业绩增长的核心驱动，上市第2年的销售额便轻松突破25亿美元。强生的埃万妥单抗则在研发端实现了重要突破，联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，并借此拓展了新适应症。 本文对制药巨头的双抗产品管线进行梳理，并对管线较丰富的几家企业进行分析，揭示它们不同的布局重点与扩张策略。 制药巨头双抗产品及临床管线 罗氏：打造畅销产品，站上赛道制高点 在双抗赛道，罗氏已展现王者风采，强大的已上市产品阵容就是其实力的最好印照。根据医药魔方数据库，全球共有15款双抗获批上市，罗氏独占4款，与Genmab并列为全球拥有最多上市双抗产品的药企。不仅仅是数量上的领先，这些产品的商业化成绩亦斐然。立足于已有产品，罗氏徐徐铺开布局版图。 艾美赛珠单抗是首个非凝血因子类血友病药物，可每4周皮下给药一次。它巧妙地利用双抗的作用模式，同时结合凝血因子IXa（FIXa）和FX来模拟FVIII的凝血功能。凭借创新性与变革性治疗价值，艾美赛珠单抗逐步“征服”广大患者，销售额一路攀升，2024上半年创收21.43亿瑞士法郎（约合24.21亿美元），是全球销售额最高的双抗药物。 新一代FX/FIXa双抗RG6512也已推进至I/II期临床阶段，其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗，有望以更低的剂量和更长的给药间隔实现突破。继罗氏之后，诺和诺德也看好血友病双抗的开发前景。Mim8的III期研究已传来捷报，预计年内申报上市。 在血液疾病领域，罗氏还先后推出了两款CD3/CD20双抗莫妥珠单抗和格菲妥单抗，形成差异化布局。莫妥珠单抗被设计成典型的1:1结构，疗效相对温和，更适用于惰性淋巴瘤，而格菲妥单抗具有2:1比例的CD20与CD3结合位点，对表达CD20的恶性B细胞产生更强的靶向作用，可以攻克侵袭性和难治淋巴瘤。 除淋巴瘤外，罗氏还希望借力双抗打破多发性骨髓瘤（MM）的现有格局。针对发病率第二高的血液肿瘤，与多数企业押注CD3/BCMA双抗不同，罗氏主要将希望寄托于FCRH5/CD3双抗cevostamab和GPRC5D/CD3双抗forimtamig。I/II期CAMMA 2研究显示，cevostamab针对三重难治性MM患者的总缓解率（ORR）为67%。 法瑞西单抗是当下罗氏增长势头最强劲的双抗产品。今年上半年，法瑞西单抗销售收入几近翻倍，达17.94亿瑞士法郎（+93%，约20.27亿美元），未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。 法瑞西单抗的成功不是偶然，这依赖于罗氏在眼科赛道的深厚底蕴，此前罗氏已打造出全球首个应用于眼科的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物雷珠单抗。法瑞西单抗同时靶向VEGF-A和血管生成素2（Ang-2）两条不同的信号通路，获批了湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿三大适应症。与单纯抗VEGF疗法相比，法瑞西单抗显著减少了眼部注射给药频率，只需每4个月给药1次。 眼科赛道，罗氏继续向着“进一步提高护理标准”的战略目标前进。两款靶向VEGF的双抗应运而生。下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig采用港式给药系统（PDS）尝试进一步延长nAMD治疗间隔；VEGF/IL-1β双抗经玻璃体内给药，用于治疗RVO继发黄斑水肿。 罗氏在实体瘤领域推进最快的双抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig，处于II期临床阶段。PD-1与LAG-3的协同作用已经得到充分验证，BMS的双免疗法Opdualag于2022年3月获批上市。围绕tobemstomig，罗氏重点开启了一项单药或联合TIGIT单抗tiragolumab一线治疗尿路上皮癌的注册性临床（NCT05645692）。 另有三款CD3双抗夯实罗氏在实体瘤领域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌；CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治疗肝细胞癌的可行性；CD3/CLDN6靶向的SAIL66具备FIC潜质，CLDN6靶点尚未成药，其开发过程必定充满挑战，今年7月安进已终止开发同靶点双抗AMG 794。 双抗的身影也出现在罗氏的神经科学布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是罗氏在阿尔茨海默病领域的一次大胆创新。 从作用机制上，trontinemab就体现出了与众不同之处，它运用罗氏大脑穿梭技术（brainshuttle），将靶向Aβ的单抗（gantenerumab）与可以和转铁蛋白受体1（TfR1）相结合的蛋白域融合，通过TfR1介导的胞吞转运有效协助抗体穿越血脑屏障。早期临床数据显示，与标准Aβ单抗相比，trontinemab能以相对较低的剂量（1.8和3.6mg/kg）快速且稳健地减少淀粉样蛋白斑块。 手握如此丰富的产品管线，罗氏已率先占据双抗赛道的竞争高地。在不断地开疆拓土中，罗氏还将继续扩大优势。 强生：血液肿瘤、实体瘤、自免全面出击 近几年，强生以每年推出1款产品的速度在双抗赛道强势崛起。2021年5月，全球首款c-Met/EGFR双抗埃万妥单抗在美获批EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，其只需5分钟给药的皮下剂型也已申报上市。 埃万妥单抗正在抢占奥希替尼的市场份额，后者2024上半年销售额达32亿美元。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，显示出一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变NSCLC的PFS获益。MARIPOSA-2研究则聚焦奥希替尼耐药后的未满足需求。凭借这两项研究，埃万妥单抗接连拓展了2项新适应症。 2022年8月，全球首款CD3/BCMA双抗特立妥单抗首次在欧盟获批上市；一年后，全球首款CD3/GPRC5D双抗塔奎妥单抗也问世了。这两款双抗是强生统治MM业务的重要接力产品。 在MM领域，强生早已建立了霸主地位，从FIC蛋白酶体抑制剂硼替佐米到全球首款CD38单抗达雷妥尤单抗，再到BCMA CAR-T西达基奥仑赛和双抗，产品护城河深厚，持续引领着MM治疗手段的演变。MM这块大蛋糕也有很多玩家竞争，仅双抗这一类型药物的相关管线就达到65项，辉瑞的CD3/BCMA双抗elranatamab已经获批上市。 对于后续的双抗药物储备，强生着重开辟实体瘤，前列腺癌是强生下一个进攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已进入临床阶段。 不过JNJ-8114的一项I期研究（NCT05441501）在今年3月刚刚完成，但却已消失在强生2024Q1的管线图中。此前，强生还放弃了另一款治疗前列腺癌的CD3/TMEFF2双抗管线JNJ-8902。 JNJ-8343建立在强生和Zymeworks 2017年的合作基础上。交易背后，强生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平台，其中Azymetric平台通过对IgG样抗体的重链和轻链进行专有的氨基酸修饰，从而实现单抗到多抗的转换。 JNJ-9401同样诞生于合作模式。2021年10月，强生与Xencor就CD3/CD20双抗plamotamab和CD28双抗达成一笔超13亿美元的交易。不过并不是所有交易都能走到最后。今年6月，强生已经退回了plamotamab的全球权益。至于CD28双抗的开发，除JNJ-9401外，还延伸出了CD28/CD20双抗JNJ-1493这一产品，剑指非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域。 靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL，强生于2020年9月启动了该药物的首次临床试验（NCT04540796）。2022年9月，JNJ-8780的临床足迹扩张至中国，然而在2023年10月强生主动终止了这一研究（CTR20222211）。 事实上，之后强生仍开展了有关JNJ-8780的临床试验，不过主要作为联合的选项出现。2023年11月，强生启动了JNJ-1493联合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的试验（NCT06139406）。双抗+双抗甚至三抗的组合，还是一个待验证的新方向，也期待强生的突破。 血液疾病领域，强生还布局了一款潜在FIC双抗JNJ-9968，用于治疗骨髓纤维化。该药物靶向CD3/CALR，而CALR（钙网蛋白）是一个极其新颖的未成药靶标，全球在研药物也仅有4款。有研究[1]证实，暴露在表面的CALR可以作为NK细胞的内源性激活剂，向骨髓细胞传递强大的促吞噬信号，协调先天免疫监视的各个方面。 在自免领域，强生也扎下了较深的根基，乌司奴单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗等生物制剂每年为其带来了可观的业绩增量。从药物类型来看，这些产品都属于单抗，自免领域双抗药物的迭代也在推进中。 靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治疗特应性皮炎（AD）的I期研究于2023年5月启动。一年后，强生又以8.5亿美元现金收购了聚焦于免疫学的Proteologix，目的就是丰富自免双抗管线。收购而来的IL-13/TSLP双抗PX128和IL-13/IL-22双抗PX130均处于临床前阶段，两者主要适应症都覆盖了AD。 针对AD，强生全球免疫疗法负责人David Lee认为双抗有“实现最佳疾病疗效的机会”[2]。AD是一种异质性疾病，不同的患者亚群有不同的致病通路，“目前的AD疗法要么仅能抑制单一致病通路且疗效有限，要么具有广泛的免疫抑制作用，但又会导致严重的安全性问题”，而双抗可以同时针对两种不同的致病通路，可能提供高标准疗效和缓解。 强生在双抗赛道的布局，策略性覆盖了实体瘤、血液学和自免领域这几个优势业务板块。目标明确，火力集中，如此步步为营之下，强生的收获是必然的。 阿斯利康：倾力打造肿瘤免疫双抗“双子星” 阿斯利康在双抗赛道上的布局渐近收获期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig这两款肿瘤免疫（IO）双抗均已进入III期临床阶段，共同瞄准NSCLC大适应症，也是阿斯利康着重打造的“双子星”。 在肺癌领域，阿斯利康凭借一个个重磅产品持续引领着临床治疗变革，从一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奥希替尼，PD-L1单抗度伐利尤单抗和HER2 ADC德曲妥珠单抗肺癌适应症的快速拓展，又不断稳固阿斯利康肺癌领导者的地位。阿斯利康与第一三共合力打造的TROP2 ADC药物Dato-DXd也已申报上市，尝试覆盖非鳞状NSCLC人群。 有了小分子、单抗、ADC不同类型的产品之后，阿斯利康并没有停止对新技术的追逐，而且它希望立足现有产品基础打出一套更强的组合拳。双抗就是阿斯利康实现上述目标的重要资产。 透视现有的临床布局，可以发现阿斯利康为IO双抗开辟的版图主要围绕联合治疗展开。一方面是IO双抗与化疗的联合，可能实现比PD-1单抗更强的疗效。2023年10月，阿斯利康启动了volrustomig联合化疗一线治疗PD-L1表达＜50%的NSCLC的III期研究（NCT05984277），头对头K药。今年10月，阿斯利康又登记了rilvegostomig联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状NSCLC的III期头对头研究（NCT06627647），同样对标K药。 在挑战K药的道路上，已经有先行者取得胜利。在一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期HARMONi-2研究中，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗相较于K药实现了更显著的PFS获益。 另一方面，阿斯利康倾力挖掘更具竞争力的“IO+ADC”组合。比如，rilvegostomig与Dato-DXd的联用。围绕该组合，阿斯利康已先后启动TROPION-Lung10和TROPION-Lung12两项III期研究，分别针对一线治疗PD-L1高表达的非鳞状NSCLC和辅助治疗IB-IIIB期NSCLC场景。 此外，靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治疗NSCLC的潜力。Sabestomig已读出单药二线治疗IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究数据（NCT04931654），19例患者中有2例实现未确认的部分缓解（PR）。 值得一提的是，上述双抗不仅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色，也是其进击消化道肿瘤领域的潜在利器。II期GEMINI-Gastric研究显示，接受rilvegostomig联合化疗治疗的40例HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的确认ORR为52.5%。 靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863（HBM7022）主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等，由阿斯利康于2022年4月从和铂医药引进来的，交易时其还处于临床前开发阶段。“通过临床前资料，我们发现HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在内的实体瘤中表现出强大的潜在功效。”阿斯利康肿瘤研发负责人Susan Galbraith当时表示。敢于在早期就出手押注，也充分说明阿斯利康对于这款中国创新资产的看好。 在实体瘤领域之外，阿斯利康也有两款双抗已推进至III期临床阶段，即gefurulimab和AZD0486。开发gefurulimab的主要目的是为涉及末端补体途径激活的慢性疾病患者提供皮下治疗选择。这是一种迷你双抗（25kD），由一个N端白蛋白结合型VHH和一个C端C5结合型VHH通过柔性linker连接而成。如此设计的巧妙之处在于，较小的分子量可以带来更好的渗透性，与白蛋白的结合能够延长其半衰期。 CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12亿美元收购TeneoTwo获得。通过单药或联合BTK抑制剂、CD20靶向疗法治疗，AZD0486有望解锁滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤适应症。今年8月，阿斯利康已经启动AZD0486联合CD20单抗利妥昔单抗一线治疗FL的III期试验（NCT06549595），计划招募1005例患者。 随着4款不同作用机制的双抗管线相继进入III期临床阶段，阿斯利康已经成为双抗赛道上实力不容小觑的明星玩家。结合联合治疗的策略打法，这些双抗可能将与更多已上市产品形成紧密捆绑的关系，为未来的市场竞争做好铺垫。 参考资料： [1]Jitka Fucikova, Radek Spisek, et al. Calreticulin and cancer[J]. Cell Research volume 31, pages5–16 (2021) [2]https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-to-acquire-proteologix-inc-to-lead-in-atopic-dermatitis-treatment 推荐阅读 安进双抗业务布局的启示 制药巨头的核药版图 制药巨头ADC布局：辉瑞有钱任性，罗氏抢占先机，AZ异军突起，默沙东雄心勃勃...... Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。