HZ-Q1070

医药行业开年重磅不断，似乎仍在定基调。 其一，“医药反腐”仍是2025医药行业关键词。 1月8日，中纪委发文，直接点名2025年医药为反腐重点领域。同日，国家医保局转发央视新闻电视专题片《反腐为了人民》，揭露广东茂名高州市人民医院原党委书记、院长王茂生收受巨额回扣的案件细节。 其二，国家医保局要求全国定点医药机构开展违法违规使用医保基金自查自纠工作。 《通知》明确，2025年3月底前，各级医保部门根据本地化的问题清单，组织辖区内所有定点医疗机构和定点零售药店，对2023-2024年医保基金使用情况开展自查自纠。对于自查自纠发现的问题要一一对应到结算清单的具体明细，形成自查自纠情况报告，及时退回违法违规使用的医保基金。2025年4月起，国家医保局将对全国范围内定点医药机构自查自纠情况，通过“四不两直”方式开展飞行检查。 其三，人社部发布国家工作人员任免公告，杨胜被任命为国家药监局副局长；赵军宁被免去国家药监局副局长一职。 由此，国家药品监督管理局现任领导班子架构为：李利任国家市场监督管理总局党组成员，国家药品监督管理局党组书记、局长；徐景和、黄果、雷平、杨胜任国家药品监督管理局党组成员、副局长；袁林任国家药品监督管理局药品安全总监。 其四，首个跨国区域集采平台启动。 1月9日，中国—东盟医药区域集采平台启动仪式在广西防城港市举行，这是中国首个跨国区域集采平台。据悉，集采平台将通过创新探索以中国特色医疗保障制度为借鉴的区域医疗、医保、医药健康合作模式及产业发展路径，深化与东盟为重点的“一带一路”共建国家医药集采合作，推动防城港国际医学开放试验区高水平开放高质量发展，促进优质医药产品跨境互利共享。同时，“广西医保云平台+N”创新建立国内外购药便捷服务通道，逐步满足广西壮族自治区内参保人员、区外异地就医人员以及东盟国家跨境就医群体的实时线上购药需求。 其五，JPM大会前夕，仍有多起BD交易公布。 一是，继2024年两次NewCo出海后，康诺亚在本手实现了第三次NewCo出海，就潜在同类最优的靶向CD38人源化单克隆抗体CM313与Timberlyne Therapeutics达成独家授权许可协议。二是，强生官宣了与国内药企和正医药/上海药物的合作，首款出海的国产BTK降解剂随即诞生。三是，先为达宣布就GLP-1产品组合与Verdiva达成在除大中华区及韩国以外的全球开发和商业化许可与合作协议，交易额超24亿美元。 本周还有哪些大事值得关注呢？请看下文。 政策动态 中纪委发文，2025年医药为反腐重点领域：1月8日，中纪委国家监委网站发布《中国共产党第二十届中央纪律检查委员会第四次全体会议公报》，总结2024年纪检监察工作，部署2025年任务。2025年，医药仍是反腐的重点领域。其中，全会指出： 2024年，纵深推进反腐败斗争，深化拓展金融、国企、能源、烟草、医药、体育、基建工程和招投标等重点领域反腐，严肃查处政商勾连腐败，深入查处新型腐败和隐性腐败，坚持受贿行贿一起查，深化以案促改促治，有力铲除腐败滋生的土壤和条件。 2025年是“十四五”规划收官之年。一刻不停惩治腐败，严查政治问题和经济问题交织的腐败案件，着重抓好金融、国企、能源、消防、烟草、医药、高校、体育、开发区、工程建设和招投标等领域系统整治，着力破解新型腐败和隐性腐败发现、取证、定性难题，严肃查处滥用职权、玩忽职守、违规决策造成国有资产重大损失问题，坚决查处那些老是拉干部下水、危害一方的行贿人，加大跨境腐败治理力度。“招投标”、“新型腐败”、“隐性腐败”、“行贿”等再被提及。完善对重点行贿人联合惩戒机制、以大数据信息化赋能正风反腐、持续深化整治群众身边不正之风和腐败问题、持续发力惩治“蝇贪蚁腐”，聚焦县以下这一关键环节、薄弱环节持续抓下去。 国家医保局启动新一轮飞检动作：1月11日，国家医保局发布《关于开展2025年定点医药机构违法违规使用医保基金自查自纠工作的通知》，要求全国定点医药机构开展违法违规使用医保基金自查自纠工作。 《通知》显示，国家医保局针对2024年飞行检查的肿瘤、麻醉、重症医学3个重点领域，以及零售药店常见问题，理形成违法违规使用医保基金典型问题清单。国家医保局要求，各级医保部门要对照本问题清单以及国家医保局2024年已下发的心血管内科、骨科、血液透析、康复、医学影像、临床检验等6个领域问题清单，结合本地医保管理政策，对问题清单进一步细化、本地化，并应于2025年1月20日前通过邮箱报国家医保局备案。 《通知》明确，2025年3月底前，各级医保部门根据本地化的问题清单，组织辖区内所有定点医疗机构和定点零售药店，对2023-2024年医保基金使用情况开展自查自纠。对于自查自纠发现的问题要一一对应到结算清单的具体明细，形成自查自纠情况报告，及时退回违法违规使用的医保基金。2025年4月起，国家医保局将对全国范围内定点医药机构自查自纠情况，通过“四不两直”方式开展飞行检查。 杨胜上任国家药监局副局长：1月10日，据国家人力资源和社会保障部网站发布的《国务院任免国家工作人员（2025年1月10日）》公告显示，任命杨胜为国家药品监督管理局副局长，免去赵军宁的国家药品监督管理局副局长职务。公开信息显示，2017年5月，杨胜任国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司（中药民族药监管司）副司长。现任国家药品监督管理局副局长、药品注册管理司司长。 目前，国家药品监督管理局领导班子架构为李利任国家市场监督管理总局党组成员，国家药品监督管理局党组书记、局长；徐景和、黄果、雷平、杨胜任国家药品监督管理局党组成员、副局长；袁林任国家药品监督管理局药品安全总监。 首个跨国区域集采平台启动：1月9日，中国—东盟医药区域集采平台启动仪式在广西防城港市举行，这是中国首个跨国区域集采平台。中国国家医疗保障局副局长施子海在启动仪式上介绍，中国常态化制度化推进医药集中带量采购，目前已开展十批国家组织药品集采，共纳入435种药品，覆盖常见慢性病和肿瘤药品。集采平台的启动，标志着中国与东盟国家在医药集采领域的交流合作迈出实质性一步，将为双方在医药集采领域提供更广阔合作空间。 据悉，集采平台将通过创新探索以中国特色医疗保障制度为借鉴的区域医疗、医保、医药健康合作模式及产业发展路径，深化与东盟为重点的“一带一路”共建国家医药集采合作，推动防城港国际医学开放试验区高水平开放高质量发展，促进优质医药产品跨境互利共享。同时，“广西医保云平台+N”创新建立国内外购药便捷服务通道，逐步满足广西壮族自治区内参保人员、区外异地就医人员以及东盟国家跨境就医群体的实时线上购药需求。 大型制药 恒瑞医药抗PCSK9单抗获批上市：1月10日，国家药监局官网公示，批准恒瑞医药的注射用瑞卡西单抗上市。适应证为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其它降脂疗法联合用药，用于接受中等或以上剂量他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者；或单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B（ApoB)水平。根据恒瑞医药早先新闻稿，瑞卡西单抗为一款抗PCSK9单抗。 康哲药业引进一款阿尔茨海默病口服药物：1月8日，康哲药业宣布，通过全资附属公司与Alpha Cognition就用于治疗轻度至中度阿尔茨海默型痴呆症状的改良型新药ZUNVEYL签订许可、合作与经销协议，获得了在亚洲（除日本）、澳洲、新西兰开发、注册、生产、进口、出口和商业化产品的独家权利，Alpha公司保留在区域内生产供应的权利。 RSV疫苗被要求增加风险警告：FDA 发布公告，要求辉瑞和GSK对其已被批准上的RSV疫苗的标签进行修改，添加有关吉兰-巴雷综合征风险的新警告。 默沙东男性HPV疫苗国内上市：1月8日，默沙东宣布，四价人乳头瘤病毒疫苗的多项新适应证已获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于9~26岁男性接种。新适应证的获批，标志着佳达修成为中国境内首个且目前唯一获批、可适用于男性的HPV疫苗。 三生国健抗TL1A单抗SSGJ-627临床申请获受理：近日，三生国健自主研发的抗TL1A单抗（研发代号：SSGJ-627）临床试验申请获国家药品监督管理局受理，成为首个申报临床试验并获受理的国产抗TL1A单抗。 石药集团糖尿病1类新药获批上市：1月10日，国家药监督局官网公示，石药集团的新型口服DPP-4抑制剂普卢格列汀片已在中国获批上市，该药适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 再鼎医药与宜联生物达成战略合作：1月10日，宜联生物宣布与再鼎医药达成一项新的战略合作和全球许可协议，利用宜联生物医药的TMALIN抗体偶联药物（ADC）平台开发一款针对实体瘤的新型LRRC15抗体偶联药物（ADC）ZL-6201，该产品的抗体由再鼎医药内部发现。 恒瑞医药抗痛风1类新药申报上市：1月9日，CDE官网公示，恒瑞医药1类新药SHR4640片上市申请获得受理。公开资料显示，SHR4640片是恒瑞医药针对特异性表达在肾小管上皮细胞的URAT1（尿酸盐转运体）开发的高选择性小分子抑制剂，为1类抗痛风药物。 赛诺菲宣布抗CD38单抗在华获批：1月9日，赛诺菲宣布艾沙妥昔单抗注射液上市申请已获得国家药监局批准。艾沙妥昔单抗（isatuximab，商品名为：Sarclisa）是一款新型靶向CD38的单克隆抗体。本次获批用于与泊马度胺和地塞米松 联合用药，治疗既往接受过至少一线治疗(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的多发性骨髓瘤成人患者。 信达生物ADC新药拟纳入突破性治疗品种：1月8日，CDE官网公示，信达生物的1类新药IBI343拟纳入突破性治疗品种，适应证为至少接受过一种系统性治疗的Claudin（CLDN）18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。根据信达生物公开资料介绍，IBI343是一款TOPO1i 抗CLDN18.2抗体偶联药物（ADC），针对胰腺癌适应证的国际多中心1期临床研究正在进行中。 天境生物CD38单抗申报上市：1月8日，CDE官网公示，天境生物申报的1类新药注射用菲泽妥单抗上市申请获得受理。菲泽妥单抗是一款靶向CD38的在研人源单克隆抗体。 生物科技 科伦博泰博度曲妥珠单抗新适应证申报上市：1月8日，CDE官网公示，科伦博泰申报的1类新药注射用博度曲妥珠单抗的第二项适应证上市申请已获得受理。这是一款靶向人类表皮生长因子受体 2（HER2）的抗体偶联药物（ADC）。根据科伦博泰新闻稿介绍，本次该产品申报上市的适应证为用于既往至少接受过一种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者的治疗。 迪哲医药舒沃替尼获FDA优先审评资格：1月7日，迪哲医药宣布，舒沃哲（通用名：舒沃替尼片）的新药上市申请（NDA）被美国FDA授予优先审评资格，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（exon20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 西比曼生物CRA-T疗法关键临床试验完成首例受试者回输：西比曼生物科技宣布，其针对CD20或CD19阳性的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的C-CAR039 CAR-T细胞治疗药物在2期关键确证性临床试验中，成功完成了首例受试者的回输。 和正医药/上海药物所BTK PROTAC授权强生：1月10日，和正医药与中国科学院上海药物研究所共同宣布与强生公司签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗多种疾病。HZ-Q1070胶囊是一种结构新颖、降解活性/选择性优异、成药性良好的BTK蛋白降解剂，有望能解决BTK抑制剂的耐药问题，成为治疗BCM的新型治疗药物。 康诺亚又一起Newco：1月10日，康诺亚宣布，就潜在同类最优的靶向CD38人源化单克隆抗体CM313与Timberlyne Therapeutics达成独家授权许可协议。基于协议，康诺亚授予Timberlyne在全球（不包括中国内地、香港、澳门及台湾地区）开发、生产及商业化CM313的独家权益。作为回报，康诺亚将获得3000万美元首付款和近期付款，并获得Timberlyne股权，成为该公司最大股东。在达成若干销售及开发里程碑后，康诺亚可获得最多3.375亿美元的额外付款，及销售净额的分层特许权使用费。 先为达每周1次口服GLP-1授权出海：1月10日，先为达生物宣布，与Verdiva Bio达成了在除大中华区及韩国以外的全球开发和商业化许可与合作协议。Verdiva是一家处于临床阶段的全球生物医药公司，专注于开发针对肥胖和其他心血管代谢紊乱的创新疗法。 资本市场 药明生物爱尔兰疫苗资产出售：1月6日，药明生物公告表示，将出售与爱尔兰疫苗设施相关的资产。此次交易的总对价约为5亿美元（相当于约39亿港元）。 海尔生物终止并购上海莱士：1月6日，海尔生物公告表示，经审慎研究，公司决定终止筹划并购上海莱士的重大资产重组事项。 恒瑞医药递交港股上市招股书：1月6日，据港交所披露易，恒瑞医药递交港交所上市申请，摩根士丹利、花旗和华泰国际为联席保荐人。截至最后实际可行日期，恒瑞医药拥有17款已上市的新分子实体创新药和逾90款处于临床及更后期阶段的新分子实体 在研创新药。 迈威生物递交港股上市招股书：1月6日，据港交所披露，迈威生物递交港交所上市申请，联席保荐人为中信证券和海通国际。根据招股书介绍，该公司三款生物类似药产品已经获批，其他管线产品组合包括10个以上的药物资产且覆盖不同品种，覆盖肿瘤和年龄相关疾病，如免疫、眼科、骨科等领域。 益方生物侵权案告落：1月6日，益方生物公告，公司收到美国新泽西地区法院书面裁定，就美国倍而达对公司、Yueheng Jiang (江岳恒)、Wansheng Jerry Liu和Fox Rothschild, LLP提起的民事诉讼事项，法院裁定驳回原告诉讼请求。 圣湘生物收购未名海济：1月10日，圣湘生物发布公告称，拟以人民币80,750.00 万元收购中山未名海济生物医药有限公司100%股权。本次交易完成后，未名海济将成为公司的全资子公司。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

导语 靶向蛋白降解技术，特别是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），作为一种新兴的抗癌策略，近年来发展迅速。本文发表于《Annual Review of Cancer Biology》，由Dundee大学靶向蛋白降解中心的Vesna Vetma、Suzanne O'Connor和Alessio Ciulli撰写，综述了PROTAC药物的研发进展及其在癌症治疗中的应用前景。文章详细介绍了目前已进入临床试验的30余种PROTAC药物，涵盖雄激素受体、雌激素受体、布鲁顿酪氨酸激酶等多个重要靶点，并深入探讨了PROTACs的设计思路、作用机制、临床前及临床研究数据，以及面临的挑战和未来发展方向。该文为深入了解PROTACs在抗癌领域的应用提供了全面而及时的参考。 当然由于综述时效性，因此个人也在此基础上做一些相应的增补。 一、背景介绍 尽管近年来癌症治疗取得了显著进展，但药物毒性、疗效不足和耐药性仍然是临床治疗的主要挑战。传统的药物研发主要集中于开发小分子抑制剂，这些抑制剂通过结合蛋白质的活性位点来阻断其功能。然而，许多致癌蛋白缺乏合适的结合位点，或者抑制剂无法完全阻断蛋白质的功能，导致治疗效果不佳。靶向蛋白降解技术，特别是PROTAC技术，为克服这些挑战提供了一种新的策略。 二、PROTAC作用机制 PROTAC 是双功能小分子，由三部分组成：E3 连接酶配体、连接体和靶蛋白 (POI) 配体。PROTAC 通过将 POI 与 E3 连接酶连接起来，形成三元复合物，从而促进泛素分子转移到 POI 上。泛素化的 POI 会被蛋白酶体识别并降解。由于 PROTAC 的催化作用机制，它可以在亚化学计量浓度下发挥作用，并且可以降解高丰度蛋白，从而在低剂量下达到显著的靶蛋白降解。 三、临床试验中的PROTAC 目前，超过30种PROTAC药物已进入临床试验，主要集中在癌症治疗领域，少数探索其他疾病的治疗。以下将对处于临床试验阶段、靶向不同癌症相关蛋白的PROTAC进行更详细的介绍，并对已公布的部分临床试验结果进行总结。 1. AR 作用机制： AR-PROTACs通过招募E3连接酶（例如CRBN）使AR泛素化，从而促进蛋白酶体降解AR，阻断AR信号通路，抑制前列腺癌细胞增殖。 代表药物： ARV-110 (Bavdegalutamide): 首个进入临床的PROTAC药物，靶向AR，用于治疗mCRPC。临床试验结果显示，ARV-110在携带AR T878X/H875Y突变的患者亚组中疗效最佳，凸显了患者分层的重要性。然而，在更广泛的mCRPC患者群体中，其疗效有限，可能与AR信号通路复杂的耐药机制有关。 ARV-766 (Luxdegalutamide): 第二代AR-PROTAC，具有更高的稳定性和更广的基因型覆盖范围，可降解野生型和突变型AR。早期临床数据显示，ARV-766在较低剂量下即可有效降低前列腺特异性抗原水平，展现出优于恩杂鲁胺的潜力。目前ARV-766正在进行激素治疗后mCRPC患者的临床试验，并计划开展一线治疗的临床试验。 CC-94676 (BMS-986365)：一种异双功能口服疗法，旨在通过 AR 降解和拮抗的一流双重机制来抑制 AR 活性，ESMO2024上展现的mCRPC一期临床数据出色，计划2025启动3期注册性临床【ESMO2024--BMS-986365数据出色，BMS计划2025启动3期注册性临床】。 其他AR-PROTAC: 包括HP518、AC-176和HRS-5041等，均处于早期临床试验阶段，靶向mCRPC。这些PROTAC大多基于CRBN或其他未公开的E3连接酶。其临床疗效和安全性数据还有待进一步公布。 未来展望： 开发更有效的AR-PROTACs，拓展适应症至激素敏感性前列腺癌，探索与其他疗法的联合应用。 2. ER 作用机制：ER-PROTACs通过介导ER降解，抑制ER信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。 代表药物： ARV-471 (Vepdegestrant): 口服、高效的ER-PROTAC，用于治疗ER阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。临床前研究显示，ARV-471在多种乳腺癌细胞系中均能有效降解ER，并表现出优于氟维司群的肿瘤抑制活性。ARV-471已进入3期临床试验，并获得了FDA快速通道资格认定，有望成为治疗乳腺癌的新型有效疗法。 其他ER-PROTAC: 包括AC682 和HRS-1358等，处于早期临床试验阶段，主要用于治疗ER阳性的乳腺癌。 未来展望： 进一步评估ARV-471在不同乳腺癌亚型中的疗效和安全性，探索与其他疗法的联合应用，例如CDK4/6抑制剂或PI3K抑制剂。 3. BTK 作用机制：BTK-PROTACs通过诱导BTK降解，抑制BCR信号通路，从而治疗B细胞恶性肿瘤。 代表药物： NX-2127 (Zelebrudomide): 双重BTK和Ikaros降解剂，兼具分子胶和PROTAC的特性。它可以降解野生型和C481S突变型BTK，以及IKZF1和IKZF3。临床试验显示，NX-2127在CLL患者中取得了良好的疗效，与BTK突变状态无关。然而，由于生产工艺改进的需求，该药物的1期临床试验目前处于暂停状态。 NX-5948: 第二代BTK-PROTAC，具有更高的选择性和中枢神经系统渗透性。临床前研究显示，NX-5948比抑制剂和第一代降解剂更有效地抑制肿瘤生长。目前NX-5948正处于1期临床试验中，用于治疗B细胞恶性肿瘤，包括中枢神经系统肿瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。 其他BTK-PROTAC: 包括BGB-16673、HSK-29116、ABBV-101、HZ-Q1070、UBX-303等，均处于早期临床试验阶段，主要用于治疗B细胞恶性肿瘤。 未来展望：进一步评估NX-5948的疗效和安全性，特别是其中枢神经系统活性；开发针对不同BTK突变的PROTACs，克服耐药性。 4. Bcl-xL 作用机制：DT-2216通过选择性降解Bcl-xL，诱导肿瘤细胞凋亡，而不会显著影响血小板存活，从而降低血小板减少症的风险。 代表药物： DT-2216: 1期临床试验正在进行中，用于治疗复发/难治性TCL和其他血液系统恶性肿瘤。初步数据显示，DT-2216在不引起严重血小板减少的情况下具有抗肿瘤活性。 未来展望：评估DT-2216的长期疗效和安全性，探索与其他疗法的联合应用。 5. BCL6 作用机制：BCL6-PROTACs通过降解BCL6，抑制其转录调控功能，从而抑制DLBCL细胞增殖。 代表药物： ARV-393, BMS-986458: 这两种BCL6-PROTACs均处于1期临床试验阶段，主要用于治疗DLBCL。 未来展望：评估ARV-393和BMS-986458的疗效和安全性，探索与其他疗法的联合应用，例如利妥昔单抗。 6. IRAK4 作用机制：IRAK4 是 TLR 和 IL-1R 信号通路的关键激酶，在多种炎症和癌症中发挥作用。IRAK4-PROTACs 通过降解 IRAK4 蛋白，阻断下游信号传导，从而发挥抗炎和抗肿瘤作用。 代表药物： KT-413: 由 Kymera Therapeutics 开发，是一种 CRBN E3 连接酶为基础的 IRAK4 降解剂。临床前研究显示，KT-413 能有效降解 IRAK4，并在多种疾病模型中显示出疗效。曾开展针对非霍奇金淋巴瘤、惰性淋巴瘤、B 细胞非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和原发性皮肤大 B 细胞淋巴瘤的 I 期临床试验。尽管达到了预期的降解水平且没有剂量限制性毒性，但由于战略原因，该项目已终止开发。 未来展望：尽管 KT-413 的开发终止，但 IRAK4 仍然是一个有吸引力的靶点。未来研究可能集中在寻找新的 IRAK4 降解剂，优化其理化性质和药代动力学特性，并探索新的联合治疗策略。 7. BRD9 作用机制：BRD9 是非经典 SWI/SNF 染色质重塑复合物的一个组成部分，在滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺陷型肿瘤中发挥关键作用。BRD9-PROTACs 通过降解 BRD9 蛋白，破坏癌细胞的转录调控，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： FHD-609: 由 Foghorn Therapeutics 开发，是一种 CRBN E3 连接酶为基础的 BRD9 降解剂。I 期临床试验显示 FHD-609 可有效降解 BRD9，但在较高剂量下出现 QTc 间期延长，导致试验暂停。 CFT-8634: 由 C4 Therapeutics 开发，是一款口服 BRD9 降解剂。I 期临床试验显示，尽管 BRD9 降解水平很高，但在滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺陷型实体瘤患者中疗效不足，导致试验终止。 未来展望：尽管面临挑战，BRD9 仍然是一个有潜力的靶点。未来的研究可能需要关注滑膜肉瘤的关键驱动因素 SSX-SS19 融合蛋白。此外，也需要进一步优化 BRD9-PROTACs 的理化性质和药代动力学特性，并探索新的联合治疗策略。 8. STAT3 作用机制：STAT3 是一种参与肿瘤发生、发展和转移的转录因子。STAT3-PROTACs 通过降解 STAT3 蛋白，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： KT-333: 由 Kymera Therapeutics 开发，是一款 VHL E3 连接酶为基础的 STAT3 降解剂。I 期临床试验显示 KT-333 能够有效降解 STAT3，并在特定患者群体中观察到临床意义的缓解。该药物已获得治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤的孤儿药资格认定，以及 FDA 快速通道资格认定。 未来展望：KT-333 的临床试验结果令人鼓舞，有望成为治疗 STAT3 驱动型癌症的新型疗法。未来需要进一步评估其长期疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 9. MDM2 作用机制：MDM2 是 p53 肿瘤抑制蛋白的负调节因子。MDM2-PROTACs 通过降解 MDM2 蛋白，稳定 p53 蛋白水平，从而激活 p53 介导的细胞周期阻滞和凋亡，抑制肿瘤生长。 代表药物： KT-253: 由 Kymera Therapeutics 开发。临床前研究表明，KT-253 可以克服 MDM2 的负反馈回路，并在体内外均显示出抗肿瘤活性。I 期临床试验正在进行中，用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。初步数据显示，在耐受剂量下，KT-253 具有良好的疗效，且未观察到中性粒细胞减少症或血小板减少症等血液学毒性。 未来展望：KT-253 的早期临床数据令人鼓舞，有望成为治疗 p53 失活型癌症的新型疗法。未来需要进一步评估其长期疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 10. EGFR 作用机制：EGFR 是一种参与细胞生长、增殖和分化的受体酪氨酸激酶。EGFR-PROTACs 通过降解 EGFR 蛋白，阻断 EGFR 信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： HSK-40118: 由 Haisco Pharmaceutical Group 开发，靶向 EGFR L858R 突变体。I 期临床试验正在进行中，用于治疗 EGFR 突变的晚期或转移性 NSCLC。 CFT-8919: 由 C4 Therapeutics 和 Betta Pharmaceuticals 合作开发，是一款变构的、口服生物可利用的 EGFR L858R 突变体选择性降解剂。临床前研究显示，CFT-8919 能够降解 EGFR L858R 及其继发突变体，并在对第三代 EGFR 抑制剂耐药的小鼠模型中显示出抗肿瘤活性，包括 EGFR L858R T790M 脑转移模型。 HJ-002-03（和径医药）、BG-60366（百济神州）：EGFR C797S PROTAC，处于临床一期。 未来展望：EGFR-PROTACs 为治疗 EGFR 突变型 NSCLC 提供了新的治疗选择，特别是对于那些对现有抑制剂产生耐药性的患者。未来需要进一步评估 HSK-40118 和 CFT-8919 的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 11. SMARCA2   作用机制：SMARCA2 和 SMARCA4 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的 ATP 依赖性解旋酶。SMARCA4 功能缺失突变在多种恶性肿瘤中富集。SMARCA2-PROTACs 通过选择性降解 SMARCA2，利用 SMARCA2 和 SMARCA4 之间的合成致死关系，从而杀死肿瘤细胞。 代表药物： PRT3789: 由 Prelude Therapeutics 开发，是一款 VHL E3 连接酶为基础的 SMARCA2 降解剂。目前正在 I 期临床试验中，作为单一疗法和与多西紫杉醇联合使用，用于治疗 SMARCA4 突变的 NSCLC。但一期初步临床结果不佳【SMARCA2降解剂：靶向增强子重编程，治疗SMARCA4突变型肺癌的新策略】。 PRT7732：Prelude Therapeutics 开发，是一款口服SMARCA2 降解剂，可能是基于CRBN。目前正在 I 期临床试验中。 未来展望：SMARCA2-PROTACs 为治疗 SMARCA4 突变型癌症提供了一种新的治疗策略。未来需要进一步评估 PRT3789 的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 12. KRAS 作用机制：KRAS 是一种在多种癌症中 häufig 突变的癌基因。KRAS-PROTACs 通过降解 KRAS 蛋白，阻断 KRAS 信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： ASP3082: 由 Astellas Pharma 开发，是一款靶向 KRAS G12D 突变体的 VHL E3 连接酶为基础的降解剂，目前处于 I 期临床试验阶段，但初步临床结果不佳【ESMO2024--安斯泰来的KRASG12D PROTAC令人失望】。FDA 已授予 ASP3082 快速通道资格认定，用于治疗胰腺导管腺癌。 ASP4396：Astellas Pharma另一个靶向 KRAS G12D 突变体的PROTAC，目前处于 I 期临床试验阶段，可能是基于CRBN。 未来展望：KRAS 长期以来被认为是“不可成药”的靶点，KRAS-PROTACs 的出现为 KRAS 突变型癌症的治疗带来了新的希望。未来需要进一步评估 ASP3082 和其他 KRAS 降解剂的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 13. BRAF 作用机制：BRAF 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路的重要组成部分。BRAF V600E 突变在多种癌症中常见。BRAF-PROTACs 通过降解突变型 BRAF 蛋白，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤生长。 代表药物： CFT1946: 由 C4 Therapeutics 开发，是一款靶向 BRAF V600E 突变体的 CRBN E3 连接酶为基础的降解剂。目前正在 I/II 期临床试验中，用于治疗 BRAF V600 突变驱动的癌症，包括对抑制剂耐药的癌症。该试验将评估 CFT1946 单药治疗和与 MEK 抑制剂曲美替尼联用的疗效。 未来展望：BRAF-PROTACs 为治疗 BRAF 突变型癌症，特别是对 BRAF 抑制剂耐药的癌症，提供了新的治疗选择。未来需要进一步评估 CFT1946 的临床疗效和安全性，并探索新的联合治疗策略。 四、PROTAC 的优势和挑战 PROTAC的优势 完全消除蛋白功能: 传统的抑制剂通常只阻断蛋白质的特定功能或相互作用，而PROTACs则通过降解目标蛋白，从根本上消除其所有功能，包括催化功能、支架功能以及蛋白-蛋白相互作用等。这对于那些具有多种功能或难以通过抑制单个活性位点来有效控制的蛋白靶点尤为重要，例如转录因子、支架蛋白和致癌融合蛋白等。 靶向“不可成药”靶点: 许多疾病相关蛋白缺乏明确的结合口袋或活性位点，传统的小分子抑制剂难以靶向。而PROTACs不需要与蛋白的活性位点结合，可以靶向蛋白表面任何可及的位点，从而拓展了可成药靶点的范围，为开发靶向“不可成药”靶点的药物提供了新的途径。 催化作用机制: PROTACs以催化方式发挥作用，即一个PROTAC分子可以介导多个目标蛋白的降解，因此在亚化学计量浓度下即可有效发挥作用。这使得PROTACs药物在较低剂量下即可达到治疗效果， potentially 降低脱靶效应和毒副作用，并提高药物的治疗窗口。 更高的选择性: 即使使用对同源蛋白没有选择性的配体，PROTACs也可能实现选择性降解。这是因为PROTACs的作用依赖于三元复合物的形成，而不同蛋白与E3连接酶形成三元复合物的稳定性和空间构象可能存在差异，从而导致选择性降解。此外，可以通过合理设计PROTACs的结构，例如连接体的长度和组成，来进一步提高其选择性。 克服耐药性: 肿瘤细胞常常通过靶点蛋白突变的方式产生对抑制剂的耐药性。而PROTACs的降解机制使其对某些类型的突变不敏感，例如那些不影响PROTAC结合但影响抑制剂结合的突变。此外，PROTACs还可以降解那些导致耐药性的突变蛋白，从而克服耐药性。 作用持久: PROTAC介导的蛋白降解作用通常比抑制剂的抑制作用更持久。这是因为蛋白降解后需要一定时间才能重新合成，而抑制剂的抑制作用则会随着药物的清除而减弱。PROTACs的持久作用可以延长给药间隔，提高患者的依从性。 PROTACs面临的挑战 成药性挑战: PROTACs通常具有较高的分子量、较多的氢键供体和受体、较高的亲脂性和较多的可旋转键，这些特性使其难以满足Lipinski五规则等传统药物的理化性质要求，导致较差的细胞渗透性、溶解度和口服生物利用度，给药物的开发和临床应用带来挑战。 脱靶效应: PROTACs可能结合并降解非目标蛋白，导致脱靶效应和毒副作用。这需要在药物设计和开发过程中进行严格的筛选和优化，以提高PROTACs的特异性。 耐药性机制: 尽管PROTACs可以克服某些类型的耐药性，但肿瘤细胞也可能通过其他机制对PROTACs产生耐药性，例如E3连接酶的突变或表达下调、泛素-蛋白酶体系统的功能障碍等。需要进一步研究PROTACs的耐药机制，并开发相应的应对策略。 药物递送: 由于PROTACs的分子量较大，其在体内的递送和分布可能受到限制，特别是到达实体瘤内部。需要开发新的药物递送系统，以提高PROTACs在肿瘤组织中的浓度和疗效。 免疫原性: PROTACs作为一种新型的药物分子，其免疫原性尚不清楚。需要进行深入的研究，以评估PROTACs的免疫原性风险，并开发相应的解决方案。 生产成本: PROTACs的合成和纯化相对复杂，导致其生产成本较高。需要开发更有效、更经济的PROTACs合成方法，以降低药物的生产成本，提高其可及性。 尽管PROTACs技术面临一些挑战，但其巨大的潜力吸引了学术界和工业界的广泛关注。随着研究的不断深入和技术的进步，相信这些挑战将逐步得到解决，PROTACs技术将在未来为治疗癌症和其他疾病带来新的突破。 五、未来展望 PROTAC技术作为一种新兴的靶向蛋白降解策略，展现出巨大的潜力，但仍处于发展早期。为了充分发挥其治疗潜力，未来的研究需要关注以下几个方面： 1. 扩展E3连接酶库及优化配体: 目前，大多数PROTACs依赖于CRBN和VHL这两种E3连接酶。为了克服对这两种E3连接酶的耐药性，以及实现组织特异性降解，需要开发靶向其他E3连接酶的PROTACs，例如MDM2、cIAP1、KEAP1、RNF114等。这需要发现和鉴定新的E3连接酶配体，并深入研究其与靶蛋白相互作用的机制。 优化现有E3连接酶配体，提高其结合亲和力和选择性，降低脱靶效应。开发具有更好成药性的配体，例如口服生物利用度更高、组织分布更广的配体。 2. 优化连接体和靶蛋白配体: 连接体的长度、组成和柔性会影响PROTACs的成药性和降解效率。需要开发新的连接体设计策略，例如可裂解连接体、可控释放连接体等，以提高PROTACs的靶向性和疗效。 优化靶蛋白配体，提高其结合亲和力和选择性。开发共价结合的靶蛋白配体，提高PROTACs的降解效率和作用持久性。探索靶向蛋白-蛋白相互作用界面的配体，以更有效地干扰蛋白功能。 3. 提高PROTACs的成药性: PROTACs通常分子量较大，理化性质较差，导致其成药性较差。需要开发新的PROTACs设计策略，例如片段化的PROTACs、双PROTACs、杂合PROTACs等，以减小分子量，提高成药性。 利用计算辅助药物设计和人工智能技术，优化PROTACs的结构，提高其细胞渗透性、溶解度和口服生物利用度。 开发新的药物递送系统，例如纳米颗粒、抗体偶联药物等，以提高PROTACs在体内的递送效率和靶向性。 4. 深入研究PROTACs的作用机制和耐药机制: 深入研究PROTACs形成三元复合物的结构和动力学，揭示其降解靶蛋白的分子机制。 研究肿瘤细胞对PROTACs的耐药机制，例如E3连接酶的突变或表达下调、泛素-蛋白酶体系统的功能障碍等，并开发相应的应对策略，例如联合用药、开发新的PROTACs等。 5. 拓展PROTACs的应用领域: PROTACs技术不仅可以用于治疗癌症，还可以用于治疗其他疾病，例如神经退行性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等。 探索PROTACs在疾病诊断和生物标志物开发中的应用。 6. 开发新型靶向蛋白降解技术: 除了PROTACs技术外，还可以开发其他靶向蛋白降解技术，例如分子胶、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等，以拓展靶向蛋白降解的范围和应用。 7. 加强产学研合作: 加强学术界和工业界的合作，推动PROTACs技术的临床转化和应用。 建立PROTACs技术平台，共享资源和技术，加速PROTACs药物的研发进程。 总而言之，PROTAC技术具有广阔的应用前景，但仍面临诸多挑战。通过持续的创新和研究，不断优化PROTACs的设计和开发，克服其面临的挑战，PROTACs技术有望在未来为治疗多种疾病带来新的突破，造福人类健康。 六、结论 PROTAC 技术在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。随着研究的不断深入，PROTAC 有望成为治疗癌症和其他疾病的新型有效疗法。然而，要充分发挥 PROTAC 的潜力，仍需要克服一些挑战，例如优化其理化性质、探索新的 E3 连接酶、开发组织特异性 PROTAC 以及研究其耐药性机制。相信随着技术的不断进步，PROTAC 将在未来为癌症患者带来更多希望。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769