Influenza A vaccine intranasal(Altimmune, Inc.)

黏膜免疫是指发生在黏膜局部的免疫过程，它虽然也属于全身性免疫的一个重要组成部分，但又相对独立。黏膜和皮肤一起共同组成了人体第一线的免疫屏障，同时黏膜也是外周免疫器官的重要组成部分，其所含的免疫细胞占人体总量的80%，所以黏膜和黏膜下免疫系统在预防疾病、维护人体内环境稳定的方面发挥着关键作用。 1 黏膜免疫的功能特点 黏膜免疫依据免疫反应和场所可以大致分为诱导部和效应部，抗原在进入黏膜腔后可被黏膜树突状细胞（DC）直接摄取，或被特殊的黏膜上皮细胞转运到固有层后再被抗原提呈细胞（APC）摄取，带去黏膜相关淋巴组织（MALT）从而诱导免疫反应。抗原激活的免疫分子随后在黏膜固有层发挥效应，其中包括黏膜特异性的效应分子和效应细胞，这些免疫效应在防止病原体入侵时具有重要作用。 图1：黏膜结构和免疫机制 黏膜免疫研究的最初目的之一，是防止病原体的感染。据统计，50%以上的病原体是通过黏膜感染人体的，包括如艾滋病、脑膜炎、流感、弓形虫病、结核、腹泻、淋病、肝炎及重症急性呼吸综合征等对人类生命危害较大的疾病，均起源于黏膜表面感染。也由此催生了黏膜疫苗这门新的分支学科。 与系统性免疫相比，黏膜免疫最大的不同点就是，黏膜免疫不仅可以像系统免疫那样产生抗体（体液免疫）和致敏T细胞（细胞免疫），它还可以诱导黏膜局部产生免疫效应物质，防止病原体通过黏膜屏障感染人体。即黏膜免疫的一个重要功能是防御病原体的入侵。 黏膜免疫系统的另一重要功能特点是维持机体对诸多无害抗原的耐受。在长期进化的过程中，黏膜免疫系统为了针对无害的食物抗原、共生菌等做出正确的反应，进化出了不对它们应答的耐受机制。也就是说，黏膜免疫除了诱导抗原特异性黏膜IgA和血清IgG应答外，此免疫途径也可诱导相反类型的免疫应答，即诱导全身无应答状态，如口服耐受。这一特点则催生了黏膜免疫研究者针对自身免疫损伤性、变态反应性疾病的防治策略研究。 黏膜免疫的诱导取决于给药途径，如呼吸道途径（鼻内给药、口部吸入）、胃肠道途径、生殖道途径等。通过一种黏膜表面给药的黏膜疫苗会在给药部位以及根据给药途径在某些其他黏膜区室中引发黏膜免疫。具体来说，鼻内疫苗和舌下疫苗均可在上呼吸道和下呼吸道以及生殖道引发黏膜免疫，舌下疫苗还可在胃和小肠中引发黏膜免疫，口服、直肠和阴道疫苗分别在胃肠道、结肠和直肠以及生殖道中引发黏膜免疫。 2 以上呼吸道黏膜免疫为主的流感疫苗 近年来，国内外都在致力研发通过黏膜免疫的疫苗，如流感疫苗、百日咳疫苗、 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、肺结核疫苗和新型冠状病毒疫苗等。尤其是经过新冠疫情后，全世界对呼吸道病毒的关注日益增加。而呼吸道黏膜是呼吸道病原体入侵机体的第一道防线，诱导黏膜免疫力是防止病原体通过黏膜感染最有效的方法。呼吸道黏膜疫苗也成为具有前景的疫苗之一。 图2：呼吸道黏膜疫苗的免疫特性 呼吸道黏膜免疫疫苗通常分为以上呼吸道黏膜免疫为主的疫苗和以下呼吸道黏膜免疫为主的疫苗。其中，以上呼吸道黏膜免疫为主的疫苗（如流感疫苗、百日咳疫苗）通过鼻腔黏膜接种，疫苗递送装置主要为喷雾装置和雾化器，接种形式为鼻喷或鼻滴；以下呼吸道黏膜免疫为主的疫苗（如结核病疫苗），一般需要使用雾化器或干粉吸入器将液态或固态疫苗雾化成细小气溶胶，然后通过鼻腔或口腔吸入到肺部。下面主要介绍一下相关的流感疫苗情况。 减毒活流感疫苗（Live attenuated influenza vaccine，LAIV）是以上呼吸道黏膜免疫为主的疫苗的典型代表，是全球首款上市的呼吸道黏膜免疫疫苗，于1987年在俄罗斯获批上市，随后在美国、欧洲、加拿大、英国等也应用多年。目前，全球共有4种LAIV上市，分别为Ultravac、FluMist（美国品牌名）/Fluenz Tetra（欧洲品牌名）、Nasovac-S和感雾。 表1：目前已上市的鼻喷流感疫苗 20世纪70年代苏联实验医学研究所研制出全球首支经鼻腔接种的减毒流感疫苗Ultavac。Ultavac基于流感病毒基因重配原理，将来自当季流感病毒亚型的血凝素（hemagglutinin，HA）与神经氨酸酶(（neuramidinase，NA）基因片段和供体病毒的基因片段重配形成当季疫苗株，使疫苗株具有弱毒力、温度敏感和冷适应的表型。 1987年，Uluavac获得苏联批准用于3岁及以上人群预防季节性流感，一项12-18岁儿童的临床研究表明，接种单剂或双剂Ultavac后，血凝抑制（hemagglutination inhibi-tion，HAI）抗体阳性率分别为41.4%和83.3%；单剂Ultavac较安慰剂可提高75%外周血特异性记忆CD4 T细胞数（P=0.003）。 2003年，美国FDA批准了Medlmmune研发的鼻喷三价减毒流感疫苗FluMist（或欧洲的 Fluenz）用于预防季节性流感。后来，该疫苗升级为4价，分别于2012年和2013年获美国FDA及欧盟EMA批准。 在WHO的支持下，印度血清研究所和中国长春百克生物先后获得了俄罗斯Ultravac的技术授权。2014年，印度血清研究所生产的减毒活鼻腔疫苗Nasovac-S在印度获批上市。2020年2月，长春百克生物的鼻喷流感减毒疫苗（感雾）获得国家药品监督管理局批准上市，成为中国首个获批的鼻腔疫苗。同时，这也是国内唯一一款获批上市的鼻喷流感疫苗。 此外，还有一些在研的以上呼吸道黏膜免疫为主的流感疫苗，例如NasoVAX是由美国Altimmune公司研发的一种表达来自A/California/04/2009（H1N1）型流感病毒株血凝素蛋白的复制缺陷型5型腺病毒载体鼻喷流感疫苗。 表2：部分在研的以上呼吸道黏膜免疫为主的流感疫苗 3 鼻喷流感疫苗的优势 与传统的注射疫苗相比，鼻喷流感疫苗具有以下3个方面的优势： 0痛感：采用鼻腔喷雾的接种方式，无需注射无痛接种，接种过程舒适便利。为受众儿童提供愉悦的接种体验，同时不会产生注射的红肿胀痛等不良反应。 3重免疫：鼻喷流感减毒活疫苗中含有鼻腔接种后可在鼻咽部复制的减毒流感病毒，其所含疫苗株具有毒力衰减（限制其反应原性和致病性）、温度敏感性（限制其在下呼吸道复制）和冷适应性（允许其在鼻咽部复制）3个特点。经鼻腔接种后可诱导血清和鼻黏膜均产生抗体，同时也可诱导细胞介导的免疫反应。 3天起效：鼻腔是人体感染流感病毒的主要途径，而接种鼻喷流感疫苗后3天就可以产生鼻黏膜IgA抗体，建立人体预防流感病毒的第一道防线，为儿童带来更快速的保护。 总的来说，呼吸道黏膜免疫对人类抵御呼吸道传染性疾病的侵害十分重要，其中经鼻黏膜免疫被认为是一种极有潜力的疫苗接种途径。鼻腔疫苗可诱导较强的呼吸道局部免疫应答，有利于及时阻断呼吸道病原体感染，且接种为非侵入式，接种方式友好，可减少疫苗犹豫，从而提高疫苗的可接受度。许多临床研究显示，鼻腔疫苗具有良好的可耐受性。鼻喷减毒流感疫苗使用数十年来，尚未发现任何潜在的严重安全性风险。 参考资料： [1]尹一凡,林敏,强宏生,等.呼吸道黏膜免疫和呼吸道黏膜疫苗研究进展[J].中国疫苗和免疫,2022,28(01):121-127.DOI:10.19914/j.CJVI.2022024. [2]黄兴成,庄春兰,刘晓辉,等.呼吸道传染性疾病鼻腔疫苗：进展与挑战[J].中华疾病控制杂志,2023,27(02):231-237.DOI:10.16462/j.cnki.zhjbkz.2023.02.017. [3]周利,金鹏飞,魏明伟,等.呼吸道黏膜免疫疫苗临床研究进展和应用[J].中国疫苗和免疫,2023,29(06):727-734.DOI:10.19914/j.CJVI.2023125. [4]Song Y, Mehl F, Zeichner SL. Vaccine Strategies to Elicit Mucosal Immunity. Vaccines (Basel). 2024 Feb 13;12(2):191. doi: 10.3390/vaccines12020191. PMID: 38400174; PMCID: PMC10892965. [5]Zhang X, Zhang J, Chen S, He Q, Bai Y, Liu J, Wang Z, Liang Z, Chen L, Mao Q, Xu M. Progress and challenges in the clinical evaluation of immune responses to respiratory mucosal vaccines. Expert Rev Vaccines. 2024 Jan-Dec;23(1):362-370. doi: 10.1080/14760584.2024.2326094. Epub 2024 Mar 12. PMID: 38444382. [6]解读黏膜免疫：研究的意义和面临的挑战.Vaccine前研.2023-10-19. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。