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本文刊于 中华传染病杂志 作者： 林乐生、余东山、孙水林 通信作者： 孙水林，南昌大学第二附属医院感染科 Email：sunshuilin2280@126.com  引用本文:  林乐生,余东山,孙水林. BTLA-HVEM轴调控Treg在肝脏免疫应答中的表达及免疫靶点治疗的前景[J]. 中华传染病杂志,2026,44(01)：37-47. DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20251031-00377 摘要 B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)与疱疹病毒侵入介体(HVEM)构成的共抑制信号轴是近年来发现的免疫检查点系统，在调节性T细胞(Treg)功能调控和肝脏免疫稳态维持中有关键作用。现系统阐述在肝脏生理和病理状态下，BTLA-HVEM轴通过与Treg等细胞相互作用，参与多种肝脏疾病的发生、发展，诱导免疫耐受及促进免疫激活的作用机制，并讨论靶向BTLA-HVEM轴的干预策略在多种肝脏疾病模型中显示出的治疗潜力。深入理解BTLA-HVEM轴在Treg功能调控中的作用机制，将为开发新型肝脏疾病免疫治疗策略提供理论依据。 正文 肝脏是人体重要的代谢与免疫器官，正常肝功能的免疫稳态由机体复杂的免疫调控 [ 1 ]。近年来，免疫检查点系统逐渐成为免疫学及相关疾病领域的研究热点，免疫检查点系统扮演着精准"刹车"与"油门"的双重角色。B和T淋巴细胞衰减子(B-and T-lymphocyte attenuator，BTLA)与疱疹病毒侵入介体(herpesvirus entry mediator，HVEM)构成的共抑制信号轴，作为重要免疫检查点系统之一，其通过精细调控免疫细胞的活化与功能，尤其是与Treg相互作用，维持免疫系统的平衡稳态，在疾病发生、发展过程中有至关重要的调控作用 [ 2 ]。Treg不仅作为免疫系统中关键的抑制性细胞，而且在肝脏免疫稳态的维持过程中处于不可替代的地位 [ 3 ]。BTLA-HVEM轴通过增强Treg的抑制功能，诱导机体产生免疫耐受，在一定程度上减轻肝脏的免疫损伤；在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎，以及HCC等特定病理条件下，BTLA-HVEM轴还可通过调控免疫细胞的活化状态，参与促进免疫激活过程，进而影响疾病的进展方向 [ 4 , 5 , 6 ]。随着对BTLA-HVEM轴的深入研究，单一、联合靶向干预该轴在多种肝脏疾病动物模型中的研究展现出良好的治疗潜力，为肝脏疾病的免疫治疗提供了新的方法。因此，本研究深入理解BTLA-HVEM轴在Treg功能调控中的具体作用机制，以及在肝脏生理病理状态下的调控规律，不仅能进一步完善肝脏免疫调控的理论体系，而且将为新型肝脏疾病免疫治疗领域提供理论依据与实验基础支持。 一、肝脏在生理、病理状态下的免疫耐受与防御效应 1．肝脏的免疫学特点： 肝脏作为人体最大的实质性消化和免疫器官，其免疫系统由多种免疫细胞组成，包括库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞，以及丰富的淋巴细胞亚群，这些细胞共同构成了肝脏特有的免疫微环境，在持续接触肠道来源的抗原下维持免疫耐受与免疫防御的动态平衡。这种微环境的平衡具有双重性，既能有效清除血源性病原体，又能对来自肠道的无害抗原保持耐受，对维持肝脏免疫学功能至关重要 [ 7 , 8 ]。当这种平衡被破坏时，可导致多种肝脏疾病，包括自身免疫性肝病、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化，以及HCC等 [ 1 ]。 2．肝脏生理免疫耐受与病理防御的失衡： 在健康状态下，肝脏通过多重机制维持系统性耐受与局部防御的平衡，主要包括肝窦内皮细胞窗孔所形成的物理屏障、调控肝细胞低表达的主要组织相容性复合体Ⅰ类(major histocompatibility complex class Ⅰ)和共刺激分子(CD80、CD86)，以及Treg可通过与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)介导的细胞间接触依赖机制，发挥对效应T细胞的免疫抑制作用 [ 9 ]。在生理状态下，肝脏微环境中的DC高表达HVEM，而浸润的Treg则高表达BTLA，这种受体-配体的互补表达模式为免疫耐受的建立提供了分子基础。现有研究表明，HVEM阳性的DC与BTLA阳性的Treg相互作用，不仅能抑制DC的成熟和抗原呈递功能，还能促进Treg的增殖和抑制免疫能力，形成正向调控环路，强化肝脏的免疫耐受状态 [ 10 ]。另有研究表明，肝脏的免疫耐受机制还通过固有免疫细胞产生TGF-β促进叉头框蛋白P3(forkhead box protein P3，Foxp3)阳性的Treg分化，抑制DC成熟 [ 11 ]。肝脏免疫耐受机制的建立是维持各器官免疫稳态的核心机制，这种耐受性在HBV感染中呈现双重效应：既防止肝脏过度炎症损伤，又为病毒持续感染提供免疫耐受环境 [ 12 ]。 3．HBV感染的免疫耐受与突破机制： HBV感染是全球性的健康挑战，全球约有2.9亿例慢性感染者，每年导致约82万人死于相关并发症 [ 13 ]。HBV感染的免疫机制在于病毒与肝脏免疫系统之间的复杂互动：从急性清除到慢性持续感染，从免疫耐受到免疫激活，而肝脏免疫耐受的打破或维持直接影响HBV感染的临床转归 [ 14 ]。HBV感染的免疫调控呈现动态平衡特征，其耐受维持和突破与病毒免疫逃逸、宿主免疫缺陷及治疗干预三大方面相互作用。慢性HBV感染呈现特征性免疫细胞功能紊乱，主要表现为HBV的DNA聚合酶通过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1依赖途径上调肝细胞程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的表达，诱导CD8 ＋T淋巴细胞zeta链相关蛋白激酶70(zeta-chain-associated protein kinase 70)去磷酸化，导致T细胞受体(T-cell receptor, TCR)信号转导缺陷 [ 15 ]。在免疫调控下，HBsAg的"a"决定簇区域高频突变(如G145R、T123N、M133T)可导致中和抗体表位构象改变，使病毒逃逸疫苗诱导的体液免疫，从而实现耐受 [ 16 ]。HBV通过维持cccDNA的转录沉默过程，将沉默信息调节因子2(silence information regulator 2)抑制剂乙酰左旋肉碱类似物2(acetyl- L-carnitine analog 2)诱导组蛋白修饰组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(histone H3 trimethylated at lysine 27)、组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化(histone H3 trimethylated at lysine 9)募集至cccDNA微染色体，抑制RNA聚合酶Ⅱ结合，维持持久的免疫耐受 [ 17 ]。 肝脏免疫耐受的失衡是从慢性持续转为急性清除的关键点。在此过程中涉及抑制性信号解除、细胞因子风暴形成，以及效应细胞功能激活三大主要核心机制，共同重塑肝脏免疫防御失衡的微环境 [ 18 ]。在抑制性信号解除中，程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)/PD-L1轴的调控尤为重要，急性期库普弗细胞经CD40抗原-CD40配体激活后分泌IL-27，下调PD-1表达，恢复CD8 ＋T淋巴细胞信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3)磷酸化，通过此条途径可逆转免疫耐受 [ 19 ]；慢性期小分子抑制剂芳基嘧啶类化合物(aryl pyrimidine-based compound)干预PD-L1二聚体结构域，阻断PD-1结合，免疫耐受的细胞由此转向激活 [ 18 ]。γ干扰素、TNF-α、IL-17等炎症因子进一步加剧免疫失衡；最终效应自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)被特异性激活，其杀伤功能显著增强，启动免疫突破 [ 20 , 21 ]，导致传统抗病毒药物难以根除HBV。 由此可见，在肝脏特殊的免疫特点下，免疫耐受与免疫激活涉及多重机制，尤其HBV cccDNA的清除目前难以实现。因此，有必要充分了解肝脏免疫调控的详细机制，特别是对其中关键免疫细胞(如Treg)和信号通路(如PD-1/PD-L1、BTLA-HVEM轴)的协同功能进行深入探究，从不同角度去探索免疫耐受到突破的关键节点。研究表明，免疫检查点分子在肝脏免疫调控中有重要作用，其中BTLA与HVEM构成的共抑制信号轴成为当前HBV感染免疫调控网络中的研究热点 [ 22 ]。 二、BTLA-HVEM轴与Treg的生物学特性 1．BTLA、HVEM的主要表达特征： BTLA又称CD272，是2003年发现的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)成员，由321个氨基酸组成，由免疫球蛋白可变区(immunoglobulin variable region，IgV)样胞外结构域、跨膜区，以及含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)及免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM)的胞内区三大部分共同构成。与PD-1和CTLA-4类似，BTLA是具有免疫抑制功能的共抑制分子，其通过胞内区的ITIM和ITSM募集含有非受体型酪氨酸蛋白激酶同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP)-1和SHP-2，进而传递抑制性信号。BTLA的表达具有明显的细胞类型特异性，主要分布于T淋巴细胞、NK细胞、DC、B淋巴细胞，以及巨噬细胞等免疫细胞表面 [ 5 , 23 ]。值得注意的是，在T淋巴细胞亚群中，BTLA分子在Treg上的表达水平显著高于常规T淋巴细胞，提示其在Treg功能调控中有特殊作用 [ 24 ]。 HVEM也被称为肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily member, TNFRSF)14或CD270，不仅是TNFRSF成员，而且也是BTLA的主要配体，由283个氨基酸组成，由富含半胱氨酸的胞外结构域1-4的胞外区、跨膜区，以及缺乏免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)的胞内区三者共同组成。HVEM具有多配体特性，除BTLA外，其还可与肿瘤坏死因子配体超家族成员(tumor necrosis factor superfamily member 14, TNFSF14,即LIGHT)、淋巴毒素α(lymphotoxin-alpha)，以及CD160分子等结合，形成复杂的信号网络。HVEM在多种免疫细胞上广泛表达，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、DC和巨噬细胞等 [ 25 ]。BTLA和HVEM的主要特征见 表1 。 2．BTLA-HVEM轴与其他免疫检查点及通路的相互作用机制： BTLA和HVEM的结合是通过BTLA的IgV结构域与HVEM富含半胱氨酸结构域2/3形成1∶1复合物，通过正向信号招募SHP-1/SHP-2，抑制TCR信号通路，以及激活反向信号核因子κB通路，调控细胞存活。BTLA与配体HVEM二者之间的动态平衡通过HVEM与LIGHT结合性竞争保持；另有结构生物学研究揭示，G89F突变可增强HVEM与CD160的结合，同时削弱BTLA与HVEM相互作用，表明该位点是调控配体选择性的关键节点 [ 2 , 26 ]。BTLA-HVEM轴是免疫系统的关键枢纽，与其他免疫检查点系统不同的是，其不仅直接调控T淋巴细胞、B淋巴细胞等的活化阈值，而且也能调节抗原呈递细胞功能，还通过与LIGHT/CD160等配体的动态竞争，塑造了独特的双向免疫调控模式，对维持外周免疫稳态有关键作用 [ 27 ]。特别值得注意的是，BTLA-HVEM轴的信号在Treg的生长发育、分化稳定性和功能发挥中扮演重要角色，而Treg是重要的免疫抑制性CD4 ＋T淋巴细胞亚群，是介导机体自身免疫耐受、维持免疫稳态的核心细胞群体 [ 28 ]。关于乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)患者的研究发现，高表达的BTLA分子通过磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路抑制CD4 ＋T淋巴细胞(包括Treg)的活化、增殖和细胞因子分泌，导致T淋巴细胞耗竭 [ 6 ]。 上述研究结果表明，BTLA-HVEM轴有可能通过Treg介导参与了HBV免疫耐受和免疫活化的过程，并在某些关键环节有重要调节作用。 3．Treg的主要表达特征： Treg作为免疫耐受的核心调控者，其典型表型为CD4 ＋CD25 ＋Foxp3 ＋，其中，Foxp3作为Treg发育与功能的关键主控因子，可通过Foxp3依赖的免疫抑制机制，调控Treg的活化与增殖，Treg在维持肝脏免疫微环境中扮演重要的角色 [ 29 ]。Treg通过2条主要途径分化：①胸腺来源的调节性T细胞(thymus-derived regulatory T cell, tTreg)，在胸腺中通过高亲和力TCR信号诱导Foxp3的表达，使其具有稳定的表型，有研究表明，2型猪圆环病毒感染后，可使TGF-β上调后招募并磷酸化果蝇母体抗背腹畸形蛋白同源物3(mothers against decapentaplegic homolog 3，Smad3)，进而转位到核内结合Foxp3启动子，促进Treg分化 [ 30 ]；②外周诱导的调节性T细胞(peripherally induced regulatory T cell, pTreg),在外周由TGF-β和视黄酸等因子诱导产生，其稳定性受环境影响显著，特别是在病理状态下(如慢性炎症)，pTreg可发生可塑性转化 [ 30 , 31 ]。另有研究表明，Treg在肝脏不同区域的分布呈现显著差异，与肝脏病理进程有密切关系：在汇管区的炎症浸润区Treg与Th17大量聚集；在肿瘤边缘，Treg数量较非肿瘤区增加125倍，形成免疫抑制性微环境 [ 32 ]。 4．BTLA-HVEM轴在Treg中的表达及作用机制： Treg是免疫稳态的重要维持者，其发育和功能受到多种信号通路的精细调控。Treg实现免疫抑制主要是通过CTLA-4介导的CD80/CD86依赖性接触，以及通过IL-10、TGF-β等细胞因子介导 [ 33 , 34 , 35 ]。肝脏的Treg功能受到机体内多种代谢物的精细调控，形成独特的代谢-免疫轴，次级胆汁酸和异脱氧胆酸通过调节Th17/Treg平衡可缓解非酒精性脂肪性肝炎，使肝内Treg比例增加；短链脂肪酸可因肠道菌群紊乱而减少，使肝门淋巴结Treg抑制功能下降 [ 36 , 37 ]。另有研究表明，肝脏免疫微环境中的细胞间联系对Treg功能具有关键调控作用，如巨噬细胞β-连环蛋白通过外泌体α-可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白(alpha-soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein)促进Treg分化，缺失时使急性肝损伤中Treg比例降低 [ 38 ]。上述研究表明，Treg功能可能影响肝脏疾病的发生、发展过程，但具体机制仍需进一步探究。 近年研究发现，BTLA-HVEM轴在Treg特别是pTreg的分化和功能调控中扮演关键角色 [ 39 ]。有研究表明，表达BTLA ＋树突状细胞特异性细胞间黏附分子3结合非整合素(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin，DEC205) ＋CD8 ＋ DC能高效诱导Treg分化，而缺乏BTLA的CD11c ＋DC则无此能力 [ 28 ]。这种差异提示BTLA ＋DC亚群可能具有独特的"致耐受性"功能，在维持外周耐受中发挥重要作用 [ 26 ]。BTLA-HVEM轴通过调控CD5分子表达来影响Treg分化。CD5是一种重要的T淋巴细胞表面抑制性受体，其表达水平与T淋巴细胞的活化阈值和功能状态密切相关。研究发现，当HVEM与BTLA结合后，可通过丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase)激活E26转化特异性序列1(E26 transformation-specific sequence 1)转录因子，降低转录因子E蛋白2A、E蛋白2A免疫球蛋白增强子结合蛋白47的表达，从而上调CD5基因转录，高表达的CD5能解除效应细胞分化细胞因子(如IL-4和IL-6)对Foxp3表达的抑制，促进幼稚T淋巴细胞向Treg分化；同时实验证明，在IL-4或IL-6存在的情况下，HVEM的激活可分别使70%和50%的CD5 ＋T淋巴细胞转化为Treg，而CD5缺陷T淋巴细胞在相同条件下的转化率仅为37%和21%；这种CD5依赖的机制解释了为何信号能促进Treg诱导，特别是在炎症细胞因子存在的微环境中 [ 28 , 39 ]。 在HBV-ACLF中，BTLA表达上调可导致CD4 ＋T淋巴细胞(包括Treg)耗竭，增加继发感染风险；另外，在肝移植耐受动物模型中， BTLA基因修饰的DC可通过促进Treg增殖建立移植耐受 [ 6 , 40 ]。这两种矛盾的现象反映了BTLA-HVEM轴在肝脏免疫调控中的平衡作用，也揭示其在肝脏疾病治疗中的潜在应用价值。 在Treg中，BTLA和HVEM相互作用可通过双重机制增强抑制功能：一方面，Treg表面的HVEM与效应T细胞表面的BTLA相结合可直接抑制效应T细胞活化；另一方面，Treg表面的BTLA与抗原呈递细胞(如DC)表面的HVEM结合，可抑制DC的成熟和抗原呈递功能，间接削弱效应T细胞的应答 [ 41 ]。但现有研究较少关于BTLA-HVEM轴在Treg中对肝脏免疫耐受的研究，因此，深刻了解该通路机制有助于为免疫靶向治疗及HBV感染治疗提供新思路。BTLA-HVEM轴通过Treg调控肝脏免疫耐受的相关示意图见 图1 。 三、BTLA-HVEM轴通过Treg在肝脏常见疾病中的调节机制及意义 1．自身免疫性肝病： 近年来，随着免疫检查点抑制剂引起的免疫相关不良事件持续增多，自身免疫病越来越受到关注。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是典型的自身免疫病，已有充分研究证据支持Treg通过调节肝脏汇管区的抗原特异性自身反应性CD4 ＋和CD8 ＋ T淋巴细胞来介导免疫抑制，在PBC发病机制中有重要作用 [ 42 , 43 ]。关于可溶性检查点受体(soluble checkpoint receptors, Sol-CR)参与PBC患者免疫特异性的研究仍处于探索阶段。对PBC患者与健康对照者血浆样本中的14种Sol-CR进行定量分析，发现在所有PBC亚组中唯一上调的Sol-CR是可溶性HVEM，并且是在疾病晚期显著升高 [ 44 ]。上述研究表明HVEM和Treg与PBC可能存在密切关系，了解其相关发病机制可为治疗PBC等自身免疫性肝病提供新思路。另有研究表明，在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等免疫性疾病中，诸多研究支持BTLA-HVEM复合物在疾病进展过程中有重要作用 [ 45 , 46 , 47 ]。由于自身免疫病的发病机制复杂，现有研究大多集中于BTLA或HVEM与疾病之间的单一联系，对BTLA-HVEM复合物在自身免疫病进展中的作用研究甚少，所以后续研究应多关注BTLA-HVEM复合物在疾病中的可能性 [ 22 ]。 2．病毒性肝炎： BTLA-HVEM轴在肝脏炎症反应中表现出环境依赖性的双重调控作用。比如在鼠肝炎病毒3型(murine virus hepatitis strain 3，MHV-3)诱导的暴发性肝炎模型中，野生型小鼠感染MHV-3后出现严重的肝细胞坏死和脾细胞凋亡，9 d内全部死亡，而BTLA基因敲除(BTLA －)小鼠感染后肝脏病变轻微，第20天仍有87.5%存活；研究表明，BTLA通过维持巨噬细胞存活促进纤维蛋白原样蛋白2(fibrinogen-like protein 2, FGL2)和TNF-α的产生，加剧肝脏微循环障碍和肝细胞坏死 [ 48 , 49 ]。这一发现揭示了BTLA-HVEM轴在某些病毒性肝炎中可能通过调控先天免疫细胞存活而影响疾病进程 [ 49 ]。然而，在HBV-ACLF中，BTLA-HVEM轴则表现出免疫抑制特性。临床研究发现，HBV-ACLF患者外周血CD4 ＋T淋巴细胞(包括Treg)上的BTLA表达显著升高，而且与疾病严重程度和不良预后相关；高表达的BTLA通过抑制CD4 ＋T淋巴细胞的活化、增殖和细胞因子分泌，导致T淋巴细胞耗竭，削弱机体清除病原体的能力，增加继发感染风险 [ 3 , 6 ]。这种看似矛盾的现象反映了BTLA-HVEM轴在不同肝脏疾病背景下的功能可塑性，其最终效应可能取决于微环境中其他免疫调节分子的协同作用，以及疾病的不同发展阶段 [ 6 , 40 ]。 与HBV相关研究相比，BTLA-HVEM轴在HCV感染及相关肝病进展中的作用研究相对少见。现有临床研究表明，慢性HCV感染者外周血CD4 ＋/CD8 ＋T淋巴细胞上BTLA表达水平显著高于健康者，而且HVEM在DC及肝实质细胞表面的表达也呈上调趋势 [ 50 , 51 ]。机制研究发现，HCV感染诱导的炎症微环境(如TNF-α等促炎性细胞因子升高)可通过核因子κB信号通路调控BTLA-HVEM轴的表达，激活的BTLA-HVEM轴通过ITIM/ITSM介导的抑制信号，显著抑制T淋巴细胞的活化与增殖，加剧病毒特异性T淋巴细胞的耗竭，从而促进HCV持续感染 [ 52 , 53 , 54 ]。随着HCV感染的慢性进展，在其相关HCC患者中也观察到BTLA-HVEM轴的异常激活：HCV相关HCC患者肿瘤浸润CD4 ＋T淋巴细胞的BTLA表达显著升高，且γ干扰素分泌能力下降；与此同时，肿瘤浸润CD8 ＋T淋巴细胞HVEM低表达。这种BTLA与HVEM表达的失衡状态，使BTLA和HVEM无法高效构象结合形成功能性复合物而导致破坏肝脏局部免疫细胞间的信号转导网络，最终引发免疫系统失衡 [ 55 , 56 ]。 Treg在肝脏疾病中的作用显著依赖于免疫微环境。研究表明，在HBV慢性感染中，Treg通过抑制特异性T淋巴细胞免疫反应，既导致病毒持续感染，又减轻肝脏炎症损伤，这种双重作用在病毒性肝炎中呈现不同的分子机制和病理学意义 [ 57 , 58 ]。HBV的X蛋白和WD重复序列蛋白5(WD repeat-containing protein 5)介导的组蛋白共同修饰增强胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1)转录，促进Treg募集和活性，形成免疫抑制性微环境 [ 12 , 59 ]。妊娠期HBV感染者的雌激素通过PI3K-Akt信号通路促进肝内Treg扩增，而产后激素水平下降导致Treg减少和NK细胞毒性增强，引发肝脏炎症 [ 60 ]。此外，HCV的核心蛋白与抗CD3抗体以剂量依赖性方式产生协同作用，促进CD4 ＋CD25 ＋Treg增殖，同时抑制CD4 ＋CD25 ＋T淋巴细胞增殖和γ干扰素产生；TLR2配体(如脂磷壁酸)也可通过类似机制增强Treg活性 [ 61 ]。HCV感染会刺激肝脏局部的免疫细胞分泌C-C基序趋化因子配体20(C-C motif chemokine ligand 20，CCL20)等趋化因子配体，同时HCV的核心蛋白等病毒成分可诱导Treg表面趋化因子受体C-C基序趋化因子受体6(C-C motif chemokine receptor 6，CCR6)的表达上调。上调CCR6的Treg与肝组织中高浓度的CCL20发生特异性结合，激活Treg内的细胞骨架重构等相关信号通路，促使Treg突破血管内皮屏障，定向浸润至受HCV感染的肝脏组织中，完成向肝脏的迁移 [ 62 , 63 ]。上述研究在基于肝炎的体外模型基础上验证了BTLA-HVEM轴及Treg分别对肝炎疾病的影响，但缺乏二者联合调控肝炎的支持证据。因此，进一步阐明BTLA-HVEM轴与Treg相关发病机制可为病毒性肝炎提供治疗新思路。 3．HCC： HCC是最常见的原发性肝恶性肿瘤，发病率在全球范围内尤其是我国呈上升趋势 [ 64 ]。研究表明，在HCC患者外周血中，BTLA在CD4 ＋T淋巴细胞上的表达显著上调，而HVEM在CD8 ＋T淋巴细胞上的表达则明显下调，这种差异表达模式与PD-1/PD-L1轴的变化密切相关 [ 3 , 55 ]。近年来，多种新型的治疗策略正试图克服肿瘤细胞的免疫逃逸机制，其中BTLA-HVEM轴正是当前热点之一。研究发现，在肺癌和非小细胞肺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、胆囊癌、前列腺癌、HCC、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤中BTLA-HVEM轴的表达上调；而在滤泡性淋巴瘤、胆管癌中BTLA-HVEM轴的表达下调，但是否参与肿瘤细胞免疫逃逸，有待进一步研究 [ 2 , 65 ]。在HCC中，C-C基序趋化因子受体8阳性(C-C motif chemokine receptor 8-positive，CCR8 ＋)Treg显著富集，拮抗剂IPG0521单克隆抗体可将其转化为低免疫抑制表型，恢复CD8 ＋T淋巴细胞活性，在小鼠模型中表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，在高剂量(如3 mg/kg)下甚至观察到肿瘤生长的完全抑制 [ 66 , 67 ]。上述研究都揭示了BTLA-HVEM轴和Treg在肝脏疾病中的关键作用，对自身免疫性肝病、病毒性肝炎和肝癌的发生机制仍有待进一步研究。 四、BTLA-HVEM轴作为肝脏疾病免疫治疗靶点的前景 1．单靶点治疗： 目前，靶向BTLA-HVEM轴的药物研发主要聚焦于单克隆抗体领域，BTLA激动型抗体旨在增强BTLA的抑制信号，用于治疗过度免疫激活导致的炎症性疾病和自身免疫病。这类抗体通过模拟HVEM的自然配体功能，激活BTLA下游的抑制信号通路，降低T淋巴细胞反应性。BTLA激动型抗体可分为不同类型，如抗体22B3可模拟HVEM与BTLA的结合并干扰HVEM的顺式相互作用，而ANB032则不竞争HVEM结合位点，通过Fc受体交联独立传递抑制信号 [ 68 ]。在肝脏疾病中，BTLA激动剂可能对自身免疫性肝病、肝移植排斥反应等具有治疗潜力。 BTLA拮抗型抗体则用于阻断BTLA和HVEM的相互作用，解除免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应，通过阻断BTLA与HVEM的结合，逆转T淋巴细胞耗竭 [ 69 ]。虽然在肝脏相关疾病中尚鲜见相关报道，但基于BTLA在HCC免疫微环境中的重要作用，未来拓展应用至肝脏疾病免疫治疗领域前景可期。 多项临床前研究证实了BTLA-HVEM轴的治疗潜力。在暴发性肝炎模型(MHV-3诱导)中，使用BTLA阻断抗体或BTLA基因敲除的小鼠表现出肝损伤减轻、炎症因子水平降低和存活率提高；机制上，BTLA缺失导致巨噬细胞凋亡增加，TNF-α分泌减少，FGL2表达下降，从而减轻肝坏死和微循环障碍 [ 49 ]。当前，针对BTLA-HVEM轴的临床研究正在进行中，主要涉及肿瘤领域；但在肝脏疾病中的研究尚有限。鉴于BTLA-HVEM轴在病毒性肝炎和肝衰竭中的重要作用，特别是HBV-ACLF患者存在严重的免疫失调，该通路靶向治疗很可能是新的治疗途径。 2．联合治疗策略： 在肝脏疾病特别是HCC和慢性病毒感染中，单一靶点干预通常难以实现持久的治疗效果。因此，联合治疗成为新的发展方向，联合治疗的优势在于同时解除2条或3条免疫抑制途径，逆转T淋巴细胞耗竭，增加抗免疫应答。当前，BTLA-HVEM轴联合PD-1/PD-L1抑制剂是常用且重要的策略之一。临床前研究显示，联合阻断BTLA和PD-1通路可能产生协同效应，能更有效地逆转T淋巴细胞的耗竭状态，改善抗肿瘤免疫应答，对HCC等恶性肿瘤的治疗和改善患者的生命质量将起重要作用 [ 69 ]。 BTLA靶向与DC疫苗联合是另一种有前景的策略。研究表明，BTLA ＋DEC205 ＋CD8 ＋DC具有独特的Treg诱导能力。通过基因修饰或抗体靶向调控这些DC亚群的BTLA-HVEM轴信号，可能改变其免疫功能，使其从致耐受性转变为免疫原性 [ 26 , 28 ]。类似原理也可应用于肿瘤免疫治疗，通过调控DC的BTLA-HVEM轴信号，增强其抗肿瘤免疫启动能力。此外，对于中晚期HCC患者，经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是标准治疗。研究发现，在TACE基础上联合免疫治疗(如度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗)可显著延长患者的无进展生存期 [ 70 ]。在此理论上，BTLA-HVEM轴靶向药物也有潜力与TACE等局部治疗联合，通过局部治疗释放肿瘤抗原，同时解除免疫抑制，产生联合治疗的效应最大化 [ 71 ]。 五、挑战与展望 1．基础研究面临的挑战： 首先是BTLA-HVEM轴的双向信号特性和多配体相互作用构成了其机制复杂性，也给靶向治疗带来了巨大挑战。HVEM不仅与BTLA结合，还可与CD160结合传递抑制信号、与LIGHT结合传递共刺激信号，以及与淋巴毒素α等多种配体相互作用，这些相互作用可能产生相反的生物效应。正是这种双向复杂性使单纯靶向HVEM可能产生不可预测的效应。 此外，BTLA-HVEM轴信号的方向和强度可能因细胞类型、微环境和疾病阶段而异，这增加了靶向治疗的复杂性。研究表明，在HCC患者中，循环CD4 ＋T淋巴细胞的BTLA表达水平显著高于CD8 ＋T淋巴细胞，BTLA-HVEM轴主要传递抑制信号，促进免疫逃逸；而在HBV-ACLF患者中，BTLA表达上调主要发生于记忆T细胞亚型和CD4 ＋T淋巴细胞的多个亚群(Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Th17-Th1、滤泡辅助性T细胞和Treg)上，该轴可能同时激活抑制性和刺激性信号通路 [ 72 , 73 ]。这种表达异质性变化则要求靶向治疗需要精准定位特定的细胞亚群和疾病背景，以避免产生脱靶效应和不可预测的免疫反应。未来研究需要进一步阐明不同肝脏疾病中BTLA和HVEM的细胞特异性表达模式，以及这些模式与疾病进展和治疗反应的关系。 2．临床转化中的挑战： BTLA-HVEM轴作为调控肝脏Treg免疫耐受的关键通路，其在慢性肝炎、肝纤维化、肝癌等肝脏疾病中的治疗潜力已得到诸多基础研究证实。然而，将该通路的靶向干预策略从基础实验转化成临床应用，仍面临许多方面的核心挑战。①免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAE)，是临床转化过程中常见且需警惕的核心问题，靶向BTLA-HVEM轴的治疗核心是通过调控肝脏局部Treg的功能，打破异常免疫耐受(如肝癌)或增强免疫耐受以减轻炎症损伤(如自身免疫性肝炎、慢性病毒感染)。但该通路在脾脏、淋巴结等全身免疫器官及多种免疫细胞(如T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞)中均有表达，靶向干预可能导致全身免疫失衡，进而引发严重的免疫相关不良反应。已有研究显示，共抑制分子通路抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)治疗肝癌患者，10%~20%的患者会出现中度及以上的irAE，其中免疫性肝炎的发生率为5%~8%，而BTLA-HVEM轴与PD-1/PD-L1轴存在协同调控免疫的作用，其抑制剂的irAE风险可能与PD-1/PD-L1抑制剂相当或更高 [ 74 , 75 ]。使用BTLA激动剂或HVEM激活剂强化轴的抑制功能，虽促进肝脏Treg的富集与功能增强，减轻肝脏炎症，但可能导致全身免疫抑制过度，增加感染的风险，尤其对于本身存在免疫功能低下的慢性肝病患者，感染并发症可能显著影响治疗的安全性。②靶点干预的组织特异性不足，目前BTLA-HVEM轴靶向药物(如单克隆抗体、融合蛋白)多为全身性给药，缺乏对肝脏组织及Treg的特异性靶向能力，导致药物在肝脏局部的浓度不足，既降低了治疗效率，又增加了全身不良反应的风险，因此实现药物的肝脏特异性递送是提高治疗疗效的关键。③疾病异质性，不同病因(如病毒感染、自身免疫、酒精性、代谢性)、不同病程阶段(如急性炎症、慢性纤维化、肝硬化、肝癌)的患者，其肝脏微环境中BTLA-HVEM轴的表达水平、Treg的功能状态存在显著差异，导致靶向该轴的治疗疗效可能存在较大个体差异。如在慢性HCV患者的外周血和肝组织中，BTLA水平升高，尤其在CD4 ＋T淋巴细胞(包括Treg)上；而在自身免疫性肝炎患者中，BTLA表达水平则与肝脏炎症活动度负相关，这意味着相同的靶向策略在不同疾病类型患者中的疗效可能截然不同 [ 76 , 77 ]。BTLA-HVEM轴作为免疫耐受的关键通路，在肝脏疾病的免疫治疗中具有巨大的临床转化潜力。尽管当前面临上述诸多瓶颈，但随着肝脏靶向递送技术的研发创新、联合治疗策略的优化，以及特异性生物标志物的筛选，这些问题有望逐步得到解决。 3．未来研究的方向与展望： 未来研究应重点关注以下几个方向。①深入探索BTLA-HVEM轴的信号网络，利用系统生物学方法全面绘制BTLA-HVEM轴与其他免疫检查点的相互作用网络，揭示其在不同肝脏疾病中的变化规律。②特异性靶向治疗，不同肝脏疾病有不同的免疫学微特征，需要精准把握靶向治疗的策略。如在HBV-ACLF发病特定阶段干预BTLA-HVEM轴：早期增强以抑制细胞因子风暴，后期阻断以逆转免疫耗竭。③探索新型联合治疗，研究BTLA-HVEM轴靶向药物与现有治疗方法(如抗病毒药物、抗血管生成药物、局部治疗等)的协同效应，优化联合方案。④寻找预测性生物标志物，鉴定能预测BTLA-HVEM轴靶向治疗反应的生物标志物，如BTLA-HVEM轴表达水平、免疫细胞亚群比例、细胞因子谱等，实现个体化治疗。 总之，BTLA-HVEM轴作为肝脏疾病免疫治疗的新兴靶点，具有巨大的潜力，但也面临诸多挑战。通过多学科协作和精准医疗策略，靶向这一信号通路有望为肝脏疾病患者带来新的治疗选择，最终改善患者预后。 六、结论 BTLA-HVEM轴作为免疫调节的关键枢纽，在肝脏生理稳态和多种病理过程中有复杂且精细的调控作用。BTLA-HVEM轴信号通路通过双向调控机制在肝脏免疫平衡中扮演核心角色：一方面，该通路通过促进Treg分化和功能，抑制过度免疫反应，维持肝脏固有的耐受特性；另一方面，该通路异常激活也可能导致免疫抑制过度，参与肝炎病毒持续感染和肿瘤免疫逃逸。这种"双刃剑"特性要求在开发靶向治疗策略时必须精确把握干预的时机、用药剂量和方式。 在分子机制层面，BTLA-HVEM轴通过多途径交叉作用调控Treg功能，包括通过丝裂原活化蛋白激酶激酶-E26转化特异性序列1(mitogen-activated protein kinase kinase-E26 transformation-specific sequence 1)通路上调CD5表达，抵抗效应细胞因子对Foxp3的抑制；增强分泌IL-10和TGF-β，抑制Th1型免疫应答；诱导DC表达吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase)，抑制抗原呈递功能等。上述多重机制共同构成了一个精细的免疫调节网络，使BTLA-HVEM轴能根据微环境的不同需求，灵活调整免疫反应的强度和持续时间。 在肝脏疾病中，BTLA-HVEM轴的表达特征和功能角色表现出明显的特异性。在HBV-ACLF中，BTLA上调是免疫耗竭的标志和感染并发症的预测因子；在HCC中，免疫抑制微环境的重要组分是由BTLA ＋PD-1 ＋ T淋巴细胞亚群构成。这种不同疾病特异性表现提示临床干预需要个体化，应基于精确的免疫分型来指导治疗策略的选择。 尽管靶向BTLA-HVEM轴的免疫治疗有广阔前景，但目前仍处于转化研究阶段，面临诸多未知挑战。如现有干预手段(如单克隆抗体)的系统性给药可能引发自身免疫或炎症不良反应，不同细胞类型对BTLA-HVEM轴信号的反应差异增加了靶向干预的复杂性，肝脏疾病的高度异质性要求更精准的患者分层策略等。解决这些挑战需要多学科协同创新，包括免疫学、肝脏病学、药物研发等领域的专家共同努力。 参考文献略 联系电话： 021-62670744 杂志邮箱： zhcrbzz@shsma.org.cn 杂志网址： https://www.zhcrbzz.com 识别二维码进入官方投稿系统 ↓  点击“阅读原文”查看文章