An International Phase 3 Randomized Trial of Autologous Dendritic Cell Immunotherapy (AGS-003) Plus Standard Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma (ADAPT)

This is a trial of AGS-003, which is being studied as a possible treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma. The purpose of this study is to determine whether there is an overall survival (OS) benefit between subjects treated with AGS-003 in combination with standard treatment versus subjects treated with standard treatment alone.

开始日期2012-11-01

申办/合作机构

Argos Therapeutics, Inc.

NCT01482949 / Terminated临床2期

A Rollover Phase II Study Testing the Biologic Activity and Safety of AGS-003 in Renal Cell Carcinoma Subjects With Prolonged Response or Stable Disease and Ongoing AGS-003 Treatment in Protocol AGS-003-004 or AGS-003-006

The purpose of this study is to evaluate clinical response to AGS-003 alone or in combination with sunitinib therapy.

开始日期2011-09-01

申办/合作机构

Argos Therapeutics, Inc.

100 项与 Rocapuldencel-T 相关的临床结果

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100 项与 Rocapuldencel-T 相关的转化医学

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100 项与 Rocapuldencel-T 相关的专利（医药）

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项与 Rocapuldencel-T 相关的文献（医药）

2023-08-01·Human Vaccines & Immunotherapeutics

A review of the clinical experience with CMN-001, a tumor RNA loaded dendritic cell immunotherapy for the treatment of metastatic renal cell carcinoma

Review

作者: Horvatinovich, Joe ; DeBenedette, Mark ; Gamble, Alicia ; Nicolette, Charles A ; Norris, Marcus

Engineering dendritic cells (DCs) to treat cancer is a long sought-after goal for cell-based immunotherapies. In this review, we focus on the experience with CMN-001, formally AGS-003, a DC-based immunotherapy, employing autologous DC electroporated with autologous tumor RNA to treat subjects with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). We will review the early clinical development of CMN-001 up to and including deployment in a multicenter phase 3 study and provide a rationale to continue the development of CMN-001 in an ongoing randomized phase 2 study. The synergy between CMN-001 and everolimus observed in the phase 3 study provides an opportunity to design a phase 2b study building on the mechanism of action of CMN-001 and underlying immune and clinical outcomes revealed in the earlier studies. The design of the phase 2b study combines CMN-001 with first-line checkpoint inhibition therapy and second line lenvatinib/everolimus in poor-risk mRCC subjects.

2020-05-15·Clinical Cancer Research1区 · 医学

Results of the ADAPT Phase 3 Study of Rocapuldencel-T in Combination with Sunitinib as First-Line Therapy in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma

1区 · 医学

Article

作者: Bratslavsky, Gennady ; Plachco, Ana ; Vaena, Daniel ; Norris, Marcus S. ; Master, Viraj ; Wood, Christopher G. ; Kapoor, Anil ; Nicolette, Charles A. ; Figlin, Robert A. ; Tannir, Nizar M. ; Chen, David Y.T. ; DeBenedette, Mark ; Tcherepanova, Irina Y. ; Lowrance, William ; Horvatinovich, Joe ; Uzzo, Robert G. ; Gamble, Alicia ; Tykodi, Scott S.

AbstractPurpose:Rocapuldencel-T is an autologous immunotherapy prepared from mature monocyte-derived dendritic cells (DC), coelectroporated with amplified tumor RNA plus CD40L RNA. This pivotal phase III trial was initiated to investigate the safety and efficacy of a combination therapy dosing regimen of Rocapuldencel-T plus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC).Patients and Methods:Patients received either Rocapuldencel-T plus standard of care (SOC) or SOC treatment alone. The primary objective compared overall survival (OS) between groups. Secondary objectives included safety assessments, progression-free survival (PFS), and tumor responses based on RECIST 1.1 criteria. Exploratory analyses included immunologic assessments and correlates with OS.Results:Between 2013 and 2016, 462 patients were randomized 2:1, 307 to the combination group and 155 to the SOC group. Median OS in the combination group was 27.7 months [95% confidence interval (CI) 23.0–35.9] and 32.4 months (95% CI, 22.5–) in the SOC group HR of 1.10 (95% CI, 0.83–1.40). PFS was 6.0 months and 7.83 months for the combination and SOC groups, respectively [HR = 1.15 (95% CI, 0.92–1.44)]. The ORR was 42.7% (95% CI, 37.1–48.4) for the combination group and 39.4% (95% CI, 31.6–47.5) for the SOC group. Median follow up was 29 months (0.4–47.7 months). On the basis of the lack of clinical efficacy, the ADAPT trial was terminated on February 17, 2017. Immune responses were detected in 70% of patients treated with Rocapuldencel-T, and the magnitude of the immune response positively correlated with OS. In addition, we report the survival-predictive value of measuring IL-12 produced by the DC vaccine and the observation that high baseline numbers of T regulatory cells are associated with improved outcomes in DC-treated patients, but are associated with poor outcomes in patients receiving SOC treatment. No serious adverse events attributed to the study medication have been reported to date.Conclusions:Rocapuldencel-T did not improve OS in patients treated with combination therapy, although the induced immune response correlated with OS. Moreover, we identified two potential survival-predictive biomarkers for patients receiving DC based immunotherapy, IL-12 produced by the DC vaccine and higher numbers of T regulatory cells present in the peripheral blood of patients with advanced RCC.

2018-01-01·AIDS Research and Human Retroviruses4区 · 医学

Immunogenicity of AGS-004 Dendritic Cell Therapy in Patients Treated During Acute HIV Infection

4区 · 医学

Article

作者: Tcherepanova, Irina Y. ; McGee, Kara S. ; Eron, Joseph J. ; Gamble, Alicia ; Gay, Cynthia L. ; Kearney, Mary F. ; DeBenedette, Mark A. ; Margolis, David M. ; Cope, Anna B. ; Archin, Nancie M. ; Nicolette, Charles A. ; Coffin, John M. ; Lewis, Whitney E. ; Hicks, Charles B. ; Kuruc, JoAnn D.

AGS-004 consists of matured autologous dendritic cells co-electroporated with in vitro transcribed RNA encoding autologous HIV antigens. In an open-label, single arm sub-study of AGS-004-003, AGS-004 was administered monthly to suppressed participants who started antiretroviral therapy (ART) during acute HIV infection. HIV-1 specific T cell responses were measured by multicolor flow cytometry after 3-4 doses. The frequency of resting CD4⁺ T-cell infection (RCI) was measured by quantitative viral outgrowth assay. Participants demonstrating increased immune response postvaccination were eligible for analytic treatment interruption (ATI). AGS-004 induced a positive immune response defined as ≥2-fold increase from baseline in the number of multifunctional HIV-1 specific CD28⁺/CD45RA^- CD8⁺ effector/memory cytoxic T-lymphocytes (CTLs) in all six participants. All participants underwent ATI with rebound viremia at a median of 29 days. Immune correlates between time to viral rebound and the induction of effector CTLs were determined. Baseline RCI was low in most participants (0.043-0.767 IUPM). One participant had a >2-fold decrease (0.179-0.067 infectious units per million [IUPM]) in RCI at week 10. One participant with the lowest RCI had the longest ATI. AGS-004 dendritic cell administration increased multifunctional HIV-specific CD28⁺/CD45RA^- CD8⁺ memory T cell responses in all participants, but did not permit sustained ART interruption. However, greater expansion of CD28^-/CCR7^-/CD45RA^- CD8⁺ effector T cell responses correlated with a longer time to viral rebound. AGS-004 may be a useful tool to augment immune responses in the setting of latency reversal and eradication strategies.

项与 Rocapuldencel-T 相关的新闻（医药）

2024-06-20

·药智网

癌症疫苗百年沉浮

“登上月球和治愈癌症，你觉得哪个更容易实现？” 在上世纪中期美国媒体的一次民调中，被问到这个问题的美国人给出惊人的一致答案：癌症可能治愈，登上月球是不可能的。岁月无情地打了他们的脸。时至今日，阿波罗号飞船已经登月几十年，人类却依旧奋斗在治愈癌症的征途中。当然，如今人类对抗癌症的手段越来越多，PD-1、ADC、CAR-T等技术路线均有突破性的疗效，但却依然距离“治愈”目标很远，科学家们仍然希望继续扩展工具箱，来实现这个夙愿。单纯从理论角度出发，癌症疫苗可能是最合适的工具：通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。然而现实却十分残酷，肿瘤疫苗的研究的从未中断过，但却并未有人真正突破。第一款癌症疫苗因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后，rocapuldencel-T、Prophage G-200等多款癌症疫苗也先后在临床试验中以失败告终。难道癌症疫苗真的只是科学家们的南柯一梦？或许我们并不应该如此悲观，经过长时间的努力，人类已经距离癌症疫苗的成功研发越来越近。 01 癌症疫苗：一上来就是逆风局疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明。每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。基于疫苗强大的功效，科学家们开始将疫苗的应用领域逐渐扩大，甚至开始尝试治疗癌症。最广为人知的预防性癌症疫苗就是当下爆火的HPV疫苗。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是导致宫颈癌的主要原因，通过接种HPV疫苗可有效预防HPV持续感染及相关宫颈病变，是宫颈癌一级预防的主要措施。不过只有约15%的癌症是由病毒引起，更多的癌症则是由于基因突变产生。对于这类癌症，就需要治疗疫苗发挥作用。目前，大多数药企的主攻方向也都是市场更广阔的治疗疫苗。追根溯源，人类对癌症疫苗的探索，已有百年历史。早在1893年，癌症免疫治疗之父William B.Coley发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退，奠定了肿瘤疫苗的研究开端。此后的百年时间中，癌症疫苗发展并不顺利，直至二十一世纪才有所突破。2007年，治疗前列腺癌的疫苗Provenge，以13：4的压倒性优势获得了FDA顾问委员会的支持，站在获批上市的边缘。但令人意想不到的是，这四张反对票的力量出其不意地强大。反对者表示，Provenge虽然改善了患者生存率，但肿瘤大小并没有显著变化，疗效乏善可陈，顶多也只是在安全性上大概率治不死患者。 Provenge作用原理图片来源：天风证券这样的说法并不是毫无根据，虽然打着癌症疫苗这个新概念，但Provenge的临床数据着实不算亮眼。Provenge的确没有带来颠覆性的疗效，比起对照组仅仅将患者的总体生存期延长4.1个月。反对者指责投赞成票的人，在癌症药物这档子事上压根一窍不通，才会轻易被这种刺激免疫系统治疗癌症的古老概念诱骗。迫于形势和舆论压力，FDA只能宣布Provenge投票作废，并要求提供更多临床数据支持。当年，《华尔街日报》将此次事件称为癌症免疫疗法史上的“黑色星期三”，癌症疫苗的发展也一夜回到解放前。经过反复斡旋，Provenge还是在2010年通过了FDA的批准，开创了癌症免疫治疗新时代。可事情的发展并没有想象中的顺利，经历重重阻碍成功问世的Provenge，不仅没给这个领域带来希望反倒是狠狠破了一盆冷水：Provenge临床效果一般，每疗程定价却高达9.9万美元。 Provenge与小分子药物对比图片来源：天风证券作为对照，在2011年和2012年上市的阿比特龙和恩杂鲁胺，同样治疗疗前列腺癌效果却都比Provenge数据更好。在这样的情况下，患者选择用脚投票，最终“跨时代疗法”Provenge以惨淡销售收场，其背后的研发公司Dendreon也落得破产结局。从那之后，再未有任何一款癌症治疗疫苗成功上市。这么多年过去了，不禁有投资者心生疑问，阻碍癌症疫苗发展的绊脚石究竟是什么呢？ 02 问题的七寸究竟在哪里？癌症疫苗的原理不算复杂。正常情况下，免疫系统会发现并杀死人体的入侵者。但是癌细胞异常狡猾，它并不属于入侵者，而且可以伪装成良民，逃过免疫细胞的火眼金睛。从机制上看，癌症疫苗的总体思路是让一个人的免疫系统可以精准区分肿瘤细胞和正常细胞，通过将肿瘤抗原以核酸、蛋白多肽等形式导入患者体内，来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对肿瘤细胞进行清除。一剂癌症疫苗，由肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和运载工具四部分组成。不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同，所以癌症疫苗需对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标，进行个性化定制。靶标通常是肿瘤细胞中出现的突变蛋白，也就是肿瘤抗原，这是癌症疫苗研发过程中的第一个难点。肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应。理想的情况下，癌症疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中，并且是癌细胞存活所必需的，但在正常细胞中不存在，所以能更有效地激发人体的免疫反应。但想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。因为肿瘤相关抗原是一种自身抗原，患者对这些抗原可能已经有中枢耐受，这导致免疫系统难以对其产生强烈的免疫反应。并且，肿瘤相关抗原在正常细胞中也有存在，这就导致在免疫系统受到刺激后，正常细胞可能也会被误伤。可以说，这类被称为肿瘤相关抗原（TAA）的蛋白并非理想抗原。也是因此，据此研发的大部分肿瘤疫苗，不仅达不到理想的治疗效果，还会出现较大的不良反应。同时，肿瘤微环境也是影响因素之一。免疫抑制细胞的存在，让肿瘤微环境具备免疫抑制效果，保护肿瘤免受免疫攻击，影响癌症疫苗的效果。想提高疫苗的治疗效果，就得想效应免疫细胞克服肿瘤微环境内的多重抑制网络和激活障碍。此外，适合的体外评估模型、临床研究终点的设计、癌症疫苗的生产等方方面面都充满着未知的挑战。言而总之，治疗性癌症疫苗想要成功，需要从确定肿瘤抗原、克服免疫抑制肿瘤微环境等角度共同入手。 03 破晓的曙光陷入技术瓶颈多年后，癌症疫苗终迎破晓曙光：新型肿瘤抗原正在进入科学家视野。新型抗原通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞。由于正常细胞不会产生和表达新抗原，所以能更有效地激发人体的免疫反应。 2021年的时候，发表在国际顶级《Nature medicine》上的文章披露，NeoVax新型抗原疫苗用于治疗黑色素瘤患者，可以有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年。同时，新冠疫情爆发，mRNA疫苗迅速得到广泛应用，使得mRNA在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展，也加速了癌症疫苗的实际落地速度。由默沙东与Moderna联合开发的皮肤癌疫苗mRNA-4157，就是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。当将此疫苗注入患者体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。针对肿瘤微环境中的免疫抑制的问题，癌症疫苗与其他免疫疗法的协同，或许会给出解决方案。比如mRNA疫苗与PD-1的联用，就是如此。在临床试验中，这一组合已经展示出了潜力。在ASCO年会当中，默沙东与Moderna公布了mRNA-4157与K药联合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤患者中的疗效与安全性数据。 mRNA-4157联合K药数据图片来源：东北证券与单独使用K药相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%。根据临床2b期试验KEYNOTE-942的数据，FDA授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。 2023年底，Moderna首席执行官接受采访时曾表示，“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式皮肤癌的里程碑式的一步。”看来，经过几十年的缓慢进展，肿瘤疫苗的钟摆终于又荡到了成功的边缘。来源 | 医曜（药智网获取授权转载）撰稿 | 陈晨责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

疫苗免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物信使RNA

2024-06-03

·同写意

癌症疫苗百年沉浮：希望、遇冷、触底、重塑

同写意20岁庆！中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢得未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ “登上月球和治愈癌症，你觉得哪个更容易实现？” 在上世纪中期美国媒体的一次民调中，被问到这个问题的美国人给出惊人的一致答案：癌症可能治愈，登上月球是不可能的。岁月无情地打了他们的脸。时至今日，阿波罗号飞船已经登月几十年，人类却依旧奋斗在治愈癌症的征途中。当然，如今人类对抗癌症的手段越来越多，PD-1、ADC、CAR-T等技术路线均有突破性的疗效，但却依然距离“治愈”目标很远，科学家们仍然希望继续扩展工具箱，来实现这个夙愿。单纯从理论角度出发，癌症疫苗可能是最合适的工具：通过利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。然而现实却十分残酷，肿瘤疫苗的研究的从未中断过，但却并未有人真正突破。第一款癌症疫苗因疗效一般、价格昂贵而淡出市场。此后，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200等多款癌症疫苗也先后在临床试验中以失败告终。难道癌症疫苗真的只是科学家们的南柯一梦？或许我们并不应该如此悲观，经过长时间的努力，人类已经距离癌症疫苗的成功研发越来越近。 1 癌症疫苗：一上来就是逆风局疫苗是人类在医学领域里最伟大的发明。每当一款疫苗被研发出来，就意味着某些疾病将被击败，甚至永久性地从人类生活中消失。基于疫苗强大的功效，科学家们开始将疫苗的应用领域逐渐扩大，甚至开始尝试治疗癌症。最广为人知的预防性癌症疫苗就是当下爆火的HPV疫苗。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是导致宫颈癌的主要原因，通过接种HPV疫苗可有效预防HPV持续感染及相关宫颈病变，是宫颈癌一级预防的主要措施。不过只有约15%的癌症是由病毒引起，更多的癌症则是由于基因突变产生。对于这类癌症，就需要治疗疫苗发挥作用。目前，大多数药企的主攻方向也都是市场更广阔的治疗疫苗。追根溯源，人类对癌症疫苗的探索，已有百年历史。早在1893年，癌症免疫治疗之父William B. Coley发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退，奠定了肿瘤疫苗的研究开端。此后的百年时间中，癌症疫苗发展并不顺利，直至二十一世纪才有所突破。2007年，治疗前列腺癌的疫苗Provenge，以13：4的压倒性优势获得了FDA顾问委员会的支持，站在获批上市的边缘。但令人意想不到的是，这四张反对票的力量出其不意地强大。反对者表示，Provenge虽然改善了患者生存率，但肿瘤大小并没有显著变化，疗效乏善可陈，顶多也只是在安全性上大概率治不死患者。图：Provenge作用原理，来源：天风证券这样的说法并不是毫无根据，虽然打着癌症疫苗这个新概念，但Provenge的临床数据着实不算亮眼。Provenge的确没有带来颠覆性的疗效，比起对照组仅仅将患者的总体生存期延长4.1个月。反对者指责投赞成票的人，在癌症药物这档子事上压根一窍不通，才会轻易被这种刺激免疫系统治疗癌症的古老概念诱骗。迫于形势和舆论压力，FDA只能宣布Provenge投票作废，并要求提供更多临床数据支持。当年，《华尔街日报》将此次事件称为癌症免疫疗法史上的“黑色星期三”，癌症疫苗的发展也一夜回到解放前。经过反复斡旋，Provenge还是在2010年通过了FDA的批准，开创了癌症免疫治疗新时代。可事情的发展并没有想象中的顺利，经历重重阻碍成功问世的Provenge，不仅没给这个领域带来希望反倒是狠狠破了一盆冷水：Provenge临床效果一般，每疗程定价却高达9.9万美元。图：Provenge与小分子药物对比，来源：天风证券作为对照，在2011年和2012年上市的阿比特龙和恩杂鲁胺，同样治疗疗前列腺癌效果却都比Provenge数据更好。在这样的情况下，患者选择用脚投票，最终“跨时代疗法”Provenge以惨淡销售收场，其背后的研发公司Dendreon也落得破产结局。从那之后，再未有任何一款癌症治疗疫苗成功上市。这么多年过去了，不禁有投资者心生疑问，阻碍癌症疫苗发展的绊脚石究竟是什么呢？ 2 问题的七寸究竟在哪里？癌症疫苗的原理不算复杂。正常情况下，免疫系统会发现并杀死人体的入侵者。但是癌细胞异常狡猾，它并不属于入侵者，而且可以伪装成良民，逃过免疫细胞的火眼金睛。从机制上看，癌症疫苗的总体思路是让一个人的免疫系统可以精准区分肿瘤细胞和正常细胞，通过将肿瘤抗原以核酸、蛋白多肽等形式导入患者体内，来刺激患者体内自身免疫系统的反应从而对肿瘤细胞进行清除。一剂癌症疫苗，由肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和运载工具四部分组成。不同癌症患者的肿瘤细胞突变不同，所以癌症疫苗需对个体的肿瘤细胞进行基因测序以识别靶标，进行个性化定制。靶标通常是肿瘤细胞中出现的突变蛋白，也就是肿瘤抗原，这是癌症疫苗研发过程中的第一个难点。肿瘤抗原被注射到患者体内后，会激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应。理想的情况下，癌症疫苗所选用的抗原应该存在于所有癌细胞中，并且是癌细胞存活所必需的，但在正常细胞中不存在，所以能更有效地激发人体的免疫反应。但想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。因为肿瘤相关抗原是一种自身抗原，患者对这些抗原可能已经有中枢耐受，这导致免疫系统难以对其产生强烈的免疫反应。并且，肿瘤相关抗原在正常细胞中也有存在，这就导致在免疫系统受到刺激后，正常细胞可能也会被误伤。可以说，这类被称为肿瘤相关抗原（TAA）的蛋白并非理想抗原。也是因此，据此研发的大部分肿瘤疫苗，不仅达不到理想的治疗效果，还会出现较大的不良反应。同时，肿瘤微环境也是影响因素之一。免疫抑制细胞的存在，让肿瘤微环境具备免疫抑制效果，保护肿瘤免受免疫攻击，影响癌症疫苗的效果。想提高疫苗的治疗效果，就得想效应免疫细胞克服肿瘤微环境内的多重抑制网络和激活障碍。此外，适合的体外评估模型、临床研究终点的设计、癌症疫苗的生产等方方面面都充满着未知的挑战。言而总之，治疗性癌症疫苗想要成功，需要从确定肿瘤抗原、克服免疫抑制肿瘤微环境等角度共同入手。 3 破晓的曙光陷入技术瓶颈多年后，癌症疫苗终迎破晓曙光：新型肿瘤抗原正在进入科学家视野。新型抗原通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞。由于正常细胞不会产生和表达新抗原，所以能更有效地激发人体的免疫反应。 2021年的时候，发表在国际顶级《Nature medicine》上的文章披露，NeoVax新型抗原疫苗用于治疗黑色素瘤患者，可以有效的控制肿瘤生长的免疫反应持续了长达四年。同时，新冠疫情爆发， mRNA 疫苗迅速得到广泛应用，使得 mRNA 在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展，也加速了癌症疫苗的实际落地速度。由默沙东与Moderna联合开发的皮肤癌疫苗mRNA-4157，就是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成，包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子。当将此疫苗注入患者体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。针对肿瘤微环境中的免疫抑制的问题，癌症疫苗与其他免疫疗法的协同，或许会给出解决方案。比如mRNA疫苗与PD-1的联用，就是如此。在临床试验中，这一组合已经展示出了潜力。在ASCO年会当中，默沙东与Moderna公布了mRNA-4157与K药联合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤患者中的疗效与安全性数据。图：mRNA-4157联合K药数据，来源：东北证券与单独使用K药相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%。根据临床2b期试验KEYNOTE-942的数据，FDA授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。 2023年底，Moderna首席执行官接受采访时曾表示，“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式皮肤癌的里程碑式的一步。”看来，经过几十年的缓慢进展，肿瘤疫苗的钟摆终于又荡到了成功的边缘。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

疫苗细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物信使RNA

2022-11-26

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五类mRNA肿瘤疫苗

裸mRNA疫苗裸mRNA(未封装mRNA）疫苗，可经皮内或淋巴结内注射。淋巴结内给予非配方的mRNA，可以将抗原递送给APC细胞，原位激活T细胞，从而避免了抗原提呈细胞迁移的要求。在过去的5年里，只有少数临床试验使用裸mRNA疫苗治疗癌症患者。在一项1期临床试验中，对13例既往治疗后病情稳定、部分缓解或完全缓解的II、III、IV期黑色素瘤患者淋巴结内注射裸mRNA疫苗。这是一种个体化mRNA癌症疫苗，每个患者选择10个新表位。所有患者都对新表位疫苗产生了T细胞应答，在5名IV期黑色素瘤患者中有2名（40%）观察到与疫苗相关的临床应答。另外一项1期临床试验（NCT03394937）中，20例切除的黑色素瘤患者（IIc期、III期和IV期）接受了淋巴结内注射的裸mRNA疫苗（ECI-006）。该疫苗包括编码3种树突状细胞激活分子（TriMix）和5种肿瘤相关抗原mRNA。在第二个研究队列（NCT03394937）中，经过3-12个月的标准治疗后病情稳定的转移性黑色素瘤患者接受了ECI-006疫苗联合标准抗PD-1治疗；结果未公布。裸mRNA癌症疫苗，目前在ClinicalTrials.gov已经没有正在招募的临床研究。裸mRNA疫苗的主要问题是易被RNA酶降解。鱼精蛋白封装的mRNA疫苗鱼精蛋白是带正电荷的阳离子多肽，与带负电荷的mRNA形成复合物，保护分子免被降解。鱼精蛋白封装的mRNA疫苗，曾经在CureVac的RNActive疫苗被使用，进行过一些临床试验。不过临床疗效欠佳。RNActive疫苗将核苷修饰的mRNA分子与鱼精蛋白复合物结合，以增强蛋白表达和免疫原性。目前在ClinicalTrials.gov，已经没有正在招募的鱼精蛋白封装mRNA癌症疫苗临床研究。mRNA-lipoplex疫苗mRNA-lipoplex疫苗，带正电荷的阳离子脂质自然地与带负电荷的mRNA形成复合物，促进抗原提呈细胞的内吞作用。目前BioNtech和Genentech有多个项目在进行临床研究。BNT111和BNT113均已经进入2期临床（NCT04526899、NCT04534205）。BNT111BNT111是一种静脉注射脂质体RNA（RNA-LPX）疫苗，针对黑色素瘤四种非突变的肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE）。Nature 202075%患者对至少一种肿瘤相关抗原产生免疫反应临床结果抗PD-1治疗+mRNA疫苗：6例（35%）PR，2例（12%）SDmRNA疫苗单药治疗：1例（3%）CR，3例（12%）PR，7例（28%）SDNature 2020mRNA-LNP疫苗脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle, LNP) 由可离子化的脂质、胆固醇、磷脂和脂联聚乙二醇衍生物组成。胆固醇和磷脂增加了稳定性，并支持脂质纳米颗粒的双层结构。聚乙二醇可以阻止mRNA-血浆蛋白结合，从而增加了纳米颗粒的循环周期。Nat Biotechnol . 2022脂质纳米颗粒受pH变化的影响，从而促进了mRNA的封装和宿主细胞的内吞作用。随着SARS-CoV-2 Vaccine 批准，mRNA-LNP疫苗备受关注。Moderna有两款疫苗进入临床阶段。mRNA-4157进入2期（NCT03897881）和MSD的K药联用，治疗高风险黑色素瘤。1期（NCT03313778）单药或者联用K药，治疗实体瘤。mRNA-5671在临床1期（NCT03948763）和MSD的K药联用，治疗非小细胞肺癌。Moderna官网mRNA-4157（先期编码20个新生抗原，继续临床试验增加至34个新生抗原），1期单药治疗肿瘤可切除患者，或与K药联合治疗不可切除的实体肿瘤患者，可诱导了新抗原特异性T细胞，并没有导致严重的不良事件（3级以上不良反应）。Moderna官网13例患者接受了mRNA-4157单药治疗，除1例患者外，所有患者在研究治疗中均无癌症生存，中位随访8个月。在接受联合治疗的19例可评估患者中，1例（5%）完全缓解，2例（11%）部分缓解，5例（36%）病情稳定，5例（36%）疾病进展，2例（11%）有未确诊的疾病进展。mRNA-5671疫苗针对4个KRAS突变，一期临床试验（NCT03948763），mRNA疫苗在KRAS突变的NSCLC、结直肠癌或胰腺癌患者或与K药联合使用。mRNA-DC疫苗树突状细胞不仅可以启动免疫，而且可以控制和调节免疫反应的类型，使它们成为mRNA递送的候选载体。在过去的30年里，研究的重点是在体内产生一种装载抗原的树突状细胞群，刺激癌症患者的强大和持久的CD8+和CD4+T细胞反应。（推荐阅读：艰难的DC疫苗，喜迎突破...）。与其他几类mRNA疫苗相比，树突状细胞mRNA疫苗，制备抗原和装载它们的体外操作相对费时费力。Argos Therapeutics 的Rocapuldencel-T在3期终止，大多数临床是以研究单位为主体。一般来说，mRNA负载的树突状细胞疫苗诱导适度的T细胞反应，临床疗效较低。一项由Argos Therapeutics 赞助，MD安德森肿瘤中心， Fred Hutchinson Cancer Research Center等著名肿瘤中心参与的3期临床（NCT01582672），最终因为缺乏临床疗效而终止。 Clin Cancer Res 2020推荐阅读Genentech/BioNtech阐明RNA疫苗副作用mRNA疫苗尝试自身免疫病，Treg是核心mRNA疫苗 | 四个关键质量属性mRNA疫苗作用机制参考资料Ann J. Barbier et al, The clinical progress of mRNA vaccines and immunotherapies，Nat Biotechnol . 2022 Jun;40(6):840-854. doi: 10.1038/s41587-022-01294-2.Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):e450-e458. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00372-2.Sahin U, Oehm P, Derhovanessian E, et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature 2020; 585: 107–12.Burris HA, Patel MR, Cho DC, et al. A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors. J Clin Oncol 2019; 37: 2523Figlin RA, Tannir NM, Uzzo RG, et al. Results of the ADAPT phase 3 study of rocapuldencel-T in combination with sunitinib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2020; 26: 2327–36近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

信使RNA临床1期疫苗临床2期临床结果

100 项与 Rocapuldencel-T 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性肾细胞癌	临床3期	美国	Argos Therapeutics, Inc.	2022-01-30
非小细胞肺癌	临床2期	美国	GU Research Network, LLC	2016-03-01
晚期肾细胞癌	临床前	加拿大	Argos Therapeutics, Inc.	2008-01-01
晚期肾细胞癌	临床前	美国	Argos Therapeutics, Inc.	2008-01-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01582672 (ADAPT, ASCO2018)	临床3期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌	462	Rocapuldencel-T + sunitinib	(夢壓製鹽艱鑰網網齋繭) = 齋範餘鏇製衊窪憲鹽鹽廠廠網襯範鏇膚範蓋鏇 (蓋選願獵選製顧範衊壓 )	-	2018-06-01
NCT01582672 (ADAPT, ASCO2018)	临床3期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌	462	Standard-of-care + sunitinib	(夢壓製鹽艱鑰網網齋繭) = 淵餘鏇鬱窪蓋糧製網齋廠廠網襯範鏇膚範蓋鏇 (蓋選願獵選製顧範衊壓 )	-	2018-06-01
NCT01582672 (ADAPT Trial, SITC2017)	临床3期	转移性肾细胞癌 CD28+/CD45RA- \| IL-12	146	Rocapuldencel-T + standard-of-care (SOC)	範獵淵獵鏇夢鬱網廠網(鏇壓繭選簾範鏇觸餘廠) = 鹽築憲艱鬱製蓋觸鹹觸範窪構獵窪願選夢遞鑰 (餘願願憲製鹹廠廠襯觸 )	积极	2017-11-07
NCT01582672 (ADAPT Trial, SITC2017)	临床3期	转移性肾细胞癌 CD28+/CD45RA- \| IL-12	146	Standard-of-care (SOC) alone	範獵淵獵鏇夢鬱網廠網(鏇壓繭選簾範鏇觸餘廠) = 齋壓憲顧糧築膚觸願繭範窪構獵窪願選夢遞鑰 (餘願願憲製鹹廠廠襯觸 )	积极	2017-11-07
ADAPT \| P217 (SITC2016)	临床3期	-	-	AGS-003	窪艱艱醖願淵獵觸齋憲(餘網築製範築醖網憲淵) = 蓋網鹽顧淵齋鹹蓋觸淵膚鑰簾願衊願壓積糧選 (醖餘夢鏇鹹蓋夢鏇網獵 )	积极	2016-11-16
ADAPT \| P217 (SITC2016)	临床3期	-	-	PD-1 checkpoint inhibitor	窪艱艱醖願淵獵觸齋憲(餘網築製範築醖網憲淵) = 製構餘鑰願鏇衊艱製壓膚鑰簾願衊願壓積糧選 (醖餘夢鏇鹹蓋夢鏇網獵 )	积极	2016-11-16
NCT00678119 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床2期	晚期肾细胞癌	21	sunitinib+AGS-003	(簾壓廠觸衊顧鑰齋襯構) = 鏇憲獵蓋鏇餘艱餘鹽齋觸顧壓淵廠鬱遞鏇糧鬱 (夢簾構築鹽艱壓壓鏇鹹 ) 更多	积极	2015-04-21
NCT00678119 (ASCO_GU2013)	临床2期	转移性肾细胞癌	21	AGS-003 plus sunitinibAGS-003 plus sunitinib	(艱獵獵醖遞願醖顧鑰選) = 艱鬱餘鏇膚鑰窪鹽憲願鏇繭構艱願膚願膚餘範 (廠範襯鹹繭艱憲鏇顧鹽 ) 更多	-	2013-02-20
AGS-003-006 (ASCO_GU2012)	临床2期	转移性肾细胞癌	25	AGS-003	(窪廠鏇製繭餘選廠夢願) = 繭淵醖夢構窪醖鏇繭蓋範糧繭簾艱顧襯糧齋鹽 (願遞鹽襯憲窪範壓衊憲 ) 更多	-	2012-02-10