Rocapuldencel-T

一直以来，癌症疫苗经历了屡败屡战的漫长经历。其中原因可能在于早期的治疗性疫苗接种策略集中于在肿瘤中异常表达或过表达的自身抗原，称为肿瘤相关抗原(TAAs )。然而这些抗原在产生临床有效的抗肿瘤免疫反应方面很大程度上是不成功的，这可能是由于TAA特异性T细胞受到中枢或外周耐受性的影响。此外，这种TAAs也可以在一定程度上在非恶性组织中表达，这增加了疫苗诱导的自身免疫毒性的风险。既然这条路暂时可能走不通，从另外一个方向转变策略或许能让肿瘤疫苗走向成功之路。肿瘤细胞中发生的突变可以产生新的自身抗原表位，称为新表位或新抗原。而新一代测序技术，MHC I类(MHC I)结合表位预测算法等技术的出现提供了及时和经济有效地识别个体患者中这些肿瘤特异性突变的机会，针对个体患者肿瘤量身定制的癌症疫苗得以产生。事实上在个性化时代到来下，诸如CAR-T，基因治疗等治疗方式为个性化治疗手段早已付诸实践，而不少肿瘤疫苗也采取了相似的思路，为患者量身定做出个性化的癌症疫苗，他们通过与各种形式逐步推进其独有的临床进程，并逐渐开枝散叶，通过各种技术和联用手段为这种形式疫苗的未来发展方向奠定了基础。个性化DC疫苗从个性化癌症疫苗的发展历史来看，最开始应用于个性化癌症疫苗的可能是宾夕法尼亚大学的成熟树突细胞疫苗（NCT00683670）。当时这一研究发表文章的署名上甚至能看到免疫细胞疗法的鼻祖Steven A. Rosenberg的大名。黑色素瘤由于暴露于紫外线等诱变剂条件下，往往会产生大量突变，这些突变会导致肿瘤细胞产生与人体自身细胞非常不同的蛋白质。而疫苗中使用的这些蛋白质可能会诱导强烈的免疫反应，这可能有助于参与者的身体对抗任何可能导致黑色素瘤在未来复发的肿瘤细胞。为了识别与人类肿瘤排斥反应相关的黑色素瘤抗原，宾大的团队首先获得了在转移性黑色素瘤结节上生长的肿瘤浸润淋巴细胞(tTILs)并将其过继性转移到自体黑色素瘤患者。那些与体内肿瘤衰退相关的TILs被用来筛选来自肿瘤的cDNA文库，以鉴定它们识别的抗原。他们最终获得了多达10种用编码患者特异性肿瘤新表位的HLA-A*02:01特异性肽和来自黑色素瘤相关抗原gp100的2种肽组成的自体树突细胞疫苗，并将其注输给事先服用环磷酰胺清除调节性T细胞的患者。这项研究首次揭示了新抗原治疗性疫苗接种可以增加T细胞反应的多样性和广度。此后，除了树突细胞疫苗，更多种类的疫苗技术形式逐步迈入个性化癌症疫苗的大框架下。值得一提的是将TAAs疫苗与个性化癌症疫苗联合作用也是可行的方法之一。此外，个性化癌症疫苗也不再局限于黑色素瘤一个癌种，获得了更广阔的的应用空间，例如，另外一项关于胶质母细胞瘤患者的个性化DC疫苗临床（NCT03548571）就正在展开。而随后，个性化癌症疫苗使得8位晚期黑色素瘤的平均生存时间长达四年的优异疗效更是为个性化癌症疫苗的前景铺平了道路。与TAAs联用高肿瘤突变负荷（TMB）的患者可能对于受到个性化癌症疫苗治疗效果更为显著，尽管这些新抗原疫苗有许多优点，但将TAAs疫苗联用可能是低TMB患者更适合的选择。例如，胶质母细胞瘤是一种典型的突变负荷低的癌症类型，常被认为是一种免疫“冷”肿瘤。在一项使用TAAs与个性化癌症疫苗联用的研究中，通过APVAC1及APVAC2两条途径，分别通过GB相关抗原非突变肽和突变肽肽库中筛选查找抗原肽，这项研究初步的数据证明了其安全性和可行性，有待后续研究披露跟进一步的疗效数据。与免疫检查点抑制剂联用肿瘤微环境中的效应T细胞获得的免疫检查点分子使它们逐渐耗尽，不能杀死肿瘤细胞。这导致了近年来免疫检查点抑制剂ICB的发展，它现在被用于治疗多种类型的癌症。基于ICB的疗法已经在多种癌症中获得了成功，但肿瘤耐药性，冷肿瘤等肿瘤微环境等因素使其受到了一定局限。因此，将ICB与增加浸润性肿瘤特异性T细胞数量的疗法(如疫苗接种)相结合的基本原理经常受到强调。而临床试验已经测试了这种组合方法在癌症患者中的功效：例如：GVAX疫苗是同种异体的巨噬细胞-粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)转基因疫苗。将切除的肿瘤细胞分离培养后，导入GM-CSF基因进行修饰，其表达产物GM-CSF可刺激免疫系统对疫苗的反应。通过将这些细胞进行辐射处理，制成疫苗。在Ib期研究中，在胰腺癌患者中测试了ipilimumab与GVAX疫苗的组合。与单独使用ipilimumab相比，疫苗与抗CTLA-4疗法的组合改善了OS。在同一作者的另一项研究中，他们表明抗体介导的CTLA-4阻断增强了一些先前接种了GVAX疫苗的肿瘤免疫。此外，mRNA疫苗中展开的多项临床也采用了与免疫检查点抑制剂联用的方式。mRNA个性化疫苗技术的验证可行性作为mRNA疫苗的先行者，BioNTech和Moderna公司都在个性化mRNA疫苗的赛道中eran（前名RO7198457）是基于BNT的iNeST技术平台开发的个体化mRNA疫苗。iNeST技术平台使得该个性化癌症疫苗能够搭载至多20个能让免疫系统最可能识别的突变抗原。BioNTech此前在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了其个体化mRNA癌症疫苗Autogene Cevumeran与罗氏PD-L1检查点抑制剂atezolizumab和化疗在接受手术切除导管的腺癌患者中联合应用的第一阶段初步数据。结果显示，来自16名手术后接受疫苗接种的患者数据表明，这一疗法耐受性良好，只有一名患者出现了疫苗相关的3级发热和高血压。该疗法在一半的患者中诱导了新抗原特异性T细胞反应。而与以前检测不到的水平相比，针对新抗原的T细胞水平上升到了总水平的2.9%。此外，在18个月的早期中位随访中，与没有疫苗诱导的免疫反应的患者相比，有重新免疫反应的患者显示出显著更长的无复发生存期(RFS)。相比BNT的20种新抗原，Moderna的数量一下子加到了34种。Moderna关于个体化肿瘤疫苗mRNA-4157的I期临床研究（NCT03313778 & NCT03480152）表明：在切除黑色素瘤、结肠癌和肺癌等原发肿瘤后，接受mRNA-4157作为单药辅助治疗的13名患者中，11名患者在研究中保持无病状态长达75周。在联合K药治疗不可切除实体瘤的10名HPV阴性的头颈鳞状细胞癌患者和17名微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者中：有一半的HPV阴性的头颈鳞状细胞癌患者肿瘤缩小，且其中2名患者肿瘤完全消失，疾病控制率高达90%，在安全性方面来看，没有发现与疫苗相关的严重不良事件；但在MSS结直肠癌中并没有观察到肿瘤缩小，可能由于MSS结直肠癌属于“冷”肿瘤，肿瘤免疫微环境中缺少T细胞浸润。与抗血管生成治疗药物(AATs)联用在癌症的疾病发展过程中，肿瘤会增加促血管生成分子的表达，如血管内皮生长因子(VEGF)，它参与肿瘤血管生成。另一方面，异常的肿瘤脉管系统通过为T细胞浸润提供物理屏障而主动抑制抗肿瘤反应，并由于对肿瘤的不良递送而限制治疗药物的功效。肿瘤血管生成通过其免疫抑制作用也有助于免疫逃逸。因此将抗血管生成治疗药物与个性化肿瘤疫苗联用也是未来的可能方向之一。例如：舒尼替尼与基于DC的个性化疫苗AGS-003联合使用，该疫苗由用总自体肿瘤RNA和CD40L RNA转染的单核细胞衍生的树突状细胞组成。舒尼替尼第二周期开始时开始接种疫苗。联合治疗诱导了免疫反应并延长了生存期。这些令人鼓舞的结果导致了三期临床试验，但AGS-003未能改善OS。总的来说，尽管在了解AATs对于肿瘤疫苗的影响方面取得了进展，但癌症疫苗的组合方法未能证明临床疗效。仍然需要更进一步的研究其中机理机制和临床设计。小编总结随着技术的越发进步，可能可以看到越来越多的基于个性化癌症疫苗的新抗原，将个性化癌症疫苗与更丰富的治疗方式联合使用也是未来的证明效果的途径之一，这也对个性化疫苗的临床设计和评估标准提出了挑战。此外，从患者样本数量来看，个性化癌症疫苗似乎并没有得到大规模的临床应用，这可能让人担忧其成本负担过高，生产产能有限等问题，因此或许Zolgensma的单价地位将受到挑战，这有可能无法惠及更多的患者，因此个性化癌症疫苗的商业化可能仍然要受限于技术与工艺限制。参考来源：1.Blass, Eryn, and Patrick A Ott. “Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 18,4 (2021): 215-229. doi:10.1038/s41571-020-00460-22.Shemesh CS, Hsu JC, Hosseini I, et al. Personalized Cancer Vaccines: Clinical Landscape, Challenges, and Opportunities. Mol Ther. 2021;29(2):555-570. doi:10.1016/j.ymthe.2020.09.0383.Mougel A, Terme M, Tanchot C. Therapeutic Cancer Vaccine and Combinations With Antiangiogenic Therapies and Immune Checkpoint Blockade. Front Immunol. 2019;10:467. Published 2019 Mar 14. doi:10.3389/fimmu.2019.004674.Carreno, Beatriz M et al. “Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen-specific T cells.” Science (New York, N.Y.) vol. 348,6236 (2015): 803-8. doi:10.1126/science.aaa38285.Le DT, Lutz E, Uram JN, Sugar EA, Onners B, Solt S, et al.. Evaluation of ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer. J Immunother. (2013) 36:382–9. 10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2

癌症是一种由肿瘤细胞不受控制，异常生长造成的疾病，其核心在于肿瘤细胞逃避了人体的免疫系统，从而无限增殖造成的。近百年来，科学家们都在研究如何通过激活免疫系统，达到治疗肿瘤的目的，从而让患者获益。大多数癌症免疫疗法主要依靠T细胞来抑制肿瘤。但在两项新的研究中，丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber）和斯坦福大学的科学家发现了新的免疫肿瘤学方法，表明利用免疫系统的其他组成部分可以达到更好的抗肿瘤效果。2022年5月25日，发表在《Nature》杂志的一项研究中，由Dana-Farber领导的团队开发了一种癌症疫苗，该疫苗靶向T细胞和自然杀伤（NK）细胞，采取双管齐下的攻击方式，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。此外，近期发表于《Science Immunology》上的另一项研究中，斯坦福大学的一个团队发现，将Dynavax的疫苗佐剂加入Dragonfly Therapeutics研发的白细胞介素-12 （IL-12）药物中，并将其直接注射到肿瘤中，由于B细胞和T细胞之间存在的密切联系，该方法可以激活B细胞并诱导全身抗肿瘤反应。两个团队都表示，他们的方法是具有潜力的癌症治疗方法，可以增强抗肿瘤反应并防止患者癌症复发。什么是癌症疫苗？1890年，科学家发现可以通过外源刺激免疫反应，使肿瘤消退，这也成为了癌症治疗疫苗的理论基石。但由于缺乏对肿瘤抗原的深入了解，癌症疫苗发展缓慢。肿瘤细胞具有极强的反击能力，它们在肿瘤边缘形成了强大的保护层，使很多肿瘤疫苗或转输到体内的T细胞不能发挥抑制肿瘤的功能。医学界对癌症疫苗的研究从未中断，但效果都不理想，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200均先后在临床试验中以失败告终。除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，2010年，FDA批准了全球首个也是目前唯一一款癌症治疗疫苗Provenge（sipuleucel-T），用于治疗晚期前列腺癌。这种疫苗第一次实现了利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞的设想。但由于Provenge效果一般，价格却不便宜，其研发公司Dendreon最终也以破产告终。目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的是树突状细胞疫苗和个性化新抗原疫苗等，树突状细胞（DCs）能提呈肿瘤蛋白给适应性免疫细胞（如T细胞），帮助激活T细胞免疫反应进而攻击肿瘤细胞。DC疫苗的主要优势之一是，其不存在HLA不匹配的风险。在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。肿瘤免疫治疗的机理是什么？肿瘤免疫治疗通过调控免疫系统来达到控制肿瘤的目的，所以肿瘤免疫治疗的直接作用目标是免疫细胞而不是肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的目的是恢复或增强免疫细胞识别和清除肿瘤细胞的能力，其治疗效果取决于诱导出的免疫细胞清除肿瘤细胞的能力。免疫反应有两种类型：固有免疫反应和适应性免疫反应。前者反应快，不具有抗原特异性；后者反应较慢，对抗原具有特异性，并具有记忆功能，是保护性免疫疫苗的理论基础。巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）是两种主要的能杀伤肿瘤的固有免疫细胞。适应性免疫细胞主要包括T细胞和B细胞。肿瘤细胞与正常细胞不同，它们表达独特的肿瘤抗原，这些肿瘤抗原能被T细胞识别而引发免疫反应。肿瘤抗原是包埋在MHC分子内的，而不是直接表达在肿瘤细胞表面。MHC提呈的抗原被T细胞表达的T细胞受体识别。一个T细胞只能表达一种T细胞受体并且只能识别一种抗原。与T细胞不同，B细胞不直接杀死肿瘤细胞，而是产生攻击分子（又叫抗体）。这些抗体能够捕捉目标抗原，一种抗体只能和一种抗原结合。一旦抗体与抗原结合，它们要么阻断这个靶分子的功能，要么引导其他免疫细胞（如巨噬细胞和自然杀伤细胞）杀死表达抗原的靶细胞，这一过程称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。在肿瘤治疗中，特别是血液肿瘤中，ADCC起着关键作用。1T细胞+NK细胞，通用型疫苗癌症疫苗的工作原理是诱导T细胞对肿瘤细胞表面的特定抗原产生反应。但肿瘤细胞可以发展出各种各样的机制来干扰抗原向T细胞呈递，从而隐藏自己不被免疫系统识别。更重要的是，每个个体的肿瘤抗原可能是不同的，因此很难设计出一款可以同时治疗很多患者的通用型癌症疫苗。Dana-Farber的科学家们在Kai Wucherpfennig医学博士的带领下，针对两种表面蛋白：MICA和MICB进行了疫苗的研发。主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）属于应激蛋白。MHC的主要功能是将抗原“呈现”在细胞表面，供合适的T细胞识别。MHC可测量细胞内是否有肿瘤抗原，因此该指标在许多实体瘤上高水平表达。在DNA损伤等应激条件下，这些蛋白质的表达可能会增加。然后它们结合并激活T细胞和NK细胞，从而清除异常细胞。但是肿瘤细胞可以通过切断MICA和MICB，使其脱落，从而逃脱这种免疫反应。新的疫苗诱导抗体抑制肿瘤细胞MICA/MICB脱落到无法检测到的水平，并将不同群体的T细胞和NK细胞招募到小鼠的肿瘤中。此种疫苗可同时调动T细胞和NK细胞，从而对肿瘤细胞起到杀伤作用，还能避开肿瘤细胞的免疫逃逸机制。该疫苗进入了临床试验的哪个阶段？在此项临床研究中，研究人员在小鼠中进行体内试验来检验疫苗的作用。这款抗癌疫苗MICB-vax（针对MICB α3结构域设计的疫苗）在控制表达MICB/MICA的黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞方面显示出显著功效。更为惊喜的是，MICB-vax疫苗还可有效抑制肿瘤转移、预防肿瘤复发。在侵袭性黑色素瘤的小鼠模型中，MICB疫苗显著缩小了肿瘤，在某些情况下甚至根除了肿瘤，而对照组小鼠则出现了主要肿瘤的生长。该团队还在患有黑色素瘤的小鼠身上测试了这种疫苗，这些小鼠对目前的免疫疗法具有耐药性，但在接受该疫苗治疗后效果良好。50%至75%的小鼠在疫苗治疗后100天以上保持无瘤状态。进一步的分析表明，为有效控制肿瘤，T细胞和NK细胞都是不可或缺的。基于在小鼠体内试验的积极疗效以及在猴子体内试验的一些免疫原性和安全性结果，Dana-Farber的科学家们表示，他们目前正计划对这种疫苗进行首次人体试验。研究人员在《Nature》杂志的研究中写道，这种疫苗“也可能与局部放疗相结合，因为DNA损伤会增强癌细胞的MICA/MICB表达”。值得一提的是，由于表达MICA/MICB是肿瘤普遍的特点，因此针对此靶点的疫苗具有通用型，不用针对每位患者进行个性化定制，此研究使通用型抗癌疫苗的研发迈出了重要一步。2B细胞的意外发现，局部+远端同时治疗从传统的细胞毒化疗药物、小分子抑制剂、到免疫检查点抑制剂治疗，肿瘤治疗的方法呈爆发式发展。这些进展同时也伴随着新的毒性和疾病。免疫相关不良事件最常累及的器官是胃肠道、皮肤和内分泌系统。与传统的化疗相比，肿瘤免疫治疗有着特殊的不良反应谱。免疫治疗相关不良反应的早期识别和治疗是患者管理的重要环节。白细胞介素12（IL-12）是由P35和P40亚基组成的异源二聚体，是诱导细胞免疫的主要细胞因子之一。在肿瘤微环境中，IL-12刺激活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK）释放毒杀性的酶类或分泌效应细胞因子如IFNγ，这些效应分子对于肿瘤的清除至关重要。IL-12可以激活免疫细胞的细胞因子，被认为是一种有效的抗肿瘤药物，但毒性一直是限制IL-12临床应用的主要原因。斯坦福大学的研究团队尝试将Dragonfly Therapeutics改良的IL-12药物以低剂量方案注射到肿瘤局部，同时利用其治疗潜力以降低毒性。根据2020年签署的一项协议，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）已经授权Dragonfly公司的IL-12候选药物（编号为DF6002或BMS-9896415）用于癌症治疗。研发团队有什么新发现？在他们的研究中，由医学博士Ronald Levy领导的斯坦福团队意外发现，在接受局部免疫治疗后，B细胞竟然还能有助于远处肿瘤的缩小。斯坦福大学的科学家进一步添加了Dynavax公司的疫苗佐剂CpG SD-101作为刺激，以实现更有效的T细胞免疫反应。在淋巴瘤、结肠癌、三阴性乳腺癌和黑素瘤的多个小鼠模型中，联合治疗实现了局部和远处肿瘤控制，并显著提高了动物的生存率。虽然这种治疗是为了增强T细胞介导的反应，但科学家们惊奇地发现，B细胞在这种全身反应中也是必不可少的。研究小组发现，在联合治疗之前和治疗期间，用抗CD20抗体清除B细胞可以消除全身效应。在进一步研究了B细胞的行为后，研究小组发现B细胞产生了肿瘤特异性抗体。在第一个肿瘤附近的淋巴结中，它们将肿瘤抗原呈递给T细胞。这些处理过的T细胞随后移动到远处的肿瘤并杀死它们。斯坦福大学团队在研究中写道，“我们的数据表明，在未来， B细胞在其他形式的肿瘤免疫治疗中的作用应该被研究。提供B细胞刺激的药物可以加入到T细胞刺激的方法中，以增强免疫治疗方案的效力和特异性。”3结语了解免疫系统及其肿瘤治疗中的作用有助于开发早期抗肿瘤疫苗。疫苗能够刺激宿主产生免疫力对抗肿瘤，而且方便在门诊使用且毒性更小。但是，缺乏理想的抗原以及疗效较差是目前抗肿瘤疫苗研发的主要瓶颈。理想的抗肿瘤疫苗必须克服肿瘤细胞产生的免疫耐受。随着人类对免疫系统作用机制的进一步了解，对癌症疫苗的研发也会取得更多的突破，相信不远的将来，癌症或许不再是人类无法攻克的疾病。参考资料：https://www.fiercebiotech.com/research/novel-cancer-vaccines-dana-farber-and-stanford-look-beyond-t-cells-better-fight-tumors《通用型癌症疫苗获重大突破！同时激活T细胞和NK细胞，有望治疗多种癌症！》《癌症疫苗30年，为什么就是研发不出来？》其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读寒冬之下，逆势前行！2021年度中国最佳「生物医药领域投资案例」TOP10出炉，这些公司有何特别之处？生物经济来临，如何应对挑战，穿越AI制药产业新周期？受美国预摘牌影响的14家中国药企之股价、市值分析 | 药时代出海系列中国新药出海，传奇再现！全球新，中国创！本维莫德终获FDA批准！恒瑞喜讯频传！。。。| 药时代出海系列2022 ASCO 各领域口头报告一览（附：731页ASCO 会议摘要）【诚聘付费专家】电话咨询主题：抑郁症、肺鳞癌、黑色素瘤、糖尿病、肥胖新药研发之竞争格局与潜在机遇Fierce Biotech裁员盘点：生物技术行业正向着“小而精”的趋势发展药时代BD项目 | 高亲和力、高效能CD24靶向单克隆抗体斑秃患者的福音！JAK抑制剂CTP-543的III期临床试验取得阳性结果！维昇药业首个关键3期临床试验达到主要终点点击这里，帮您找到理想的合作伙伴！