Sequence Strategy of Immuneoncology (IO-IO) vs IO-tyrosine kinase inhibitors (TKI) followed by TKI in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A randomized phase 3 study Meet uro and FICOG trial. COMBO-Seq trial.

开始日期2026-09-30

申办/合作机构

Fondazione Irccs Istituto Nazionale Dei Tumori

NCT07667751

/ Recruiting临床2期IIT

An Exploratory Study on the Use of Ipalotinib (Tislelizumab) Combined With Sunitinib and Olaparib for Neoadjuvant Therapy in HRD-positive Advanced Ovarian Cancer

The R0 resection rate in neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer remains below 50%, indicating unmet clinical needs. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) can induce immune microenvironment remodeling and exhibit synergistic effects with immune checkpoint inhibitors. To further evaluate the efficacy and safety of epalolide combined with torvolumab plus sunitinib and olaparib as neoadjuvant therapy in HRD-positive untreated patients with advanced ovarian cancer, a prospective, multicenter, single-arm exploratory study is proposed. This study will enroll 35 untreated HRD-positive advanced ovarian cancer patients who will receive neoadjuvant treatment with epalolide plus torvolumab combined with sunitinib and olaparib. Patients achieving CR/PR/SD after neoadjuvant therapy will undergo intermediate tumor cytoreductive surgery, followed by 6 cycles of adjuvant chemotherapy and 1 year of maintenance therapy with the etoricoxib-drug combination antibody regimen. The primary endpoint is R0 resection rate, aiming to provide valuable insights into neoadjuvant treatment strategies for advanced ovarian cancer patients.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

安徽省肿瘤医院

[+1]

NCT07477457

/ Recruiting临床2期IIT

OstEvo - Osteosarcoma Evolves

The researchers are doing this study to find out whether adding gefitinib, trametinib, disulfiram, and sunitinib to standard chemotherapy is a more effective treatment approach for people with osteosarcoma than standard chemotherapy on its own. The researchers will also look at the safety of adding these drugs to standard chemotherapy. The researchers will also use the additional research biopsies from Cohort 1 participants to learn more about how osteosarcoma survives during chemotherapy.

开始日期2026-03-11

申办/合作机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

100 项与苹果酸舒尼替尼相关的临床结果

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100 项与苹果酸舒尼替尼相关的转化医学

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100 项与苹果酸舒尼替尼相关的专利（医药）

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8,185

项与苹果酸舒尼替尼相关的文献（医药）

2027-01-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

Super-resolution imaging with a mitochondria-targeted fluorescent probe: Evaluation of chemotherapy-induced hepatorenal injury

Article

作者: Liu, Qicheng ; Zhu, Haiying ; Yang, Lei ; Hu, Lin ; Peng, Weikang ; You, Runchuan ; Zhao, Yanjun ; He, Long

With the rising global incidence of cancer, anticancer drugs including cisplatin (DDP) and sunitinib (SU) are being widely used in clinical practice. However, severe nephrotoxicity of DDP and prominent hepatotoxicity of SU drastically restrict their clinical application. Therefore, real-time monitoring of liver and kidney function, along with early intervention of tissue damage progression, is essential during treatment. To address this challenge, we have herein developed a mitochondria-targeted super-resolution fluorescent probe ARP for hypochlorous acid (HClO). ARP's dual recognition sites and dual-signal detection ability significantly enhance its detection accuracy. Combined with super-resolution imaging technology, ARP elucidates the mechanism of ROS transformation induced by DDP and SU at the subcellular level. In vivo assays further validate the tissue-damage mechanisms of these two drugs and evaluate the protective effect of N-acetylcysteine (NAC) on the kidney and of silybin on the liver against drug-induced injury. The results demonstrate that both protective agents effectively alleviate hepatokidney damage without compromising the anti-tumor efficacy of the chemotherapeutic drugs. Hence, this work elucidates the anti-tumor and tissue injury mechanisms of DDP and SU in complex biological systems, providing a new strategy for mitigating drug-induced organ toxicity and offering a solid experimental basis for the rational design of clinical tumor chemotherapy regimens.

2026-12-31·Human Vaccines & Immunotherapeutics

Cost‑effectiveness of first‑line immunotherapy-based combination regimens for advanced renal cell carcinoma in China and the United States

Article

作者: Yan, Chunyan ; Zhao, Quan ; Li, Jiayan ; Diao, Ruigang ; Gao, Yuan ; Li, Zhengxiong

Immunotherapy‑based combination regimens provide significant clinical benefits but impose substantial economic burdens on national healthcare systems. This study assessed the cost-effectiveness of immunotherapy‑based combination regimens as first-line treatments for advanced renal cell carcinoma (aRCC) in China and the United States (US). A partitioned survival model was developed to evaluate the cost-effectiveness of all approved regimens with a lifetime horizon. The primary outcomes were total costs, quality-adjusted life-years (QALYs), and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs). Sensitivity analyses were performed to evaluate model uncertainty. Compared to the sunitinib regimen, the ICERs for the toripalimab plus axitinib (T + A), nivolumab plus ipilimumab (N + I), lenvatinib plus pembrolizumab (L + P), pembrolizumab plus axitinib (P + A), nivolumab plus cabozantinib (N + C), avelumab plus axitinib (A + A) and atezolizumab plus bevacizumab (A + B) regimens in China were $64,536.98/QALY, $135,593.25/QALY, $174,956.58/QALY, $231,908.95/QALY, $728,876.75/QALY, $1,232,070.43/QALY, and $2,496,799.42/QALY, respectively. The ICERs for the N + I, T + A, N + C, P + A, L + P, A + A, and A + B regimens in the US were $160,243.50/QALY, $468,156.65/QALY, $804,963.69/QALY, $907,549.79/QALY, $2,170,769.66/QALY, $2,623,809.39/QALY, and $12,712,147.95/QALY, respectively. Probabilistic sensitivity analyses indicated that the probability of cost-effectiveness corresponding to N + I vs. sunitinib was 33.6% in the US. In China and the US, none of the seven first-line immunotherapy-based combination regimens was cost-effective compared with sunitinib for aRCC.

2026-12-31·Future Science OA

A comprehensive analysis of the adverse drug events of metastatic and unresectable gastrointestinal stromal tumor treatment options: avapritinib, imatinib, regorafenib, ripretinib, and sunitinib safety insights and implications

Article

作者: Andrews, Michael B. ; Thompson, Cameron M. ; Adler, Douglas G.

BACKGROUND:

Treatments for metastatic, unresectable, or treatment-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) include avapritinib, imatinib, regorafenib, ripretinib, and sunitinib. The FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database collects medication-related adverse events (AEs).

DESIGN AND METHODS:

Reports in the FAERS database from each medication's FDA approval to June 30, 2025 were analyzed. Reports containing other medications or indications outside of GIST treatment were excluded.

RESULTS:

Avapritinib was associated with fatigue (n = 826, 10.2%), nausea/vomiting (n = 574, 7.1%), eye/facial swelling (n = 631, 7.8%), diarrhea n = 361, 4.5%), peripheral edema (n = 231, 2.5%). Imatinib was associated with nausea/vomiting (n = 677, 4.4%), fatigue (n = 549, 3.6%), anemia (n = 404, 2.6%), abdominal pain (n = 400, 2.6%), and rash (n = 340, 2.2%), hemorrhage (317 AEs, 2.1%). Regorafenib was associated with fatigue (n = 104, 8.6%), palmar-plantar erythrodyesthesia syndrome (n = 66, 5.4%), diarrhea (n = 60, 4.9%). Ripretinib was associated with fatigue (n = 534, 8.4%), alopecia (n = 355, 5.6%), nausea/vomiting (n = 273, 4.3%). Sunitinib was associated with fatigue (n = 420, 6.1%%), nausea/vomiting (n = 284, 4.2%), diarrhea (n = 262, 3.8 %), hemorrhage (n = 149, 2.2%).

CONCLUSIONS:

The FAERS database revealed multiorgan AEs associated with five GIST treatment medications. Novel findings include eye/facial and peripheral edema with avapritinib, palmar-plantar erythrodyesthesia syndrome, headache/migraine, and gait abnormalities across all five medications, pancytopenia with imatinib, and hemorrhage with imatinib and sunitinib.

1,075

项与苹果酸舒尼替尼相关的新闻（医药）

2026-10-21

·绘真医讯

18种FGFR改变晚期实体瘤真实世界研究：大多标准治疗用尽后仍接受挽救治疗，但预后较差中位总生存约半年，FGFR抑制剂厄达替尼或改善结局

简明总结本回顾性真实世界研究纳入18种FGFR改变晚期或转移性实体瘤的230例患者，描述耗尽标准治疗后的生存和治疗模式。按RAGNAR癌种分布加权并考虑延迟入组后，主要分析中位真实世界总生存期为183天，中位真实世界无进展生存期为87天。融合与突变患者可重叠，占比分别为68.3%和37.0%；相应中位总生存期为161和236天。大多数患者耗尽标准治疗后仍接受挽救性系统治疗，但总体结局较差。研究为RAGNAR厄达替尼单臂试验提供真实世界背景，强调识别FGFR改变及探索新治疗的需求；两研究患者、起算日期、进展评价和设计不同，不能直接比较疗效或据此推算治疗获益。摘要对于携带成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因改变的晚期/转移性实体瘤患者，耗尽标准治疗（SOC）后的真实世界结局数据仍缺乏。本回顾性、非干预性观察研究使用定制整理的Flatiron Health–Foundation Medicine临床基因组数据库去标识资料。符合条件者为≥18岁、携带FGFR改变的晚期/转移性患者，并已耗尽SOC。评价真实世界总生存期（rwOS）、无进展生存期（rwPFS）和治疗模式。主要分析按RAGNAR临床试验（NCT04083976）的肿瘤类型加权，并考虑延迟入组。分析包含18种肿瘤类型的230例患者资料，FGFR融合占68.3%，FGFR突变占37.0%。主要分析中，中位rwOS为183.0天（95% CI：148.0～236.0），中位rwPFS为87天（95% CI：63.0～196.0）。不同肿瘤类型中位rwOS范围为86.0天（95% CI：41～不可得）至356天（95% CI：299～不可得）；FGFR融合患者为161天（95% CI：106～212），FGFR突变患者为236天（95% CI：82～538）。大多数患者耗尽SOC时已接受1线（67.4%）或2线（18.2%）治疗/治疗区段。从一线治疗至SOC耗尽，最常使用化疗（100.0%）及免疫治疗（17.4%）；从SOC耗尽后的最佳支持治疗至死亡，最常使用化疗（65.2%）、免疫治疗（16.1%）及临床试验药物（15.5%）。这些真实世界生存及治疗模式结果，强调FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，并存在高度未满足医疗需求。研究意义本真实世界研究发现，FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，为RAGNAR试验结果提供背景，并提示厄达替尼治疗可能改善结局。FGFR改变的罕见性及较差预后，凸显这一人群随机对照试验可能难以实施的原因。引言 FGFR是一类高度保守、广泛分布的跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、迁移、分化及存活中发挥关键作用。FGFR基因改变（FGFRalt），如基因融合、扩增、重排及突变，可导致FGFR信号及下游细胞信号通路异常激活，包括丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和Janus激酶–信号转导及转录激活因子通路。FGFR信号失调参与癌症发生和进展，并与不良预后和治疗耐药相关。 FGFR改变的发生率和类型随癌种而异。例如，结直肠癌最常见FGFR改变为FGFR1扩增，可能与侵袭性临床行为和较差预后相关。此外，一项分析超过30种癌症、超过10 000份肿瘤标本的研究中，总体FGFR2突变率较低，为3.3%；但胆管癌频率最高，为19.4%，其中融合13.9%、突变5.6%。FGFR2融合在胆管癌中尤其常见，可能持续激活FGFR2，驱动后续肿瘤生长和存活。最后，致病性、激活性FGFR3异常的频率具有分期依赖性，激活突变最常见于低级别尿路上皮癌。 FGFR改变的预后意义也随癌种不同。例如，FGFR2表达及遗传异常在数种癌症中被证实临床上与更好结局相关；一项超过1500例患者的回顾性分析显示，FGFR3异常与更好的PFS和OS显著相关。但其他尿路上皮癌研究结果不一致；另一项回顾性、观察性比较队列分析中，FGFR改变不影响接受SOC的晚期实体瘤患者预后。胆管癌中，FGFR改变患者有生存改善趋势。总体而言，跨癌种的FGFR改变肿瘤患者预后，以及FGFR改变对疾病自然史的影响，仍了解不足。第二代FGFR抑制剂，如FGFR1/2/3抑制剂佩米替尼、泛FGFR抑制剂福巴替尼及厄达替尼，已获美国FDA及欧洲药品管理局批准，用于某些携带FGFR改变的晚期癌症。佩米替尼获批用于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌，以及FGFR1重排的髓系/淋巴系肿瘤；福巴替尼获批用于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌。厄达替尼是唯一获批的口服FGFR抑制剂，用于携带敏感FGFR3遗传改变/突变、既往至少一线系统治疗期间或之后进展的成年局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。厄达替尼批准由随机、对照、开放、多中心、验证性Ⅲ期THOR试验（NCT03390504）支持；该试验显示，相比化疗，厄达替尼显著延长转移性或不可切除尿路上皮癌患者OS，改善PFS并提高ORR。国际单臂Ⅱ期RAGNAR试验（NCT04083976）评价厄达替尼在任何组织学类型、尿路上皮癌除外的FGFR改变晚期实体瘤中的作用；患者既往至少接受一线治疗，并已耗尽SOC。广泛面板队列（BPC）的合并分析中，ORR为30%（95% CI：24.00%～36.00%），中位OS为18.1个月（95% CI：13.40～24.28），中位PFS为8.5个月（95% CI：6.83～9.72），证实厄达替尼对多种预设FGFR改变肿瘤类型的疗效。但单臂设计使这些结局难以置于比较背景中解释。为更好描述FGFR改变疾病真实世界治疗格局及结局、评价晚期实体瘤患者未满足医疗需求，并帮助解释RAGNAR结果，我们评价FGFR改变晚期实体瘤患者耗尽SOC后接受最佳支持治疗（BSC）的rwOS；跨癌种及按具体癌种的SOC耗尽后治疗线数及类型；以及所有癌种SOC耗尽后的rwPFS。方法数据来源资料提取自定制整理的Flatiron Health–Foundation Medicine, Inc临床基因组数据库（FH-FMI CGDB）。该数据库将FMI去标识的全面、研究级标本、基因组及其他生物标志物资料，与FH去标识的纵向临床、治疗和真实世界结局直接关联。包括治疗、真实世界结局、疾病特异生物标志物及预后因素在内的临床资料，来自美国超过280家社区癌症中心（75%）及学术医疗中心（25%）的超过500万患者电子病历。纵向患者层面真实世界临床资料主要来自电子病历，也可能补充其他资料，如讣告和社会保障死亡索引，包含结构化资料（预先识别，如性别、出生日期）及非结构化资料（自由文本，如医师记录）。 FH-FMI CGDB包括疾病特异性CGDB及增强泛肿瘤CGDB两个子集。若患者不满足疾病特异性CGDB纳入标准，可进入增强泛肿瘤CGDB。按此层级，一名患者不能同时出现在两个子集中。疾病特异性CGDB患者有治疗线次（LOT）资料，而泛肿瘤CGDB患者有治疗区段（TB）资料，分别为疾病特异及不依赖疾病的定义。研究设计本回顾性、非干预性、观察性队列研究，对常规医疗收集资料作二次分析。研究时期为2011年1月至2021年9月，包含基线期、索引日（最后一线或最后一个SOC治疗区段中停止治疗的日期）及随访期；随访自索引日至研究结局或删失事件，取先发生者（图1A）。rwOS自索引日随访至死亡或删失事件，后者包括可用资料结束、末次结构化临床活动日期、使用选择性FGFR抑制剂、可获得时的最后提取治疗阶段或末次FMI报告。如发生死亡，以死亡结束随访。 rwPFS自索引日随访至进展/死亡、可用资料结束、使用选择性FGFR抑制剂、末次门诊记录日期，或连续90天无结构化临床活动。如死亡发生于末次临床活动或末次门诊记录之后，以这些事件中先发生者结束随访。BSC定义为索引日后任何疾病管理形式，如镇痛药、系统性抗癌挽救治疗（即索引日后任何抗肿瘤治疗，不包括放疗和手术），或不治疗。基线临床活动定义为索引日前90天内的临床活动证据，如末次就诊、末次生命体征记录、给药或实验室检查/结果报告。要求基线临床活动，是为确保患者在索引日前持续在数据贡献机构接受诊疗，从而具有可观察性。Sterling IRB依据美国卫生及公众服务部保护研究参与者政策45 C.F.R. §46.104(d)，判定本研究豁免审查。图1｜研究设计。FGFR，成纤维细胞生长因子受体；LOT，治疗线次；SOC，标准治疗；TB，治疗区段。基线期从索引日前12个月开始，至索引日前1天结束。rwOS索引日定义为按癌种预设的最后SOC治疗线次（疾病特异性CGDB）或区段（泛肿瘤CGDB）中停止治疗的日期；rwPFS索引日为启动挽救治疗日期。如停止日期缺失，使用最后SOC线次或区段内末次治疗使用日期，如给药、医嘱或口服日期。患者纳入患者须在2011年1月1日或之后诊断晚期/转移性疾病时≥18岁，任何时候至少1份实体瘤标本存在FGFR改变，并有任一治疗线次或区段耗尽SOC的证据。FGFR改变定义为81种预设潜在FGFR驱动突变中至少1种，或保留完整激酶结构域的任意FGFR融合，或融合伴侣基因已命名且非FGFR、功能状态为已知或可能的FGFR重排，即与RAGNAR分析相同的突变/融合。SOC耗尽标准按癌种制定，在收集数据前依据临床合理性预设，反映研究开展时美国临床实践指南（补充表S1）。为与RAGNAR临床资料提供背景，仅纳入RAGNAR出现过的癌种（补充表S2）。关键排除标准为任何时候出现FGFR耐药突变（补充表S3）；索引日前后5年内存在多原发肿瘤、膀胱或血液系统恶性肿瘤，或中枢神经系统转移；索引日及之前任何时候接受过厄达替尼（erdafitinib）、佩米替尼（pemigatinib）、英菲格拉替尼（infigratinib）、福巴替尼（futibatinib）或罗加替尼（rogaratinib）；或癌种未纳入RAGNAR。rwPFS分析排除标准为无挽救治疗证据、SOC耗尽至挽救治疗启动之间临床活动间隔＞90天、该间隔内接受FGFR抑制剂、末次门诊记录早于挽救治疗启动，或该癌种无FH进展评价。RAGNAR数据集包括主要BPC队列217例及胆管癌扩展队列35例。结局主要临床结局为rwOS及rwPFS。其他结局为晚期/转移性场景下SOC耗尽后至死亡的BSC系统治疗类型、SOC耗尽前的治疗线数和治疗区段数，以及索引日至挽救治疗启动的天数。探索性结局为SOC耗尽后的rwPFS。分析研究为描述性，不进行假设检验，因此未要求最小样本量，也未开展统计检验。使用Aetion Evidence Platform®及RStudio 4.1.2。连续变量用均值±标准差（SD）及中位数、四分位距（IQR）汇总，分类变量用频数及百分比汇总。跨癌种及按具体癌种评价rwOS和rwPFS，使用Kaplan–Meier曲线汇总，采用等精度法的对数方法计算95% CI。rwPFS分析被视为探索性，因为真实世界进展评价时机及频率随诊疗者和患者症状不同，数据库未记录所有癌种的进展，而临床试验按固定间隔评价。也并非所有患者均评价进展，例如仅接受支持治疗而非挽救治疗者，预计不会进行进展评价；将其纳入PFS分析会造成偏倚。若中位时间可估计，采用Kaplan–Meier估计量计算中位事件时间及95% CI。系统治疗类型分析仅使用疾病特异性CGDB患者资料；由于FH中治疗区段的探索性质，未使用泛肿瘤CGDB资料。主要生存分析纳入延迟入组（图1B），因为部分患者在索引日后才满足条件，并从满足全部纳入标准的最晚日期开始随访。采用延迟入组模型减少不死时间偏倚：进入分析者必须生存足够长，才能满足全部条件且至少就诊2次；这段期间患者不可能死亡，因而称“不死”。延迟入组确保入队列前有足够基线临床活动及数据记录，改善基线特征可观察性及与纳入标准的一致性。敏感性“界标”分析用于在不满足独立延迟入组时估计生存概率：排除索引日至第30天之间发生结局或删失者，处理左截断数据，而无需延迟入组建模有效性所需的入组时间与生存时间条件独立假设。该方法从索引日后第30天开始随访。测序前已发生目标事件或失访者，未被分析队列捕获。在延迟入组分析中，不能对测序前患者生存得出结论。本真实世界研究反映FH-FMI CGDB中接受FGFR检测并具有FGFR改变患者的肿瘤类型分布。RAGNAR BPC每种癌种入组上限约30例，避免单一组织学占主导。因此，对真实世界数据加权，使其接近RAGNAR总人群，即BPC加胆管癌扩展队列的癌种分布。保留两数据集共有且两者样本数均≥5的癌种，任一数据集中＜5者排除。每个观察值权重为预期目标人群比例除以相应层中实际观察比例。加权Kaplan–Meier结果CI采用自助法或适当替代方法，如稳健方差估计。另开展不加权分析，纳入所有癌种全部合格患者，评价主要结果对权重选择的敏感性。 ECOG体能状态评分广泛用于肿瘤试验，但真实世界数据库较少收集。此外，本真实世界肿瘤电子病历主要并非为研究建立，故某些变量如ECOG评分可能缺失。ECOG缺失率高是肿瘤真实世界数据公认局限，体能状态常记录不完整或仅存在于非结构化病历中。因此，主要真实世界数据未限制ECOG评分。敏感性分析排除索引日前90天内最近一次ECOG评分非0或1者，评价更接近临床试验如RAGNAR的人群结局，以支持背景解释；同时承认该人群可能与真实世界队列存在系统性差异。对＞10例的组，按预定疾病特异性CGDB分层，如肿瘤类型及FGFR改变类型，并采用主要方法分析。事后分析包括在最大癌种亚组胆管癌中，按FGFR改变类型（融合与突变）分层评价rwPFS。结果患者分析人群数据集纳入18种癌症的230例患者，其中疾病特异性CGDB为161例、泛肿瘤CGDB为69例，用于除rwPFS以外的全部分析（补充图S1）。rwPFS数据集112例。平均年龄60.7岁（SD 11.9），女性62.2%，56.5%的ECOG评分为0或1（表1）。最常见转移部位为远处淋巴结33.0%、肺30.0%、肝27.4%、骨22.6%及腹膜17.8%。总体上，耗尽SOC时接受1、2、3、4、5及6线/区段者分别为163例（67.4%）、42例（18.2%）、11例（4.8%）、7例（3.0%）、5例（2.2%）及1例（0.4%）。表1｜基线人口学及临床特征，第1部分。表1（续）｜基线人口学及临床特征，第2部分。表1（续）｜基线人口学及临床特征，第3部分。表1（续）｜基线人口学及临床特征，第4部分。表1（续）｜基线人口学及临床特征，第5部分。表1（续）｜基线人口学及临床特征，第6部分。BPC，广泛面板队列；CCA，胆管癌；ECOG-OS，ECOG体能状态量表；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；IQR，四分位距；LOT，治疗线次；NA，资料不可得；SD，标准差；SOC，标准治疗；TMB，肿瘤突变负荷；tTMB，组织肿瘤突变负荷。表1（续）｜表注。a：类别并非互斥，患者可同时存在融合和突变，或多个FGFR突变。b：仅供研究的tTMB值，使用FMI最新研究用算法及当前参考注释，按各变异功能状态和属于体细胞而非胚系的可能性，回顾性为全部组织标本生成，包括医师报告未提供组织TMB者。该评分通常近似于全部标本使用同版本分析流程所得到的tTMB。c：组织标本检测时分析流程计算的tTMB浮点值，表示每Mb测序基因组中检出的非驱动体细胞编码突变数。医师报告完成前偶尔对分析流程生成评分作整理，但评分中未捕获这一整理。d：包括肾上腺、肾、肝、肺、卵巢、胰腺及脾转移。各数据集癌种比例及相应权重见表2。总体68.3%存在FGFR融合，37.0%存在FGFR突变（表1）。各癌种融合与突变比例分别为：乳腺癌70.6%与29.4%，胆管癌84.5%与20.2%，子宫内膜癌8.3%与91.7%，胃癌、食管癌及胃食管癌75.0%与33.3%，胶质瘤90.0%与15.0%，非小细胞肺癌50.0%与55.0%。最常见改变为FGFR3-TACC3，45例（19.6%），其次为FGFR2-BICC1，30例（13.0%）。表2｜肿瘤类型频率及分析加权，第1部分。表2（续）｜第2部分及表注。BPC，广泛面板队列；NA，不适用。a：“其他”指RAGNAR中存在、但Flatiron Health中未出现或不足5例的癌种，包括腺样囊性癌1例、基底细胞癌1例、结膜表皮样癌1例、胃肠道间质瘤1例、生殖细胞肿瘤1例、间皮瘤1例、甲状旁腺癌1例、唾液腺癌5例、睾丸癌1例、胸腺癌1例及甲状腺癌1例。权重为RAGNAR数据集比例除以真实世界数据集比例。加权使分布接近RAGNAR，包括索引日后才满足纳入条件、并从满足全部条件的最晚日期开始随访的真实世界患者。表2（续）｜续表注。Flatiron Health中不足5例的癌种未纳入加权。Flatiron Health数据集中合并膀胱及十二指肠肿瘤；由于各癌种均不足5例，未纳入加权。真实世界总生存期主要分析（n＝203）跨癌种中位rwOS为183天（95% CI：148～236；IQR：75～432）（图2A）。按癌种分层，中位rwOS从胃癌及食管癌患者（n＝20）的86.0天（95% CI：41～不可得），至子宫内膜癌患者（n＝12）的365天（95% CI：299～不可得）（补充图S2）。按入组时FGFR改变分层，融合患者（n＝152）中位rwOS为161天（95% CI：106～212），突变患者（n＝82）为236天（95% CI：149～372）（补充图S3）。图2｜真实世界总生存期。CI，置信区间；ECOG-PS，ECOG体能状态量表；延迟入组，患者索引日后满足条件，并从满足全部纳入标准的最晚日期开始随访；加权，按RAGNAR目标人群分布对真实世界数据加权；rwOS，真实世界总生存期。主要分析为加权且延迟入组，任一数据集不足5例的癌种不纳入加权。不加权分析不按RAGNAR分布加权。界标分析排除索引日至第30天出现结局或删失者，以处理左截断数据，无需入组与生存时间条件独立假设。ECOG分析排除索引日前90天内最近一次评分非0或1者。样本量不同，是因为事件时间分析中部分患者因加权排除小样本癌种、在索引日或之前死亡/删失，和/或延迟入组日位于删失事件之后而被删除。由于采用延迟入组模型，患者在延迟入组日才进入风险集，因此0时点风险人数可能与总n不同，反映部分患者当时尚未进入风险集。不加权敏感性分析（n＝223）中，中位rwOS为173天（95% CI：148～226；IQR：70～437）（图2B）。敏感性界标分析中位rwOS为191.0天（95% CI：154～266）（图2C）；排除索引日前90天内最近一次ECOG评分非0或1者后，为232.0天（95% CI：183～414）（图2D）。真实世界治疗模式疾病特异性CGDB的161例中，从晚期/转移性一线治疗至SOC耗尽，全部接受化疗，17.4%接受免疫治疗，分别不足10%接受激素治疗或临床试验药物，不足1.5%接受抗体偶联药物或α/β发射治疗（表3）。生物及非生物靶向治疗比例分别为11.8%和6.8%。从BSC至死亡，65.2%接受化疗，16.1%免疫治疗，15.5%临床试验药物，分别不足6%激素治疗或抗体偶联药物，无人接受α/β发射治疗。生物及非生物靶向治疗分别为9.3%及21.7%。182例接受挽救治疗者，自索引日至启动挽救治疗中位25天，原文报告范围10.50～50.25天。按癌种的治疗模式见补充表S4。表3｜真实世界系统治疗模式，第1部分。表3（续）｜第2部分及表注。IQR，四分位距；LOT，治疗线次；SD，标准差；SOC，标准治疗；TB，治疗区段。a：由于Flatiron Health数据中治疗区段具有探索性，仅纳入疾病特异性CGDB。b：类别非互斥，患者可在同一线或多线间接受多种治疗。c：贝伐珠单抗、bevacizumab-awwb、bevacizumab-bvzr、西妥昔单抗、olaratumab、帕尼单抗、帕妥珠单抗、雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗、trastuzumab-anns或trastuzumab-dkst。d：阿贝西利、阿法替尼、阿培利司、阿伐替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄达替尼、厄洛替尼、依维莫司、拉帕替尼、仑伐替尼、奥拉帕利、奥希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、索拉非尼、舒尼替尼或替西罗莫司。真实世界无进展生存期主要分析采用加权及延迟入组，n＝83，中位rwPFS为87天（95% CI：63～196；IQR：43～238）（图3A）。按癌种的不加权、延迟入组敏感性分析中，胆管癌（n＝49）为87天（95% CI：60～196；IQR：37～198）（图3B），胶质瘤（n＝11）为59.5天（95% CI：41～不可得；IQR：41～200）（图3C）。事后分析进一步按FGFR改变类型分层，不加权并采用延迟入组；融合（n＝65）中位rwPFS为193.0天（95% CI：148～327），突变（n＝13）为685天（95% CI：236.0～不可得）（图3D）。图3｜真实世界无进展生存期。CI，置信区间；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；rwPFS，真实世界无进展生存期。主要分析为加权、延迟入组，使分布接近RAGNAR；包括索引日后满足条件，并从满足全部条件的最晚日期开始随访者；任一数据集中不足5例的癌种不纳入加权。不加权分析不按RAGNAR分布加权。界标分析排除索引日至第30天出现结局或删失者，处理左截断数据，无需入组与生存时间条件独立假设。ECOG分析排除索引日前90天内最近一次评分非0或1者。讨论多数非尿路上皮癌中FGFR改变罕见，支持不限癌种研究设计。本研究描述230例FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后的治疗及结局，凸显预后不良，以及改善治疗的高度未满足医疗需求。此外，将结局与RAGNAR临床试验结果放在背景中解释，提示选择性FGFR抑制剂厄达替尼可能改善结局，该试验中位OS为18.1个月。较差结局凸显对耗尽全部SOC人群实施随机分组的困难。我们既往已在真实世界数据集中评价FGFR改变的预后相关性，包括跨癌种比较有无FGFR改变患者的结局。本研究关注耗尽SOC后FGFR改变疾病的自然史。已有研究利用真实世界临床基因组数据库，考察特定疾病背景的FGFR改变，包括高危非肌层浸润性膀胱癌。至少一项分析探索了识别可能从FGFR靶向治疗获益患者的替代方法，进一步强调真实世界数据在理解FGFR生物学及治疗反应中的潜力。本研究使用真实世界数据旨在补充RAGNAR前瞻性临床试验。结果还强调，在未满足需求显著、尤其是罕见生物标志物定义人群难以开展前瞻性随机研究时，真实世界证据可为单臂试验结果提供背景。本真实世界研究68.3%患者为FGFR融合，37.0%为突变，与RAGNAR BPC的66%及35%相似。真实世界融合患者结局较突变差，总体rwOS为161比236天，胆管癌中rwOS也为161比236天、rwPFS为193比685天。相反，临床试验中融合患者的结局与突变相似或更好。Ⅱ期剂量递增/扩展FIGHT-101试验，在分子未筛选的晚期恶性肿瘤患者（N＝128）中评价佩米替尼，融合/重排20例ORR为25.0%，突变13例为23.1%，中位PFS分别为5.7及5.0个月。RAGNAR中，融合ORR为32.6%，突变为25.3%。此外，英国单一机构FGFR靶向Ⅰ期和/或Ⅱ期试验54例中，重排患者ORR为38%，优于扩增或突变的各25%。由于患者人群及研究开展不同，包括设计、时间、地区、癌种及FGFR改变类型，应谨慎解释。鉴于不同癌种FGFR改变的自然史及预后影响具有异质性，合并OS估计应谨慎解读。因此报告了癌种特异结局，不同组织学间变异显著。采用组织学加权及敏感性分析等方法减少异质性影响，结果一致。广泛纳入是捕获罕见恶性肿瘤FGFR改变病例，并与RAGNAR不限癌种设计一致所必需的。本研究约三分之二合格患者耗尽SOC时接受1线/区段，近五分之一接受2线，约十分之一接受≥3线。疾病特异性CGDB全部161例从晚期/转移性一线治疗至SOC耗尽均接受化疗，17.4%及11.8%还接受免疫治疗及生物制剂。分别不足十分之一接受激素、非生物制剂或临床试验药物。抗体偶联药物或α/β发射治疗罕见。从BSC至死亡，近三分之二接受化疗，约五分之一非生物制剂，较少使用免疫、临床试验药物、生物制剂、激素或抗体偶联药物，无人接受α/β发射治疗。这反映研究期间相应癌种可用的各种SOC方案。耗尽SOC后诊疗模式提示，多数患者获提供某种挽救性系统治疗，最常为化疗。但疗效有限、结局较差，强调耗尽SOC后改善治疗的需求、挽救系统治疗获益有限，以及向这些患者提供新药临床试验选择的重要性。虽然某些癌种FGFR改变更常见，但总体仍罕见，或因缺乏检测而未知。本研究的优势是能检索大型数据库，识别较多患者进行评价。本研究癌种分布反映FGFR改变晚期/转移性实体瘤真实世界人群。除优势外，也必须承认局限。患者可能失访，尽管采用外部来源补充死亡信息，仍可能低估死亡率。与所有电子病历真实世界来源一样，FH-FMI CGDB存在关键变量捕获不完整或缺失、机构间记录差异，以及结构化和非结构化资料提取中的错误分类或测量误差。延迟入组排除了部分患者索引日后早期人时，可能影响估计，使OS较短。另外，真实世界进展评价频率较低，可能人为抬高rwPFS，不能直接比较rwPFS和PFS，因此本研究仅用于为RAGNAR BPC提供背景。虽然部分基线特征相近，如融合比例各约69%、突变比例31%比37%，其他特征（表1）及研究开展（补充表S5）不同。但许多差异已在真实世界分析中处理、通过敏感性分析评价，或两者兼有。 RAGNAR要求ECOG 0分（32%）或1分（67%），而本主要真实世界队列不限制基线评分，0分22%、≥1分50%、缺失28%。限于基线ECOG 0～1分后，rwOS为232.0天，提示基线预后更差的ECOG≥2患者结局更差。两研究癌种类型和分布也不同，部分RAGNAR癌种未包含于FH-FMI CGDB，反之亦然。为处理此问题，真实世界研究仅纳入RAGNAR癌种，并加权使癌种分布接近RAGNAR。不加权敏感性分析中位rwOS为173天，主要加权分析183天，提示主要发现不一定依赖RAGNAR的精确癌种分布。此外，RAGNAR索引日为启动厄达替尼日期，本真实世界为最后SOC线次或区段中停药日期，因此真实世界索引日至后续治疗启动存在额外“间隔时间”，增加真实世界生存结局时间，可能使其更好。RAGNAR患者在接受厄达替尼时入组，而真实世界在SOC耗尽日入组。RAGNAR患者选择参加试验，并在SOC后生存足够长以符合入组条件，因此两人群BSC治疗数量和/或至挽救治疗启动时间可能不同。最后，真实世界研究纳入延迟入组模型；在不满足独立延迟入组情况下估计生存概率的敏感性分析中，中位rwOS为191.0天，提示主要分析中潜在违反延迟入组假设的影响较小。总之，这些真实世界生存及治疗模式结果强调，FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，改善治疗的未满足医疗需求高。将真实世界结局与RAGNAR结果置于背景中解释，提示接受选择性FGFR抑制剂厄达替尼的试验患者结局可能更好。此外，耗尽SOC后的真实世界结局，也可能解释为何这一人群随机对照试验难以实施。我司实体瘤1299基因检测覆盖FGFR1-4基因全编码区（CDS），以及FGFR1-3关键内含子，可在DNA层面检测FGFR1-3相关融合，可助力临床诊疗；实体瘤272基因检测PLUS覆盖FGFR2基因全编码区（CDS），FGFR1/3/4基因热点区域，以及FGFR1-3关键内含子，可在DNA层面检测FGFR1-3相关融合，也可辅助临床诊疗。若关注RNA层面融合检测，可在上述项目基础上增选实体瘤1560基因融合RNA检测项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测含FGFR1-4相关融合在内超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。文献来源 Demirdjian L, Sweiti H, Harvey R, et al. A real-world study of patients with FGFR-altered advanced solid tumors after exhaustion of standard-of-care treatment. Cancer Research Communications. 2026. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0233. 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。原文下载链接：A real-world study of patients with FGFR-altered advanced solid tumors after exhaustion of standard-of-care treatment.pdf 往期推荐 ●会议回顾 | 绘真医学助力“妇科肿瘤精准治疗新进展学术会议——济南站”圆满落幕 ●警惕“摄碘但进展”！国内首例RET融合放射性碘难治分化型甲状腺癌17岁患者，塞普替尼治疗后再分化重获摄碘，剂量降至2/3 PR仍维持15个月 ●局晚和转移性前列腺癌瘤内HPV DNA检出率14.6%和18.5%，亚洲人更常见，与更具侵袭性病理表型相关，仅检出不能证明转录活跃感染或驱动癌变 ●基因重排检出率78.9% vs. 45.7%！BRAF野生型甲状腺乳头状癌病理预筛选引导RNA测序，富集NTRK、RET、ALK等潜在治疗靶点绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国内发明专利17项，实用新型专利14项，软件著作权23项，合计国内授权专利54项，申请受理中专利64项，并以满分成绩通过2026年卫健委临检中心组织的室间质评和2026年美国CAP权威室间质评（NEO-A 2026、NEO-A/B 2025、RNA-A 2025、NGSST-A/B 2025）。使命：“智慧赋予希望”！愿景：“描绘本真，健康护航”！本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！

2026-10-21

·小谈生物基因的23事儿

抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期不可切除软组织肉瘤中应用的专家共识（2026 年版）

#软组织肉瘤#抗血管生成#免疫检查点抑制剂#靶免联合#专家共识#2026版抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期不可切除软组织肉瘤中应用的专家共识（2026年版）中国抗癌协会肉瘤专业委员会 · 2026年发布软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）是一组来源于非上皮性骨外组织的罕见恶性肿瘤，约占所有成人恶性肿瘤的1%。其病理亚型繁多、异质性强，局部侵袭性生长，可复发和远处转移。对于早期患者，根治性手术是主要治疗手段；而对于不可手术切除或转移的晚期STS患者，以蒽环类药物为基础的姑息性化疗仍是当前首选方案，患者总生存期约12～18个月。随着对发病机制和药物研发的深入，抗血管生成靶向治疗与免疫治疗在部分STS亚型中显示出一定疗效。中国抗癌协会肉瘤专业委员会组织专家，基于现有研究证据和临床实践，制定了《抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期不可切除软组织肉瘤中应用的专家共识（2026年版）》，旨在规范靶向及免疫治疗，为临床诊疗提供参考。本文对该共识的核心推荐与循证数据进行梳理。共识适用范围：成人晚期不可切除STS患者，不适用于儿童STS。推荐级别分为：I级（≥90%专家同意）、II级（75%～90%）、III级（50%～75%）。一、一线治疗：ASPS可考虑靶免联合，其余亚型仍以化疗为基础推荐意见1：对于晚期不可切除腺泡状软组织肉瘤（ASPS）患者，一线治疗可以考虑应用抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂；不推荐除ASPS以外的亚型一线选择靶免联合方案，建议积极参加临床试验。I级推荐 ASPS是STS中较罕见的亚型，对化疗不敏感。既往II期临床试验中，二线应用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗取得了36.67%的客观缓解率（ORR），其中ASPS患者ORR高达75%。后续针对ASPS的扩展队列研究共入组29例患者，在28例可评估疗效患者中，ORR达到79.3%，3例达完全缓解（CR），20例达部分缓解（PR）。中位随访23.9个月，中位无进展生存期（PFS）尚未达到。整体安全性良好，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为44.83%，主要为高甘油三酯、脂肪酶升高、淀粉酶升高和高血压。除ASPS外，其他晚期STS亚型的靶免联合方案仍以临床探索性研究为主，目前是非标准化治疗方案。临床优先推荐此类患者参与正规临床试验，尚不支持将II期探索性方案作为常规治疗手段。若拟探索性应用，需充分告知患者现有证据的局限性，严格权衡获益与风险并取得知情同意后审慎使用。二、化疗联合靶向及免疫治疗：一线常规不推荐，优先临床试验推荐意见2：对于晚期不可切除STS，推荐以蒽环类药物为基础的化疗或联合抗血管生成靶向药物（安罗替尼）作为一线治疗方案。不推荐将化疗联合抗血管生成靶向药物和免疫检查点抑制剂的方案作为一线常规方案，推荐积极参加临床试验。I级推荐一项多中心、随机、安慰剂对照的III期研究（ALTN-III-04）为晚期STS一线蒽环类药物联合抗血管生成靶向治疗提供了高级别循证证据。该研究共纳入272例晚期STS患者，随机分配至安罗替尼联合表柔比星组或安慰剂联合表柔比星组。期中分析显示，安罗替尼联合表柔比星组较对照组显著延长中位PFS（8.57个月 vs. 3.02个月，P<0.001），并显著提高ORR（17.8% vs. 2.9%，P<0.001）和疾病控制率（DCR）（79.3% vs. 54.7%，P<0.001）。两组≥3级不良反应发生率相似（69.6% vs. 59.1%），表明该方案不良反应可控可管理。一项多中心、单臂I/II期临床试验评估了派安普利单抗联合安罗替尼和表柔比星作为一线方案治疗STS的疗效与安全性。50例患者完成入组，中位随访17.51个月，全分析集中位PFS为10.58个月，符合方案集中位PFS为11.17个月，均超过预设7.5个月的PFS目标。中位OS未达到，18个月OS率在全分析集和符合方案集中分别为66.9%和71.33%。ORR分别为26%和28.26%。整体安全性可控，≥3级TRAE发生率为44%。对于晚期STS，一线治疗在化疗基础上联合抗血管生成靶向药物和免疫检查点抑制剂是一种积极的探索，有限数据提示可提高PFS，但目前证据多来自I/II期单臂探索性研究，缺乏大型多中心随机对照研究证实获益，不建议作为常规标准治疗推荐，优先推荐患者参加正规注册临床试验。三、一线维持治疗：安罗替尼单药可考虑，靶免联合仍处探索阶段推荐意见3：对于一线应用蒽环类药物化疗或联合安罗替尼后获得客观缓解或疾病控制的晚期不可切除STS患者，可以考虑安罗替尼单药作为维持治疗方案。安罗替尼联合免疫检查点抑制剂作为维持治疗方案仍处于临床探索阶段，尚不推荐作为常规临床选择，优先推荐患者参加临床试验。I级推荐蒽环类药物为基础的化疗是大多数晚期STS的标准一线治疗，由于存在累积性剂量限制，患者接受6个周期化疗后需停药。因此，对于化疗已获得客观缓解或疾病控制的患者，亟需有效的药物来维持治疗获益。一项单中心回顾性研究中，21例患者在化疗后达到肿瘤客观缓解或疾病稳定，之后接受至少1个周期的安罗替尼维持治疗。安罗替尼维持中位数为5个周期，ORR为14.3%，DCR为81.0%。中位随访14个月，安罗替尼维持治疗后的中位PFS为7.3个月，化疗后的中位PFS为13.6个月。一项多中心、前瞻性研究进一步证实了安罗替尼在一线化疗后用于晚期STS患者维持治疗中的疗效。共纳入49例既往接受一线含蒽环类药物化疗后疾病稳定/部分缓解的复发/转移/不能手术的STS患者。中位随访17.1个月，安罗替尼维持治疗的中位PFS达9.1个月，总体ORR和DCR分别为16%和94%。安全性方面，绝大多数治疗相关不良事件为轻度或中度，未发生安罗替尼治疗相关死亡。为进一步巩固化疗疗效，我国学者开展了一项单中心单臂II期临床研究，探索一线蒽环类化疗后获得CR/PR/SD的晚期肉瘤患者序贯安罗替尼联合特瑞普利单抗的疗效。共入组29例患者，25例接受疗效评估，ORR和DCR分别为28%和100%，24周PFS率为68.1%，mPFS为11.8个月，中位OS尚未达到。但该研究仅为单中心、小样本、II期探索研究，尚不足以作为常规维持方案，优先推荐患者参加临床试验。四、二线及后线治疗：特定亚型显示初步疗效，仍需更多证据推荐意见4：既往接受过系统治疗的晚期STS患者，在某些特定病理亚型（如血管肉瘤等）中，抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗显示出初步疗效，但仍需更多临床研究证实。II级推荐抗血管生成靶向药物已是STS经蒽环类化疗失败后的二线标准用药，2025年6月安罗替尼联合表柔比星被正式批准用于局部晚期或转移性STS的一线治疗。为进一步提升疗效，诸多临床研究探索了以抗血管生成靶向药物为基础的联合治疗策略。关键临床研究数据卡博替尼联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗（随机II期） 105例患者（至少经含蒽环类一线治疗后进展），C+N+I组ORR为11%，单纯C组ORR为6%；C+N+I组DCR为80%，单纯C组为42%（P=0.0004）。中位PFS分别为5.4个月 vs. 3.8个月（P=0.016）。有反应的亚型包括LMS、血管肉瘤、上皮样肉瘤和黏液纤维肉瘤。但联合应用时肝毒性发生率明显升高，需密切监测肝功能。瑞戈非尼联合阿维鲁单抗（多中心单臂II期） 49例TLS阴性晚期STS患者，中位治疗线数为二线。可评估疗效的43例中，4例（11.4%）达PR，17例（38.6%）达SD。6个月PFS率为16.3%，中位PFS为1.8个月，中位OS为15.1个月。总体安全性良好。度伐利尤单抗联合培唑帕尼（单臂单中心II期） 47例患者完成入组，46例可评估疗效，ORR为30.4%，mPFS为7.7个月，中位OS未达到，1年OS率为71.7%。有效率高的亚型包括ASPS、血管肉瘤、未分化多形性肉瘤和促结缔组织增生性小圆细胞肉瘤；而LMS、去分化脂肪肉瘤和黏液纤维肉瘤患者则无效。信迪利单抗联合安罗替尼（单中心单臂II期） 42例患者，ORR和DCR分别为30.95%和76.19%。中位随访13.97个月，中位PFS为5.1个月，中位OS未达到。安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（单臂II期） 30例患者，ORR为36.7%，DCR为76.7%，mPFS为7.86个月。12例ASPS患者中，ORR达75%，DCR为100%，mPFS为23.06个月；18例非ASPS患者，ORR为11.11%，mPFS为2.89个月。安罗替尼联合特瑞普利单抗（多中心II期） 68例纳入疗效分析，ORR和DCR分别为27.9%和86.8%。中位PFS为7个月，中位OS为23.5个月。软组织队列中，ORR为29.7%，中位PFS为8.1个月。整体安全性良好。上述小样本、单臂、II期临床研究证实了抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期STS后线治疗中的初步疗效，但尚不足以作为常规标准治疗推荐，仍需进一步临床研究证实，临床上优先推荐患者参加临床试验。五、血管肉瘤：靶免联合可作为二线及后线选择推荐意见5：对晚期不可切除的血管肉瘤患者，抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂可以作为二线及后线治疗的选择。II级推荐一项针对局部晚期或转移性血管肉瘤患者应用卡博替尼和纳武利尤单抗的多中心II期临床研究，队列3纳入既往接受过紫杉类药物治疗的血管肉瘤患者。共纳入22例患者，所有患者均接受过紫杉类治疗，23%曾接受过蒽环类药物治疗。ORR为59%（13/22），包括CR 2例和PR 11例。mPFS为9.6个月。该研究显示卡博替尼联合纳武利尤单抗在紫杉类治疗失败的血管肉瘤中表现出显著的抗肿瘤活性，且耐受性良好。另一项多中心II期研究纳入晚期血管肉瘤17例、上皮样血管内皮瘤6例、血管内膜肉瘤3例，接受舒尼替尼联合纳武利尤单抗治疗。中位随访24个月，6个月PFS率为45%。血管肉瘤亚组中，15例可评估疗效，PR 5例（33%），SD 7例（47%），DCR为80%，mPFS为3.93个月，mOS为15.73个月。上述研究结果表明抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期血管肉瘤后线治疗中显示出较好的临床疗效。但均为小样本、单臂、II期临床研究，尚不足以作为常规标准治疗推荐，仍需进一步临床研究证实，临床上优先推荐患者参加临床试验。六、腹膜后去分化脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤：三药联合可作为后线探索推荐意见6：对于一线治疗失败的晚期腹膜后去分化脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者，可以考虑应用艾立布林联合抗血管生成靶向治疗和免疫检查点抑制剂的三联疗法。II级推荐晚期/转移性腹膜后脂肪肉瘤（RLPS）或腹膜后平滑肌肉瘤（RLMS）患者预后较差，常规化疗效果有限。经蒽环类药物治疗失败的患者，二线应用单药如安罗替尼、艾立布林或PD-1抑制剂，仅能获得较低的缓解率，亟需探索有效的治疗方案。一项回顾性研究评价了艾立布林联合安罗替尼和卡瑞利珠单抗治疗晚期RLPS或RLMS的疗效和安全性。共纳入60例患者，其中LMS 22例、高分化脂肪肉瘤9例、去分化脂肪肉瘤24例、黏液样脂肪肉瘤5例。75%的患者为一线治疗后。55例可纳入疗效评价，总体ORR和DCR分别为27.3%和76.4%，其中LMS的ORR和DCR分别为42.1%和84.2%，腹膜后脂肪肉瘤的ORR和DCR分别为19.4%和72.2%。总体mPFS为5.8个月。在RLMS患者群体中效果更为突出。但上述联合方案相关证据均来源于回顾性探索性研究，缺乏大样本多中心随机对照临床研究的验证，无国内获批适应证，不属于常规标准治疗。临床优先推荐患者参加正规临床试验，仅可在充分知情同意前提下个体化探索性使用。结语 STS是具有高度异质性的肿瘤，病理亚型繁多，对化疗反应不一且疗效有限。近年来，抗血管生成靶向药物和免疫检查点抑制剂联合治疗在一线、一线维持及后线治疗中逐步显示出疗效，尤其在某些特定病理亚型（如ASPS、血管肉瘤等）中表现突出。然而，目前大多数研究仍局限于小样本、单中心、早期临床试验阶段，缺乏大样本、多中心、随机对照III期临床研究，高质量循证医学证据尚不充分，部分结论仍存在争议。未来应积极开展针对不同组织或分子亚型STS的临床研究，探索分子特征、免疫微环境与临床疗效的相关性，不断优化化疗、靶向、免疫及新型药物的最佳联合治疗策略，进而实现精准化、个体化治疗，有望为患者带来更长的生存时间和更好的生存质量。声明：本文基于《抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在晚期不可切除软组织肉瘤中应用的专家共识（2026年版）》进行科普解读，仅供医学专业人士参考，不构成临床诊疗建议。具体治疗方案请结合患者个体情况，遵循临床指南与医师指导。中国抗癌协会肉瘤专业委员会 · 2026年版共识执笔专家：吴获、尹军强、张星、庞佳楠等本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突

免疫疗法临床2期临床结果

2026-10-20

·风城土猫

α核药必然优于β核药吗？

近年来，诺华Pluvicto的成功，将靶向核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy，TRT）重新推到了肿瘤精准治疗的舞台中央。融资、BD及临床开发迅速升温，以177Lu为代表的β核素已经成为目前临床应用最成熟的治疗核素之一。与此同时，α核素正在被赋予更大的期待。[1–3] 与β粒子相比，α粒子能量更高、线性能量传递（Linear Energy Transfer，LET）更高，射程却只有几十微米，可以在极短距离内沉积大量能量，制造难以修复的DNA损伤。于是，一个非常自然的推测：如果β核药是第一代，那么杀伤更强、更精准的α核药理应是更强的下一代。 2026年10月12日，BMS宣布225Ac-DOTATATE，也就是RYZ101，在ACTION-1 III期研究的预设中期分析中达到无进展生存期（PFS）主要终点。这是225Ac靶向放射性药物首次获得随机III期临床试验阳性结果，也是α核药第一次迈过关键的循证医学门槛。[8] 但这是否终于证明了α核药优于β核药？还远远没有。问题的根源在于，我们很容易把核药理解成一种“把核素送到癌细胞表面，然后比较谁杀得更狠”的技术。而实体瘤内照射治疗需要真正解决的问题，并不是一个已经被药物命中的癌细胞能不能被杀死，而是：一个高度异质、灌注不均、靶点表达参差不齐的肿瘤，究竟有多少细胞能够得到足够的辐射剂量，同时正常组织又能够承受多少剂量。从这个角度看，α和β并不是简单的上下代关系，而是两种不同的能量沉积方式。更强，并不自动意味着更好；更短，也不自动意味着更精准。一、α核素：一把更锋利的刀单纯看辐射物理参数，α粒子的优势确实非常明显。典型α粒子能量约4至10 MeV，组织射程约20至100 μm，LET通常达到约50至300 keV/μm。相比之下，β粒子的能量分布从数十keV到数MeV不等，组织射程从不足1 mm延伸至数毫米甚至更远，LET通常只有约0.1至2 keV/μm。[4] β粒子属于低LET辐射，能量沉积相对稀疏，既可以直接造成DNA损伤，也可以通过活性氧等间接作用导致损伤，其中一部分可以被细胞修复。而当一个α粒子穿过癌细胞细胞核时，它留下的电离轨迹更密集，造成的DNA双链断裂和复杂簇状损伤更加集中，对细胞而言损伤修复也就更加困难。这种差异体现在相对生物效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）上。α粒子的RBE通常远高于β粒子。[4] 高LET还带来另一个重要优势：α辐射的杀伤效应对氧增敏的依赖通常低于低LET辐射。因此，对于某些缺氧、DNA损伤修复能力增强，或者对传统放射治疗不敏感的肿瘤细胞，α核素具有特别值得开发的生物学价值。所以，在一个理想化模型中，如果每个癌细胞都均匀表达靶点，每个细胞旁边都有足够的核素，而且这些核素都在合适的位置发生衰变，那么α确实漂亮得近乎无可挑剔。它杀伤强、射程短，对周围组织的辐射扩散范围有限。在微小病灶、单细胞残留、微转移灶或者靶点高度均匀的肿瘤中，这种特性尤其有吸引力。问题恰恰在于，真实的人体肿瘤不是一个均匀的球体。二、核药的实体瘤挑战肿瘤异质性至少存在三个层次。同一个病灶内部，不同区域的靶点表达可以不同，这是肿瘤内异质性；同一个患者不同转移灶之间可以完全不同，这是病灶间异质性；经过治疗以后，克隆选择和表型变化又会不断重塑靶点，这是时间异质性。SSTR、PSMA这些今天最成功的核药靶点，同样逃不开这些规律。[5] 而且，靶点的异质性只是第一层挑战。核药从静脉进入人体以后，要到达病灶，会受到血流、血管通透性、间质压力、坏死区、纤维化、细胞外基质以及载体本身组织穿透能力的影响。即便PET显示一个肿瘤整体阳性，也不意味着每一个局部区域都得到了相同的药物，更不意味着每一个癌细胞旁边都存在足够的放射性核素。这也是为什么，在靶点和核素之外，核药实际上还存在第三重经常被低估的成药维度：空间递送。药物究竟能进入多深、扩散多远，在哪些区域停留，肿瘤边缘和中心的浓度差多大，正常组织又会积累多少，这些因素共同决定最终的微观剂量分布。分布不均不仅降低总体杀伤效率，还可能留下接受亚致死剂量的细胞群，为后续肿瘤再生长提供条件。临床影像已经充分说明了靶点筛选的复杂性。以177Lu-PSMA-617为例，TheraP II期研究在入组时同时使用PSMA PET和FDG PET。291名接受影像筛选的患者中，91人未满足影像入组条件，其中51人存在FDG阳性、PSMA阴性的病灶，说明其存在靶点低表达的有活力肿瘤。[6] 这意味着，即使在一个被认为高度适合PSMA靶向治疗的癌种中，相当一部分患者仍然存在足以影响治疗决策的靶点异质性。后续的TheraP影像标志物分析也进一步证明，基线PSMA和FDG摄取特征具有重要的预后和疗效预测价值。[7] 因此，判断一个核药好不好，真正的问题不应只是：“它击中癌细胞以后有多强？”更是：“它能让多少癌细胞获得致死剂量？”三、山不在高，有龙则灵；辐不在强，够用就好通常，α粒子的短射程被描述为一种天然优势，因为它意味着能量不会跑得太远。但在靶点表达不均匀的实体瘤里，射程太短也意味着，它几乎只能杀死核素附近有限范围内的细胞。 β粒子的情况恰恰相反。以177Lu为例，其β粒子在组织中的平均射程约为0.6 mm，最大射程约1.7 mm，足以跨越多个细胞直径。一个高表达靶点的癌细胞结合了放射性配体以后，释放出的β粒子不仅照射自己，也会照射周围没有结合药物，甚至完全不表达靶点的细胞。[4] 这就是核药中特别重要的交叉火力效应（Cross-fire Effect）。交叉火力意味着即使只有一部分细胞成功结合核药，β辐射仍有机会覆盖附近的阴性细胞，从而部分弥补靶点表达和药物摄取的异质性。物理模型可以非常直观地说明这个问题。在一个直径10 mm、外层厚度0.5 mm的球形模型中，如果放射性核素主要分布在外层，短射程α粒子绝大部分能量会沉积在外壳，核心区域得到的剂量很低。长射程β粒子则可以跨越外层，将部分能量送入内部。不同β核素的穿透能力也不相同，90Y的射程明显长于177Lu，因此对较大病灶内部的照射补偿能力可能更强。[4] 换句话说，β粒子的“射得远”，有时候不是缺陷，而是一种空间补偿机制。假设一个肿瘤只有30%的细胞高表达靶点。如果这些细胞与阴性细胞在空间上交错分布，那么β辐射可以把一部分能量传递给旁边没有被药物直接命中的细胞。相反，α核素即便把阳性细胞杀得非常彻底，距离辐射源较远的阴性细胞仍然可能接受不到有效剂量。当然，这并不意味着β核素总是更好。对于高度均匀摄取的小病灶，较长射程可能让相当一部分辐射能量沉积在肿瘤外部，不仅降低肿瘤内部的能量利用效率，还会增加周围正常组织暴露。而且，交叉火力只能补偿有限距离内的摄取不均。如果整个病灶缺乏靶点，或者阴性区域远远超出β粒子的有效射程，β同样无能为力。因此，射程短意味着局部能量沉积更加集中，但也意味着对药物递送和靶点空间均一性的要求更高。小病灶、微转移灶、单细胞残留、高度均匀表达靶点的肿瘤，α可能非常理想；而对于体积较大、灌注不均、靶点呈马赛克式表达的实体瘤，β核素较长的交叉火力反而可能成为重要优势。所以真正的问题从来不是“α还是β谁更先进”，而是：病灶的空间尺度和靶点分布，究竟需要怎样的辐射空间分布。四、核药的生物学天花板，可能并不在核素另一个很常见的想法是：既然α造成的DNA损伤更复杂、更难修复，那么β治疗耐药以后，换成α似乎就应该能够重新杀死肿瘤。这种逻辑同样只成立一部分。核素治疗的耐药不是单一机制，而是可以发生在不同层次。第一层是靶点表达下降、丢失或者药物递送不足，导致肿瘤没有获得足够照射；第二层是肿瘤细胞的DNA损伤应答和修复能力发生变化，提高对辐射损伤的耐受；第三层则包括肿瘤克隆选择、免疫抑制微环境和细胞状态变化，使剩余肿瘤更加难以清除。[5] α确实有机会突破其中一部分。高LET产生的复杂DNA损伤通常更难通过传统修复途径完整恢复，因此某些对低LET辐射耐受的细胞，面对α照射可能重新变得脆弱。早期225Ac-PSMA-617临床研究中，也确实观察到了既往177Lu-PSMA治疗后进展的患者再次出现显著疗效的病例。[14] 但如果耐药的原因是靶点表达已经丢失，肿瘤内部根本进不去药，或者一部分病灶从来没有得到足够剂量，那么把177Lu换成225Ac并不能解决这些问题。没有递送，就没有照射。没有照射，再高的LET也只是纸面参数。更重要的是，DNA损伤并不是核药治疗的唯一生物学后果。辐射还可能诱导cGAS-STING信号、I型干扰素反应、抗原释放以及免疫细胞募集，但也可能促进免疫抑制信号和耐受性微环境的形成。α和β所产生的损伤形态、剂量率和空间分布不同，其免疫效应也不一定相同。因此，α与β不能简单理解成弱辐射与强辐射的区别。不同核素可能适合不同的耐药机制，但上游的靶点和递送障碍依然存在。核素可以改变杀伤机制，却不能消灭肿瘤异质性本身。五、首个成功的α核药III期临床试验的意义理解这一点以后，再回头看ACTION-1，意义反而更加清晰。RYZ101使用225Ac-DOTATATE，针对SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）。ACTION-1并不是首次使用核素治疗的研究，而是专门选择既往接受177Lu标记生长抑素类似物治疗后再次进展的患者。[8,9] 但这个人群经过了非常严格的筛选。患者需要是分化良好的G1或G2肿瘤，既往接受2至4周期177Lu治疗后至少获得过6个月疾病控制，进展后SSTR-PET仍然保持阳性，且不存在符合RECIST 1.1可测量标准的SSTR阴性转移灶。研究还要求患者具有足够的肾功能和血液学储备，包括eGFR至少60 mL/min/1.73 m²。[9]这实际上筛选出了一个非常特殊的人群。他们既往获得过疾病控制，可能具有相对有利的疾病生物学特征；疾病虽然再次进展，但仍保留核药可以利用的靶点；明显的可测量SSTR阴性转移灶被排除；肾功能和骨髓储备不足的患者也受到入组条件限制。这使研究结果具有明确的临床意义，但也限制了它能被外推到哪些患者。更重要的是，ACTION-1的对照组不是177Lu-DOTATATE，而是研究者选择的标准治疗，包括依维莫司、舒尼替尼，以及高剂量或高频给药的长效生长抑素类似物。因此，研究证明的是：在既往接受177Lu治疗后进展、仍保持SSTR阳性的精选GEP-NET患者中，225Ac-DOTATATE相对于现有非核素标准治疗达到PFS主要终点的统计学显著性，但仍无法独立判断实际获益幅度及其长期治疗代价。[8] 而且它并没有回答：在相同疾病阶段、相同靶点条件下，如果将患者随机分配至225Ac-DOTATATE和177Lu-DOTATATE，α是否优于β？[8,9] 同样，患者在177Lu治疗后进展，再接受225Ac治疗获得疾病控制，也不能自动证明α克服了对β辐射的生物学耐药。因为前一次治疗后的进展可能源于有效剂量不足、肿瘤再生长或者部分耐药克隆的选择，而非所有肿瘤细胞都对β辐射产生了明确的细胞内在耐受。 ACTION-1证明的是一种新的后线治疗策略可以产生临床获益，但并没有通过实验区分这些潜在机制。不能将不同疾病阶段、不同预后人群中的单独临床试验结果直接进行横向比较，更不能据此作出核素之间的优劣排序。所以RYZ101的III期成功非常重要，它证明了α核药可以在一部分既往接受β核药治疗后进展、靶点仍然存在的患者中继续创造临床价值。但它没有证明α天然优于β，更没有证明α应该取代β。六、α核药的月之暗面即使暂时不考虑肿瘤异质性，α核药自身还有一系列特殊的成药性挑战。第一重是微观剂量学。 α粒子的射程只有几十微米。因此，同样一个器官平均吸收了1 Gy，并不意味着每一个微观结构承担了相同的生物学损伤。一个α核素是在肾小管上皮细胞附近衰变，还是距离敏感细胞100 μm之外衰变，意义可能完全不同。在传统器官剂量学中，平均吸收剂量往往是重要评价指标。但对于高LET、短射程的α辐射，即使器官平均剂量不高，也可能存在局部微观剂量热点。对于不同核素产生的相同平均物理剂量，也不能直接假设具有相同的生物学效应。[4] 第二重问题更加特殊：α衰变本身会产生巨大的核反冲能量。 225Ac的物理半衰期约9.9天，不是衰变一次就结束，而是沿着一整条衰变链继续生成221Fr、217At、213Bi等子体，完整衰变链合计可产生4次α发射。每一次α衰变都必须遵守动量守恒。子核因此获得的反冲能量远远超过普通化学键能够承受的范围。即便母核被稳定螯合在DOTA等载体中，衰变产生的子体仍然可能从原有螯合结构中脱离。[11] 这意味着，一个最初精准抵达肿瘤的母核，在发生衰变以后，后续部分子体不一定继续留在原来的位置。它们可能在局部组织中重新分布，也可能进入循环，并根据自身化学性质在正常器官中蓄积。其中，213Bi等子体的肾脏再分布，是225Ac核药剂量学中特别值得关注的问题。虽然真实风险取决于载体内化、组织滞留、清除动力学及子体本身的化学行为，但225Ac子体的脱靶，尤其是肾脏分布，是值得高度重视和谨慎评估的风险。[11] α核药在粒子尺度上可以实现高度集中的能量沉积，但在完整衰变链尺度上，仍然存在空间分布需要额外控制的问题。短射程还有另一个容易被忽略的限制。α辐射只有在核素优先进入肿瘤、正常组织摄取受到限制的前提下，才能充分体现其短射程优势。如果核药本身也会高度富集于正常组织，那么短射程并不能消除这些组织的损伤风险。 225Ac-PSMA-617就是一个典型例子。早期临床研究已经显示，它在晚期前列腺癌中具有令人瞩目的抗肿瘤活性。但由于唾液腺同样会摄取PSMA靶向配体，口干（xerostomia）成为重要的剂量限制性毒性之一。在2017年的剂量探索研究中，较高治疗活度可以产生明显的肿瘤反应，但严重口干也限制了进一步增加剂量。[12] 这说明高LET可以提高单位局部吸收剂量的细胞杀伤效应，但肿瘤和正常组织都会面对这种效应。同样，对于RYZ101，肾脏与骨髓的长期安全性依然是重要问题。 ACTION-1 Ib期共17名患者接受治疗，2025年ASCO公布的结果显示，9名患者（52.9%）发生3级及以上治疗期间不良事件，其中5名患者（29.4%）发生被判断与研究药物相关的3级及以上事件。研究没有报告药物相关严重不良事件，也没有因治疗期间不良事件永久停药的病例。该队列的确认客观缓解率为29.4%，即5/17例。[10] 这一结果提供了早期疗效和可耐受性信号，但不能等同于长期安全性已经得到充分证明。特别是肾脏损伤可能经历较长的潜伏期，少数患者和有限随访不足以排除累积性风险。而且，对于需要反复给药的核药，正常组织毒性还具有明显的历史依赖性。一个已经接受多周期177Lu治疗的患者，其肾脏和骨髓不一定能够被当作尚未接受过核素治疗的器官重新计算安全余量。因此，α/β序贯治疗不是简单地在上一种核药失效以后换一种药，而需要考虑整个治疗历程中的累积吸收剂量、不同辐射类型的生物学效应，以及正常组织的修复和功能储备。对患者而言，临床获益从来不是一个孤立的ORR或PFS数字，而是能够在多少器官毒性代价下获得多久的有效疾病控制。第三重经常被低估的问题是成像。 177Lu自身具有适合SPECT成像的光子发射，因此临床上能够比较方便地观察药物分布，并通过治疗后影像估算肿瘤和器官的吸收剂量。虽然这套剂量学体系仍存在误差和模型假设，但相比α核药，其临床应用已经更加成熟。[4] 很多α核素就没有这么幸运。225Ac本身适合直接成像的光子信号很弱，实际临床成像需要利用衰变子体的特征光子进行间接测量。然而一旦子体因为反冲效应改变位置，子体分布就不一定能完全代表母体分布。这使α核药陷入一个现实的技术困境：它的治疗效果高度依赖微米尺度上的能量沉积，但现有核医学成像主要提供毫米尺度的信息，很难精确判断每个细胞核到底受到了多少次α粒子照射。[4,11] 这种不确定性不仅影响疗效评价，也影响个体化剂量选择。剂量不足可能留下仍然存活的癌细胞；剂量过高则可能造成无法逆转的正常器官损伤。真正精确的α核药治疗，必须同时回答“药物在哪里”和“衰变以后能量究竟沉积在哪里”两个问题。此外，α核药的辐射防护也不能简单等同于防护α粒子本身。225Ac衰变链包含α、β及伴随光子辐射，其制备和使用需要管理放射性污染、子体再分布、废物储存和衰变期间的辐射暴露。不同生产路线还可能引入具有不同衰变链的放射性杂质。[4,13] 安全性评价应针对具体核素、制备工艺、杂质谱和完整衰变链，而不是只依据“α粒子射程很短”作出判断。这不会否定α核药的价值，却提醒我们：更复杂的核物理，并不会因为“精准治疗”四个字而自动消失。七、追求临床的进步，而非仅仅核素的迭代还有一个容易被行业叙事忽略的问题：核素的物理半衰期必须与药物在肿瘤和正常器官中的停留时间匹配。一个核素再强，如果大部分衰变发生在药物还没有充分进入肿瘤之前，就没有意义；反过来，如果核素寿命过长，药物已经从肿瘤清除，仍然可能在正常组织或体液中持续产生辐射。以177Lu-DOTATATE为例，已有研究报道肿瘤和肾脏的典型生物半衰期约为287小时和77小时。177Lu的物理半衰期约160.8小时，因此对应的有效半衰期分别约为103小时和52小时。在假设两种组织初始单位质量摄取相同的简化模型中，肿瘤与肾脏的累积吸收剂量比约为2.0。如果将核素物理半衰期假设性地缩短到50小时，这个比例会下降到约1.4。[4] 也就是说，仅仅改变半衰期，即使不改变靶点和载体，也可能明显改变治疗窗口。改进载体的组织穿透、肿瘤滞留与正常器官清除，可能比单纯更换一种LET更高的核素带来更实际的临床收益。因此，选择核素从来不是在核素周期表中寻找一个威力最大的元素，而是在完整治疗系统中寻找最合适的匹配关系。靶点表达、载体结构、药代动力学、组织穿透、病灶尺度、物理半衰期、射程、LET、子体行为、器官清除和个体剂量学，必须彼此匹配。并不存在脱离载体、靶点和患者条件的绝对最优核素。未来真正的竞争也未必局限于177Lu和225Ac。90Y具有更长的β粒子射程，161Tb同时具有β和低能电子发射特性，212Pb则可以作为释放α粒子的子体发生器。不同核素可以针对不同病灶尺度和药代条件开发，并不一定存在一条统一的升级路线。未来很可能不是“α取代β”，而是α和β各自找到位置。对于微小病灶、微转移、残留病以及靶点高度均一的疾病，高LET和短射程可能让α核药发挥最大的物理优势。对于体积较大、靶点表达呈明显马赛克状、药物递送不均的病灶，β粒子的交叉火力可能仍然非常重要。进一步的问题甚至可能不再是二选一。 β治疗以后是否可以用α清除残余病灶？α和β是否应该根据病灶体积和靶点异质性进行患者分层？某些患者是否适合α/β序贯甚至联合？核素治疗又应该怎样与DNA损伤修复抑制剂、免疫治疗或者其他系统治疗组合？这些方向都有明确的生物学和物理学依据，但必须通过适当设计的临床研究验证。不能仅凭理论互补性，就推断联合治疗一定优于单药，更不能忽略累积器官毒性。 RYZ101其实已经给出了一个很有意思的开发方向。它没有去证明α能够正面击败β，而是选择了一个更加现实的问题：当一个患者已经从成熟的β核药中获益，随后再次进展，我们还能不能利用不同的辐射物理特性，再给他争取一段疾病控制时间？ ACTION-1的阳性结果说明，在符合其入组条件的患者中，这条路线可以优于研究所选择的标准治疗。但下一步仍然需要回答，什么样的患者最可能从α治疗中额外获益，既往177Lu治疗的反应深度和持续时间是否具有预测价值，α是否真正改变了β治疗后的耐药结局，以及何时使用α才能获得最好的全程治疗收益。这些问题，比简单证明“α比β更强”，更有临床价值。核素没有代际，只有合不合适核药行业很容易复制传统药物研发熟悉的叙事：第一代、第二代、下一代，仿佛只要核素换得更强、更先进，药物就会自然完成升级。但放射性药物不是这样。实体瘤内照射治疗真正需要解决的，是如何在肿瘤异质性、空间递送障碍和正常组织耐受之间，把足够的辐射剂量送到尽可能多的癌细胞。 α核素拥有非常独特而强大的物理优势。高LET、复杂DNA损伤和短射程，使它有机会杀死部分对低LET辐射耐受的细胞，也使它特别适合某些微小病灶和高度均匀的靶向治疗场景。RYZ101的III期成功无疑是α核药发展史上的重要里程碑。但更高的LET不能解决靶点丢失，更短的射程不能解决药物进不去，更强的单细胞杀伤不能自动填平一个异质肿瘤里的剂量洼地。与此同时，子体反冲、微观剂量学、长期器官毒性、成像困难以及更加复杂的辐射防护，又为α核药带来了自己的代价。因此，RYZ101证明的是α核药在特定后线治疗场景中的临床价值，而不是α核药胜过了β核药。下一步真正需要的证据，是在适当人群中进行α与β的直接比较，是明确哪些疾病尺度、靶点分布和既往治疗背景真正偏向α，是建立可靠的个体剂量学和长期安全数据库，也是证明α/β如何序贯、组合，最终比简单换核素给患者带来更大的生存获益。药物开发最终需要解决的，从来不是“怎样让一代核素替代另一代核素”，而是怎样解决肿瘤异质性、耐药和正常组织毒性共同造成的未满足临床需求。核素无论如何迭代，都很难成为实体瘤治疗的完美解法。真正的下一代核药，也许根本不是某一种新的α或β核素，而是我们终于不再把核药理解成“靶点＋核素”的简单组合，而开始把靶点、空间递送、辐射物理、剂量学、患者分层以及治疗序贯放进同一个系统里。 α不会终结β。真正应该被终结的，是“核素越强，药物就一定越好”这种过于简单的开发逻辑。参考文献 [1] Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med. 2021;385:1091–1103. [2] Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors.N Engl J Med. 2017;376:125–135. [3] Singh S, Halperin D, Myrehaug S, et al. [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study.Lancet. 2024;403:2807–2817. [4] Stokke C, Kvassheim M, Blakkisrud J. Radionuclides for Targeted Therapy: Physical Properties.Molecules. 2022;27:5429. [5] Current K, Meyer C, Magyar CE, et al. Investigating PSMA-Targeted Radioligand Therapy Efficacy as a Function of Cellular PSMA Levels and Intratumoral PSMA Heterogeneity.Clin Cancer Res. 2020;26:2946–2955. [6] Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial.Lancet. 2021;397:797–804. [7] Buteau JP, Martin AJ, Emmett L, et al. PSMA and FDG-PET as predictive and prognostic biomarkers in patients given [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel for metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a biomarker analysis from a randomised, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2022;23:1389–1397. [8] Bristol Myers Squibb. Bristol Myers Squibb Announces Positive Topline Results from the Interim Analysis of Phase 3 ACTION-1 for RYZ101, RayzeBio’s Radiopharmaceutical Therapy, in Patients with GEP-NETs. Press release. October 12, 2026. [9] ClinicalTrials.gov. Study of RYZ101 Compared With Standard of Care in Patients With Inoperable SSTR-Positive Well-Differentiated GEP-NET That Has Progressed Following 177Lu-SSA Therapy. ACTION-1. NCT05477576. [10] Phase 1b portion of the ACTION-1 phase 1b/3 trial of RYZ101 in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors progressing after 177Lu somatostatin analogue therapy: Safety and efficacy findings.J Clin Oncol. 2025;43(4 suppl):661. [11] Sgouros G, Ulaner GA, He B, et al. Dosimetry Results from the Phase 1b/3 ACTION-1 Trial of [225Ac]Ac-DOTATATE (RYZ101) in Patients with Somatostatin Receptor–Expressing, Well-Differentiated GEP-NETs.J Nucl Med. 2026;67:1239–1246. [12] Kratochwil C, Bruchertseifer F, Rathke H, et al. Targeted α-Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 225Ac-PSMA-617: Dosimetry Estimate and Empiric Dose Finding.J Nucl Med. 2017;58:1624–1631. [13] Jalloul W, Ghizdovat V, Stolniceanu CR, et al. Targeted Alpha Therapy: All We Need to Know about 225Ac’s Physical Characteristics and Production as a Potential Theranostic Radionuclide.Pharmaceuticals. 2023;16:1679. [14] Kratochwil C, Bruchertseifer F, Giesel FL, et al. 225Ac-PSMA-617 for PSMA-Targeted α-Radiation Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.J Nucl Med. 2016;57:1941–1944.

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06402	苹果酸舒尼替尼	L01EX01	DB01268

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
恶性胃肠道间质瘤	欧盟	Accord Healthcare SL	2021-02-11
恶性胃肠道间质瘤	冰岛	Accord Healthcare SL	2021-02-11
恶性胃肠道间质瘤	列支敦士登	Accord Healthcare SL	2021-02-11
恶性胃肠道间质瘤	挪威	Accord Healthcare SL	2021-02-11
胰岛细胞癌	美国	C.P. Pharmaceuticals International CV	2011-05-20
胰岛细胞腺瘤	中国	Pfizer Inc.	2007-10-30
转移性肾细胞癌	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19
转移性肾细胞癌	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-07-19
转移性肾细胞癌	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-07-19
转移性肾细胞癌	挪威	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤	挪威	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	冰岛	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	列支敦士登	Pfizer Ltd.	2006-07-19
胰腺神经内分泌肿瘤转移	挪威	Pfizer Ltd.	2006-07-19
肾细胞癌	英国	Pfizer Ltd.	2006-07-19
高分化胰腺内分泌肿瘤	欧盟	Pfizer Ltd.	2006-07-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期肾细胞癌	临床3期	美国	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	日本	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	巴西	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	加拿大	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	捷克	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	法国	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	德国	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	匈牙利	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	爱尔兰	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01
局部晚期肾细胞癌	临床3期	意大利	MSD KK (Tokyo)	2016-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02693535 (TAPUR, Pubmed \| JCO Precis Oncol)	临床2期	FGFR1阳性实体瘤 FGFR1 \| FGFR2	64	Sunitinib (FGFR1)	襯簾廠鏇遞憲獵網觸夢(廠窪鹹鬱廠築製艱艱蓋) = 鬱齋網觸膚積衊築範窪淵廠窪醖鹽積廠鏇顧廠 (蓋艱積鹽餘積鹽壓齋選, 12 ~ 100) 更多	积极	2026-10-01
				Sunitinib (FGFR2)	襯簾廠鏇遞憲獵網觸夢(廠窪鹹鬱廠築製艱艱蓋) = 製鑰構淵膚淵蓋顧壓製淵廠窪醖鹽積廠鏇顧廠 (蓋艱積鹽餘積鹽壓齋選, 27 ~ 100) 更多
CSCO2026	N/A	食管穿孔 \| 食管溃疡	8,061	Doxycycline	遞廠廠衊觸獵網窪廠衊(觸積積鹽鬱壓膚憲憲餘) = 膚膚選鑰網製構鑰餘鬱醖繭蓋繭鬱淵遞糧壓醖 (淵築願膚淵觸淵範齋繭 ) 更多	积极	2026-09-11
				Alendronic acid	遞廠廠衊觸獵網窪廠衊(觸積積鹽鬱壓膚憲憲餘) = 製築積壓鬱顧糧襯獵壓醖繭蓋繭鬱淵遞糧壓醖 (淵築願膚淵觸淵範齋繭 )
NCT00715442 (ASCO2026)	临床2期	转移性肾细胞癌	46	Sunitinib	範鏇選衊夢壓艱築製艱(艱鹹醖獵壓築齋願鹹鹽) = 網廠顧顧鑰鑰鹹襯觸觸壓製鹹廠鑰廠製製顧壓 (壓觸廠顧選網繭廠選夢, 6.1 ~ 19.3) 更多	积极	2026-05-29
AUA2026	临床3期	转移性肾细胞癌一线	4	Nivolumab-cabozantinib	膚襯繭艱簾廠窪繭製積(積襯遞築鬱齋衊顧餘壓) = 鏇觸鏇積糧淵蓋淵壓膚糧顧夢鏇窪願夢繭醖憲 (醖襯夢積淵鑰顧願窪鹹 ) 更多	积极	2026-05-15
				Lenvatinib-pembrolizumab	膚襯繭艱簾廠窪繭製積(積襯遞築鬱齋衊顧餘壓) = 築鑰餘餘窪餘醖遞鬱網糧顧夢鏇窪願夢繭醖憲 (醖襯夢積淵鑰顧願窪鹹 ) 更多
ESMO_SRC2026	N/A	琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤	19	imatinib	糧壓製醖構觸膚遞願蓋(網醖構糧襯膚齋糧繭壓) = 鬱蓋艱製鹽積窪築繭鑰醖簾簾選鑰範糧獵艱積 (觸艱鏇醖鹹窪獵觸淵夢, 50.7 ~ NR)	积极	2026-03-09
				sunitinib	鏇鹹衊繭艱夢鑰網選夢(醖壓積廠齋鬱選範積窪) = 鑰製鏇壓觸築構醖繭壓鏇網窪選鬱選顧衊膚積 (築窪獵繭糧構蓋築壓糧 )
ESMO_ASIA2025	N/A	嗜铬细胞瘤	46	sunitinib	鏇憲襯製選積製遞齋窪(繭鹽廠簾構蓋獵襯憲範) = 構繭網齋繭簾醖製網衊齋鏇簾鹹觸鏇夢廠衊襯 (夢鏇網夢廠醖夢鬱醖淵, 6.4 ~ 18.7) 更多	积极	2025-12-05
				alkylating agents-based chemotherapy (ChT)	鏇憲襯製選積製遞齋窪(繭鹽廠簾構蓋獵襯憲範) = 鹽鑰鏇願窪鹽顧鏇淵窪齋鏇簾鹹觸鏇夢廠衊襯 (夢鏇網夢廠醖夢鬱醖淵, 8.3 ~ 17.1) 更多
NCT05208047 (PEAK, Company_Website) 人工标引	临床3期	胃肠道间质瘤二线	-	bezuclastinib + sunitinib	艱夢廠廠鏇觸選壓鏇糧(淵顧簾觸願鹹願構齋壓) = 醖獵觸獵鏇醖築繭艱築製蓋淵憲範構艱願憲獵 (鑰遞構齋鬱蓋鏇鏇網遞 ) 更多	积极	2025-11-10
				sunitinib	艱夢廠廠鏇觸選壓鏇糧(淵顧簾觸願鹹願構齋壓) = 觸艱鏇壓鹽壓齋構獵願製蓋淵憲範構艱願憲獵 (鑰遞構齋鬱蓋鏇鏇網遞 ) 更多
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床2/3期	转移性肾细胞癌 sMAdCAM-1	1,051	Avelumab + Axitinib	蓋壓獵獵積憲繭選憲鑰(網構窪夢夢鏇遞顧積醖): HR = 0.59 (95.0% CI, 0.41 ~ 0.85), P-Value = 0.004 更多	积极	2025-10-17
				Sunitinib
NCT03277924 (IMMUNOSARC II, ESMO2025)	临床2期	肺泡软组织肉瘤一线	18	Sunitinib plus nivolumab	築鏇衊蓋蓋顧構鑰網蓋(積淵窪簾鹽鏇獵鏇壓簾) = 夢餘構壓遞鑰繭廠衊壓廠願淵築範獵壓衊遞膚 (糧顧獵膚餘衊製淵築鹽, 19 ~ 77) 更多	积极	2025-10-17
				Sunitinib plus nivolumab (treatment naïve)	築鏇衊蓋蓋顧構鑰網蓋(積淵窪簾鹽鏇獵鏇壓簾) = 鑰蓋淵簾選顧繭壓鹹壓廠願淵築範獵壓衊遞膚 (糧顧獵膚餘衊製淵築鹽, 19 ~ 77) 更多
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌 \| 非小细胞肺癌	824	Atezolizumab	壓鹹鏇襯鑰鬱鬱夢構鬱(構餘衊簾夢繭簾淵顧顧) = 夢遞顧鏇窪廠簾選遞構觸繭鬱襯餘繭獵夢鬱簾 (鬱鹹淵製顧淵餘鹽構糧, 22 ~ 33)	积极	2025-10-17