Sunitinib Malate

摘要 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）是肿瘤靶向治疗领域最成功、影响最深远的药物类别之一。从20世纪80年代酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins）的首次合成，到2001年伊马替尼获批用于慢性髓系白血病，再到奥希替尼、洛拉替尼等新一代药物的广泛应用，TKI的发展贯穿了现代肿瘤精准医学从概念到临床的完整过程。检索结果和文献证据显示，截至2019年8月，美国FDA已批准43种受体酪氨酸激酶抑制剂用于肿瘤适应症；TKI的适应症已从血液系统恶性肿瘤扩展至肺癌、乳腺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤等众多实体瘤。近年来，第四代TKI、双靶点抑制剂、抗体偶联药物、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以及TKI与免疫检查点抑制剂、化疗的联合策略正在重构肿瘤治疗版图。与此同时，靶点突变、旁路激活、肿瘤微环境重塑、多药耐药等机制研究不断深化，推动TKI研发从单靶点抑制走向动态、多维度、个体化干预。本文基于历史脉络、近期进展和未来方向三组学术检索结果，结合关键注册研究和基础研究证据，系统梳理TKI与肿瘤研究的发展阶段、里程碑成果、机制演进和未来趋势。1 引言：TKI研究的范式意义 酪氨酸激酶抑制剂的出现，被广泛视为肿瘤药物治疗从细胞毒化疗时代进入分子靶向时代的分水岭。传统化疗药物通过杀伤快速增殖细胞发挥抗肿瘤作用，但由于选择性有限，常伴随骨髓抑制、消化道反应、脱发等广泛毒性。TKI则不同，它靶向肿瘤细胞或肿瘤微环境中异常激活的特定蛋白激酶，通过阻断磷酸化信号传递，抑制肿瘤增殖、存活、血管生成和转移。这一策略的核心理念，源于20世纪后期肿瘤分子生物学对癌基因、生长因子受体和信号转导通路认识的突破。 从文献检索结果看，TKI与肿瘤研究的起点可以追溯到20世纪80年代。当时科学家发现，多种肿瘤的发生发展与酪氨酸激酶活性异常升高密切相关；1983年，Levitzki团队合成了第一代酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostins），主要针对胰岛素受体和表皮生长因子受体（EGFR），从而开辟了用小分子化合物选择性阻断酪氨酸磷酸化的研究路径（历史脉络检索结果）。此后，随着BCR-ABL、EGFR、HER2、ALK、ROS1、VEGFR等靶点的相继发现和验证，TKI研发进入快车道，形成了一条从“靶点发现—先导化合物优化—临床验证—耐药克服—联合治疗”的完整科学链条。 本文聚焦“酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤”这一主题，基于学术数据库检索所获得的文献信息，结合关键临床试验和机制研究，对该领域的历史发展脉络进行分期梳理，归纳关键时间节点和里程碑研究成果，并基于2020—2026年的最新进展提出未来研究方向。需要说明的是，检索结果中部分药物获批时间或机制分类存在细微不一致，例如克唑替尼获批时间、曲美替尼是否属于受体酪氨酸激酶抑制剂等；本文在引用时结合主流学术记录进行了辨析和校正。2 酪氨酸激酶的生物学基础与TKI发现前史2.1 酪氨酸激酶与肿瘤发生 酪氨酸激酶是一类催化ATP γ-磷酸基团转移至底物蛋白酪氨酸残基的酶，广泛参与细胞增殖、分化、迁移、凋亡和代谢等生命活动。根据是否具有跨膜结构，酪氨酸激酶可分为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinases, NRTKs）。受体酪氨酸激酶包括EGFR/ErbB家族、VEGFR、PDGFR、FGFR、MET、ALK、ROS1、RET、NTRK、KIT、FLT3等；非受体酪氨酸激酶则包括ABL、SRC、JAK、BTK等。在正常生理条件下，酪氨酸激酶的活性受到精确调控；而在肿瘤中，基因突变、融合、扩增或自分泌/旁分泌环路可导致激酶持续活化，驱动下游RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT等信号通路异常激活，最终导致恶性转化。 这一认识构成了TKI研发的核心理论基础。20世纪60年代至80年代，病毒癌基因研究首先揭示了Src、Abl等酪氨酸激酶与细胞转化之间的关联。随后，EGFR、HER2等生长因子受体被发现，并且其扩增或突变被确认与多种上皮性肿瘤相关。正是这些基础研究的积累，使“抑制异常酪氨酸激酶活性”成为合理可行的抗肿瘤策略。2.2 从蛋白激酶抑制剂到酪氨酸磷酸化抑制剂 1980年代之前，学界普遍认为蛋白激酶ATP结合位点高度保守，难以实现选择性抑制。但1980年代中期，一系列天然产物和小分子化合物显示出对酪氨酸激酶的选择性抑制活性。Levitzki团队在1983年前后合成了第一代tyrphostins，并证明这些化合物可在体外抑制EGFR及胰岛素受体的酪氨酸磷酸化（历史脉络检索结果）。tyrphostins的结构设计围绕模拟底物酪氨酸和/或占据ATP结合口袋展开，为后续理性药物设计奠定了基础。 除了tyrphostins，1980年代还发现了多种天然来源的酪氨酸激酶抑制剂，如erbstatin、herbimycin A、genistein等。这些早期化合物虽然药理特性不够理想，未能直接进入临床，但它们在概念上验证了小分子化合物能够选择性抑制酪氨酸激酶，并推动了对ATP竞争性抑制剂构效关系的系统研究。第一篇系统阐述小分子酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性的文献，通常可追溯至1980年代中后期；在检索结果中，这一阶段被明确认定为TKI研究的“起源与背景”阶段（历史脉络检索结果）。2.3 BCR-ABL：从染色体易位到药物靶点 TKI真正从实验室走向临床，依赖于一个极具代表性的靶点——BCR-ABL融合蛋白。1960年，费城染色体（Philadelphia chromosome）在慢性髓系白血病（CML）中被发现；1973年，Rowley确认其为9号染色体与22号染色体易位t(9;22)；1980年代进一步明确，该易位导致ABL基因与BCR基因融合，形成具有组成性酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白。该发现将染色体异常、癌基因活化和白血病发生完整联系起来，为后续伊马替尼的开发提供了明确的干预靶点。可以认为，没有BCR-ABL这一清晰的单一驱动基因，首个TKI的临床突破可能会大大延后。CML由此成为TKI靶向治疗的最佳疾病模型。3 历史发展脉络：从首篇文献到2026年的阶段性演进 综合检索结果，TKI与肿瘤研究的历史可以划分为五个阶段：奠基期（1980年代—2000年）、突破期（2001—2003年）、靶点扩展期（2003—2011年）、精准深化期（2011—2020年）和整合联合期（2015—2026年）。需要指出，各阶段存在重叠，例如联合治疗研究早在2015年之前已有探索，但直到2015年后才形成规模。3.1 奠基期（1980年代—2000年）：从概念到候选药物 这一阶段的核心成就是确证酪氨酸激酶可作为抗肿瘤药物靶点，并完成首个临床候选分子的筛选。 1983年，Levitzki团队合成tyrphostins，标志着理性设计酪氨酸激酶抑制剂的起步（历史脉络检索结果）。随后，EGFR、HER2、PDGFR等多个受体酪氨酸激酶被发现与肿瘤增殖、血管生成和转移相关。1990年代，靶向EGFR的单克隆抗体如西妥昔单抗和靶向HER2的曲妥珠单抗先后研发，但它们不属于小分子TKI。小分子TKI方面，多个化学结构母核被系统优化。 最重要的突破来自对BCR-ABL的选择性抑制。1990年代，Druker等人在Ciba-Geigy（后诺华）支持下，从2-苯基氨基嘧啶系列中筛选出STI571（信号转导抑制剂571，后命名为伊马替尼）。临床前研究显示，STI571可选择性抑制BCR-ABL阳性白血病细胞的增殖，并诱导凋亡。1996年和1998年发表的关键论文确认了STI571对BCR-ABL的强效、选择性抑制，且对正常造血细胞影响较小。这些早期研究为2001年FDA批准伊马替尼奠定了坚实的转化医学基础。3.2 突破期（2001—2003年）：伊马替尼改变肿瘤治疗范式 2001年，伊马替尼（imatinib，商品名Gleevec/Glivec）获批用于既往治疗失败的CML患者。这是首个获批用于肿瘤适应症的小分子酪氨酸激酶抑制剂，也是靶向单一驱动基因治疗恶性肿瘤获得成功的首个范例（历史脉络检索结果；[[1]]。 伊马替尼通过结合BCR-ABL蛋白的ATP结合位点，稳定其非活性构象，阻断下游信号转导，从而抑制白血病细胞增殖并诱导凋亡。其临床效果极为显著：在CML慢性期患者中，血液学和细胞遗传学缓解率远高于传统干扰素或化疗，长期随访显示患者生存期显著延长。CML从一个一旦进入急变期则预后极差的致死性疾病，转变为可以通过长期口服药物控制的慢性疾病[[2]]。 2002年，伊马替尼获批第二项适应症——胃肠道间质瘤（GIST）。GIST大多存在KIT或PDGFRA的激活突变，伊马替尼正是通过抑制KIT和PDGFRA发挥疗效。临床研究显示，伊马替尼将GIST患者的中位总生存期延长至5年以上，成为该病的一线疗法[[3]]。这一适应症的获批具有重要意义，因为它证明小分子TKI不仅适用于血液肿瘤，也适用于由激酶突变驱动的实体瘤，从而为后续EGFR、ALK、VEGFR等多个靶点的实体瘤TKI开发打开了大门。3.3 靶点扩展期（2003—2011年）：EGFR、多靶点与实体瘤突破 伊马替尼的成功激发了全球药企和学术界对TKI的研发热情。2003年至2011年，多个TKI获批用于实体瘤，靶点从BCR-ABL扩展至EGFR、HER2、VEGFR、PDGFR、KIT等。 2003年，吉非替尼（gefitinib）获FDA加速批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。2004年，厄洛替尼（erlotinib）获批。这两种第一代EGFR-TKI最初获批时并未完全限定于EGFR突变阳性人群，但随后2004年发表的里程碑研究表明，EGFR基因激活突变与TKI反应率高度相关。携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的NSCLC患者，吉非替尼或厄洛替尼治疗的客观缓解率可达60%—70%，显著优于无突变患者。这一发现使肺癌治疗进入基于分子分型的精准医学阶段。 2005年，索拉非尼（sorafenib）获批用于肾细胞癌，是首个获批的多靶点TKI，主要靶向VEGFR、PDGFR、RAF等（历史脉络检索结果）。2006年，舒尼替尼（sunitinib）获批用于肾细胞癌和GIST，进一步巩固了抗血管生成多靶点TKI在实体瘤中的地位。2007年，拉帕替尼（lapatinib）获批用于HER2阳性乳腺癌，作为一种同时靶向EGFR和HER2的双靶点TKI，它展示了在曲妥珠单抗耐药患者中的潜在价值。 这一阶段还见证了TKI从单靶点抑制向多靶点抑制的扩展。与伊马替尼主要针对BCR-ABL或KIT不同，索拉非尼、舒尼替尼等通过同时抑制多个与肿瘤血管生成和增殖相关的激酶，获得了更为广泛但同时也更具毒性的抗肿瘤效应。这种广谱多靶点策略在肾癌、肝癌和甲状腺癌中取得了一定成功，但也带来高血压、手足综合征、疲劳等不良反应。 [[4]]对2019年之前NSCLC中的TKI迭代进行了系统梳理：第一代吉非替尼和厄洛替尼相比化疗提高了生存期；第二代阿法替尼和达可替尼为不可逆抑制剂，生存获益优于第一代，但不良反应更严重；第三代奥希替尼针对EGFR激酶结构域的二次突变（如T790M）设计，亲和力更高，显著改善无进展生存期（PFS），且耐受性良好[[5]]。这一三代表述清晰呈现了TKI研发中“药物结构优化—耐药克服—安全性平衡”的螺旋式发展逻辑。3.4 精准深化期（2011—2020年）：ALK、耐药突变与第三代药物 2011年前后，TKI研发进入精准深化阶段，其突出特征是：一方面，针对特定驱动基因的TKI不断涌现；另一方面，对一代、二代药物获得性耐药机制的深入研究催生了第三代甚至第四代抑制剂。3.4.1 ALK与ROS1抑制剂 2007年，EML4-ALK融合基因在NSCLC中被发现，为ALK阳性肺癌的TKI治疗提供了靶点基础。2011年，克唑替尼（crizotinib）获批用于ALK阳性晚期NSCLC；2016年，克唑替尼又获批用于ROS1阳性NSCLC。需要说明的是，检索结果中提及克唑替尼2014年获批，但主流记录为2011年获批治疗ALK阳性NSCLC；该药作为首个口服ALK抑制剂，显著改善了此类患者的PFS和生活质量（历史脉络检索结果）。 由于ALK阳性患者对克唑替尼的耐药率较高，尤其是中枢神经系统（CNS）转移突出，后续开发了第二代（塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK抑制剂。检索结果将阿来替尼的获批时间列为2013年，洛拉替尼列为2019年（历史脉络检索结果）。近期进展检索结果进一步指出，洛拉替尼等第三代ALK-TKI对多种ALK突变及CNS转移有效，已成为新一代标准治疗选择（近期进展检索结果）。3.4.2 EGFR第三代抑制剂 第一代EGFR-TKI耐药后，约50%—60%患者携带EGFR T790M“看门人”突变。第二代不可逆抑制剂阿法替尼和达可替尼虽然在初治患者中疗效优于第一代，但对T790M突变患者的选择性不足，毒性较大。奥希替尼（osimertinib）是专门针对T790M突变设计的第三代共价EGFR-TKI。2015年，奥希替尼获FDA加速批准用于T790M阳性耐药患者；2017年FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的PFS显著优于吉非替尼或厄洛替尼；2018年其一线适应症获批。奥希替尼对野生型EGFR选择性高，皮疹、腹泻等EGFR相关毒性较低，同时具有较好的血脑屏障穿透能力，对CNS转移有效[[6]]；近期进展检索结果）。3.4.3 多种靶点谱系扩展 除EGFR、ALK之外，TKI靶点在2011—2020年间扩展至RET、MET、FGFR、BTK、JAK等。例如，伊布替尼（ibrutinib）作为BTK抑制剂于2013年获批用于套细胞淋巴瘤，随后获批多种B细胞恶性肿瘤；鲁索替尼（ruxolitinib）作为JAK抑制剂获批用于骨髓纤维化和真性红细胞增多症。检索结果提到，2019年泽布替尼（zanubrutinib）获批，说明新一代BTK抑制剂也在持续优化（历史脉络检索结果）。此外，FGFR抑制剂、RET选择性抑制剂如塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉西替尼（pralsetinib）在后续阶段陆续获批准。3.4.4 获批药物数量与治疗格局 据[[7]]统计，截至2019年8月，已有43种RTK抑制剂获得FDA批准用于肿瘤适应症[[8]]。历史脉络检索结果也指出，过去20年间全球主要监管机构批准了40余种新型TKI（历史脉络检索结果）。这一数据的快速增长，标志着TKI成为肿瘤药物研发中最为活跃的类别之一。3.5 整合与联合治疗期（2015—2026年）：从单药到联合策略 2015年之后，TKI研发面临的核心问题不再是寻找新靶点，而是如何克服耐药和扩大疗效边界。联合治疗成为该阶段的主线。 历史脉络检索结果指出，2015年，FDA首次批准RTKI联合疗法（cobimetinib + vemurafenib）治疗转移性黑色素瘤，标志着治疗策略从单药向联合治疗转变（历史脉络检索结果）。此处的vemurafenib是BRAF抑制剂，cobimetinib是MEK抑制剂，虽严格来说均属于激酶抑制剂，但并非全部是RTK抑制剂；然而，这一联合方案的获批在理念上开启了TKI联合靶向或联合免疫的新时代。 2018—2020年间，TKI与免疫检查点抑制剂的联合疗法进入临床试验阶段（历史脉络检索结果）。肾细胞癌领域，阿昔替尼、仑伐替尼等多靶点TKI与PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案在多项III期试验中显示出优于舒尼替尼单药的疗效，并相继获批。这一策略的逻辑基础在于：多靶点TKI可调节肿瘤血管生成和免疫微环境，与免疫检查点阻断可能产生协同抗肿瘤免疫效应。 2020—2026年的联合策略进一步深化。FLAURA-2试验显示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS；CHRYSALIS和MARIPOSA试验探讨了EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代TKI Lazertinib的治疗效果，显示出高客观缓解率和延长的PFS（近期进展检索结果）。这些研究提示，TKI联合化疗、TKI联合双特异性抗体或免疫治疗，正在成为晚期驱动基因阳性肿瘤的标准治疗或重要研究方向。4 关键时间节点与里程碑研究成果 为清晰呈现TKI与肿瘤研究的发展脉络，下表归纳关键时间节点、药物或事件及其意义。 时间 关键事件 意义与来源 1983年 Levitzki团队合成第一代tyrphostins 开启小分子酪氨酸激酶抑制剂的理性设计（历史脉络检索结果） 1990年代 BCR-ABL融合蛋白被确证为CML驱动基因 为伊马替尼提供靶点基础 1996年 STI571选择性抑制BCR-ABL阳性细胞 临床前概念验证 2001年 伊马替尼获批用于CML 首个肿瘤适应症TKI，靶向治疗里程碑（历史脉络检索结果；[[9]] 2002年 伊马替尼获批用于GIST TKI首次拓展至实体瘤[[10]] 2003年 吉非替尼获批 首个EGFR-TKI用于NSCLC（历史脉络检索结果） 2004年 EGFR激活突变与吉非替尼/厄洛替尼反应相关 标志肺癌靶向治疗进入分子分型时代 2004年 厄洛替尼获批 第一代EGFR-TKI（历史脉络检索结果） 2005年 索拉非尼获批 多靶点抗血管生成TKI进入实体瘤（历史脉络检索结果） 2006年 舒尼替尼获批 多靶点TKI用于肾细胞癌和GIST（历史脉络检索结果） 2007年 拉帕替尼获批 双靶点EGFR/HER2抑制剂用于乳腺癌（历史脉络检索结果） 2011年 克唑替尼获批 首个ALK抑制剂，开启融合基因靶向治疗（历史脉络检索结果） 2011年 曲美替尼获批 激酶抑制剂机制创新，变构/非ATP竞争模式（历史脉络检索结果） 2013—2015年 阿来替尼、塞瑞替尼获批/奥希替尼获批 第二代、第三代ALK/EGFR抑制剂相继出现（历史脉络检索结果；[[11]] 2015年 奥希替尼获批 首个第三代EGFR-TKI，针对T790M耐药突变（历史脉络检索结果；[[12]] 2015年 cobimetinib+vemurafenib获批 首个RTKI/激酶抑制剂联合策略获批（历史脉络检索结果） 2018—2020年 TKI联合免疫检查点抑制剂进入临床 开启TKI与免疫治疗协同时代（历史脉络检索结果） 2019年 洛拉替尼获批 第三代ALK抑制剂，良好CNS穿透性（历史脉络检索结果） 2020—2026年 第四代TKI、双靶点抑制剂、PROTAC、AI辅助设计等 克服耐药、精准个体化与新技术融合（近期进展检索结果；未来方向检索结果）4.1 里程碑一：伊马替尼改变CML和GIST预后 伊马替尼是TKI领域当之无愧的第一座里程碑。它不仅验证了BCR-ABL作为治疗靶点的可行性，也建立了一套“靶点发现—分子诊断—选择性抑制—临床评价”的转化研究范式。根据[[13]]的综述，CML成为少数可通过一种或多种RTKI实现“治愈”的肿瘤类型之一，伊马替尼作为一线治疗让大量患者获得长期分子学缓解并改善生活质量[[14]]。这一成就对后续所有靶向药物的发展具有启蒙意义：它证明只要找到关键驱动基因，并设计出足够选择性的抑制剂，就可能将恶性肿瘤转化为可控慢性病。4.2 里程碑二：EGFR突变与肺癌精准治疗的兴起 2004年EGFR突变与TKI疗效关系的确认，是精准肿瘤学早期最重要的里程碑之一。此前，吉非替尼在NSCLC中的早期临床结果并不一致，部分研究甚至未能显示生存获益，令人质疑TKI在实体瘤中的前景。但随着EGFR突变作为疗效预测标志物的发现，EGFR-TKI的临床定位被重新定义。随后IPASS研究证实，在EGFR突变阳性NSCLC患者中，吉非替尼一线治疗的无进展生存期显著优于标准化疗。此后，EGFR-TKI逐步迭代，奥希替尼成为一线和二线标准治疗，并进入辅助治疗阶段。 [[15]]对这一迭代链条的总结具有代表性：第一代吉非替尼/厄洛替尼提高生存；第二代阿法替尼/达可替尼为不可逆抑制剂，生存获益优于第一代但副作用严重；第三代奥希替尼针对T790M突变，亲和力更高，显著改善PFS且耐受性更好[[16]]。这一清晰的代际递进关系，充分体现了TKI研发中“临床耐药问题驱动基础研究，基础研究反哺药物设计”的循环。4.3 里程碑三：ALK融合基因的靶向治疗 ALK重排在NSCLC中的发现及其TKI治疗是另一个里程碑。2007年EML4-ALK融合基因被报道后，克唑替尼迅速进入临床并获批，整个过程不到5年，展示了“以分子靶点为中心”的药物开发速度。随后，阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼等新一代药物不断克服克唑替尼耐药和CNS进展问题。近期进展检索结果强调，洛拉替尼等第三代ALK-TKI对多种ALK突变和CNS转移有效，成为ALK阳性NSCLC治疗的新标杆（近期进展检索结果）。ALK抑制剂的发展同样是耐药驱动迭代的典型例证。4.4 里程碑四：多靶点TKI与抗血管生成治疗 索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、仑伐替尼等多靶点TKI在肾细胞癌、肝癌、甲状腺癌等领域建立了重要地位[[17]]。与高度选择性TKI不同，这类药物通过同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多个与血管生成和肿瘤微环境相关的激酶，实现广谱抗肿瘤效果。尽管该策略已成功用于多种实体瘤，但其“靶点广泛”也带来了脱靶毒性。因此，多靶点TKI的发展也从早期的广谱抑制逐步走向与免疫治疗联合，以更低剂量和更优组合提高获益风险比。4.5 里程碑五：血液系统恶性肿瘤中的TKI扩展 除伊马替尼外，BTK抑制剂伊布替尼、JAK抑制剂鲁索替尼等在B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、骨髓纤维化等领域的获批，标志着TKI或激酶抑制剂在血液肿瘤中的持续扩展。历史脉络检索结果提到2019年泽布替尼获批（历史脉络检索结果），表明BTK抑制剂正在朝着更高选择性、更少脱靶毒性的方向迭代。血液肿瘤TKI与实体瘤TKI的发展相互借鉴，共同推动了肿瘤分子分型和靶向治疗理念的深入。5 TKI的主要作用机制与耐药基础5.1 ATP竞争性抑制、构象选择性抑制与共价抑制 TKI的作用机制主要围绕ATP结合位点。伊马替尼属于II型抑制剂，它优先结合ABL激酶的非活性构象，稳定其无活性状态，从而阻止底物磷酸化（历史脉络检索结果）。与I型抑制剂识别活性构象不同，II型抑制剂对非活性构象的选择性使得其在部分靶点上具有更高选择性。 EGFR家族中，吉非替尼和厄洛替尼为可逆性ATP竞争性抑制剂；阿法替尼和达可替尼为不可逆共价抑制剂，通过迈克尔受体与EGFR催化结构域的半胱氨酸残基共价结合；奥希替尼同样为共价抑制剂，但对T790M突变体具有更高选择性，同时保留对野生型EGFR较低抑制活性。共价抑制的优势在于药效更持久、可克服部分可逆性抑制剂的耐药，但也可能带来更高毒性。此外，曲美替尼等药物作为变构抑制剂，不直接竞争ATP，而是结合激酶的非保守变构位点。历史脉络检索结果将曲美替尼表述为“共价RTKI”或“变构调节剂”，存在表述差异；实际上曲美替尼是MEK变构抑制剂，而非RTK抑制剂，其获批仍代表了激酶抑制剂机制多样性的重要节点（历史脉络检索结果）。5.2 获得性耐药的分子机制 TKI耐药的机制可归纳为靶点相关和靶点外两大类。 靶点相关机制包括激酶结构域二次突变、靶基因扩增等。例如，EGFR T790M是第一代/第二代EGFR-TKI最常见的耐药突变；奥希替尼耐药后则可能出现EGFR C797S突变，后者使共价抑制剂失去结合位点，是第四代TKI研发的主要方向（近期进展检索结果）。在BCR-ABL中，T315I“看门人”突变对伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等均有显著耐药性，需要新一代抑制剂如普纳替尼等（未来方向检索结果）。在ALK中，L1196M、G1202R等突变可导致一代/二代TKI耐药，而洛拉替尼对多数耐药突变仍有效。 靶点外机制包括旁路信号激活、下游通路重新激活、表型转化和肿瘤微环境改变等。例如，MET扩增可绕过EGFR抑制，激活下游PI3K-AKT信号，导致EGFR-TKI耐药；IGF-1R活化、ERBB2扩增、KRAS突变也可作为旁路或下游耐药机制。此外，上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞表型、表观遗传重塑和免疫微环境改变等也可能与抵抗TKI相关（近期进展检索结果）。这些机制的复杂性提示，单一的靶点抑制往往难以彻底清除肿瘤细胞，需要联合干预。5.3 多药耐药与转运蛋白 未来方向检索结果还关注了TKI与多药耐药（MDR）的关系，指出TKI在非靶向效应上可能通过ABC转运蛋白及低亲和力利用，克服或影响化疗耐药（未来方向检索结果）。一方面，部分TKI可作为ABC转运蛋白的底物或抑制剂，逆转肿瘤细胞对化疗药物的外排耐药；另一方面，TKI本身也可能被ABC转运蛋白泵出，导致细胞内药物浓度不足。这一领域的深入研究有助于优化TKI联合化疗的策略，尤其对于多药耐药实体瘤具有潜在价值。6 2020—2026年的突破性进展 2020年之后，TKI与肿瘤研究呈现几个显著趋势：新一代高选择性抑制剂持续获批；联合治疗策略从晚期后线前移到一线甚至辅助/新辅助；耐药机制研究进入单细胞、液体活检和多组学层次；AI等新技术加速药物设计和临床决策。6.1 新一代TKI与罕见靶点的持续开发 近期进展检索结果显示，针对EGFR突变的NSCLC，奥希替尼已成为标准治疗，并对T790M突变有效；针对EGFR外显子20插入突变、HER2突变等难治性突变的新型TKI也在开发中（近期进展检索结果）。EGFR外显子20插入突变曾因构象特殊性而对传统TKI不敏感，Amivantamab等抗体药物及新型小分子药物为这部分患者提供了新选择。HER2突变在NSCLC中的靶向治疗也获得突破，反映出“罕见驱动基因”的细分程度日益提高。 在ALK融合阳性NSCLC中，洛拉替尼、阿来替尼、布加替尼等新一代药物表现出对多种ALK突变和CNS转移的有效性（近期进展检索结果）。此外，ROS1阳性的恩曲替尼、NTRK融合的拉罗替尼、RET融合的塞尔帕替尼和普拉西替尼、MET改变的特泊替尼和卡马替尼，也均在近年获批或进入临床（近期进展检索结果）。这些药物共同推动NSCLC从传统“腺癌/鳞癌”病理分类转向“驱动基因图谱”导向的精准治疗。6.2 TKI联合化疗：FLAURA-2与联合治疗前移 FLAURA-2是近年最具影响力的TKI联合研究之一。该试验显示，奥希替尼联合化疗相比单药奥希替尼显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS（近期进展检索结果）。这一结果引发了对“EGFR-TKI单药是否仍为最佳一线方案”的讨论。尽管联合方案增加了化疗毒性，但对于高肿瘤负荷、年轻、体能状态较好的患者，联合策略可能在推迟耐药和脑转移方面具有优势。联合治疗的前移趋势还体现在奥希替尼辅助治疗（ADAURA研究）和诱导/新辅助策略的探索上。6.3 TKI联合双特异性抗体：Amivantamab+Lazertinib EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合第三代TKI Lazertinib是另一个重要方向。CHRYSALIS和MARIPOSA试验显示，该联合方案在EGFR突变NSCLC中具有高客观缓解率和延长的PFS（近期进展检索结果）。Amivantamab通过同时阻断EGFR和MET，可克服部分MET旁路激活导致的耐药。这说明，联合阻断靶点自身和已知旁路信号，可能是延长TKI疗效的重要策略。6.4 耐药机制的深入解析 近期进展检索结果将2020—2026年的耐药研究重点归纳为：激酶结构域新突变（如EGFR C797S）、旁路信号激活（如MET扩增、IGF-1R激活）、肿瘤微环境变化、EMT以及表观遗传修饰（近期进展检索结果）。这些研究不再局限于单个靶点突变，而是关注肿瘤细胞在治疗压力下的动态适应性网络。单细胞测序和空间转录组学等技术使研究者能够在单细胞水平追踪耐药克隆的演化，从而更精确地描绘肿瘤异质性和耐药机制。6.5 PROTAC与蛋白降解技术 传统TKI通常需要持续占据ATP口袋以维持靶点抑制，耐药突变、靶点扩增或代偿性信号均可能削弱其疗效。PROTAC（proteolysis-targeting chimera）技术通过将靶蛋白招募至E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化降解，而不是单纯抑制其激酶活性。近期进展检索结果显示，PROTAC在降解ALK、BCR-ABL等致癌蛋白方面展现出潜力，为解决传统TKI无法克服的耐药问题提供了新视角（近期进展检索结果）。蛋白降解策略的优势在于可能清除具有支架功能的激酶，从而阻断不依赖激酶活性的信号转导，这对克服某些RAS/MAPK代偿活化可能有帮助。尽管目前多处于临床早期阶段，但PROTAC与TKI药物之间的关系值得高度关注。6.6 人工智能辅助药物设计与临床决策 AI和机器学习被用于加速新型TKI化合物的设计与筛选（近期进展检索结果）。在药物发现阶段，AI算法可以通过学习大量激酶-配体复合物结构数据，预测小分子的结合亲和力、选择性和理化性质，从而减少合成和筛选周期。在临床阶段，AI驱动的放射组学、影像组学和电子病历分析，有助于识别可能从特定TKI治疗中获益的患者群体（未来方向检索结果）。这种从“经验驱动”到“数据驱动”的转变，可能进一步缩短药物研发周期并提高成功率。7 未来研究方向 基于最新研究趋势，TKI与肿瘤领域未来的研究方向可归纳为精准医学深化、免疫联合策略优化、新型靶点与耐药克服、蛋白降解与双功能分子、安全性与耐受性改善等几个方面。7.1 精准医学深化：动态监测与AI辅助决策 未来的精准医学将不再仅仅依据基线分子检测，而是强调动态、多维度监测。 未来方向检索结果明确提出，应建立整合模型，通过动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）突变负荷以及免疫微环境特征（如肿瘤浸润淋巴细胞水平），实现治疗反应的更准确预测（未来方向检索结果）。液体活检在耐药早期预警、微小残留病检测和克隆演化追踪中具有独特优势。例如，对于EGFR突变NSCLC，治疗过程中ctDNA中C797S或MET扩增的出现可提示耐药克隆上升，指导后续治疗选择。 AI驱动的放射组学也被提出用于辅助精准治疗决策，利用影像特征预测TKI疗效和毒性（未来方向检索结果）。在神经内分泌肿瘤等领域，多组学谱系分析有望识别新的可操作靶点，平衡疗效与生活质量，推动个性化治疗（未来方向检索结果）。这些研究趋势表明，TKI的未来不仅依赖新药，也依赖更精准的患者分层和疗效预测模型。7.2 免疫联合治疗的“窗口期”策略 TKI与免疫检查点抑制剂联合一直面临协同不明确的困境。未来方向检索结果提供了一个重要视角：在EGFR突变NSCLC中，TKI治疗会导致肿瘤微环境的动态重塑；短期TKI治疗可增加免疫细胞浸润，创造短暂的“免疫治疗窗口期”，在此期间联合使用免疫检查点抑制剂可能达到最佳疗效，而长期使用则可能导致PD-L1上调和免疫逃逸（未来方向检索结果）。这意味着，TKI与免疫治疗的联合不能简单叠加，而需要精确设计给药时序、持续时间和药物组合。 在妇科肿瘤中，TKI与PD-1抑制剂的联合也显示出潜在协同作用和PFS改善，但仍需更大规模临床试验验证（未来方向检索结果）。例如，卡博替尼与纳武利尤单抗在卵巢癌或子宫内膜癌中的探索性研究，提示多靶点TKI可能通过调节肿瘤微环境增强免疫应答。未来有必要在更多瘤种中开展随机对照试验，并整合肿瘤组织、外周血和影像的多组学生物标志物分析，以明确最可能获益的人群。7.3 新型靶点开发与第四代TKI 克服耐药仍然是TKI领域最核心的挑战之一。未来方向检索结果指出，在NSCLC中，第四代TKI和双靶点抑制剂在针对罕见突变方面取得突破（未来方向检索结果）。第四代EGFR-TKI的重要目标之一，是克服奥希替尼耐药的C797S突变。目前多个候选药物正在进行临床前或早期临床研究。双靶点抑制剂则试图同时阻断EGFR和MET、EGFR和HER2等组合，以压制旁路激活。 在BCR-ABL领域，针对耐药突变（如T315I）的新一代抑制剂仍是研究重点（未来方向检索结果）。T315I突变对多数二代、三代TKI耐药，普纳替尼虽部分有效，但血管毒性等问题限制其应用。开发更安全、高效、能覆盖复合突变的新药将是未来方向。 在妇科肿瘤中，靶向AXL和RET等激酶有助于克服耐药性（未来方向检索结果）。AXL与EMT、免疫逃逸和耐药相关，可能成为TKI耐药后联合干预的重要靶点。RET抑制剂在甲状腺癌和NSCLC中的成功，也为妇科肿瘤RET异常的患者提供了新思路。7.4 蛋白降解、双功能分子与新型化学结构 PROTAC和分子胶等蛋白降解技术正在从基础研究走向临床。未来方向检索结果明确将PROTAC等新型靶向蛋白降解技术列为应对传统TKI无法解决的耐药问题的新视角（近期进展检索结果；未来方向检索结果）。与单纯抑制激酶活性不同，蛋白降解可彻底清除靶蛋白，可能克服激酶活性无关的支架功能信号。 此外，新型小分子TKI化学结构的开发也在持续。检索结果提到5-亚苄基海因衍生物等新型小分子TKI，旨在优化效力、选择性和最小化脱靶活性（未来方向检索结果）。这种基于骨架跃迁和结构多样性的分子设计，可能为老靶点带来新性质，或为新靶点提供起始化合物。7.5 改善安全性与长期耐受性 TKI的长期安全性问题日益受到关注。未来方向检索结果强调，应关注TKI的心脏毒性等副作用，通过更完善的实验模型评估其安全性，以确保长期治疗的耐受性（未来方向检索结果）。不同TKI可能导致QT间期延长、左室功能障碍、高血压、血栓事件、间质性肺病等。随着CML、ALK阳性肺癌等患者生存期显著延长，有些患者需要服药数年甚至终身，长期毒性管理变得和疗效同样重要。未来应优化药物结构以减少脱靶毒性，建立更灵敏的毒性预测模型，并在临床实践中加强跨学科监测。7.6 MDR逆转与肿瘤干细胞 TKI在克服多药耐药方面的潜力也是研究方向之一。未来方向检索结果提到，研究应聚焦于TKI在非靶向效应上对ABC转运蛋白和低亲和力的利用，以克服化疗耐药性，并探索其作为化疗辅助药物在MDR肿瘤中的潜力（未来方向检索结果）。肿瘤干细胞因高表达ABC转运蛋白、细胞周期静息和抗凋亡特性，常对化疗和TKI耐药。未来研究可评估TKI与其他药物联合时对肿瘤干细胞自噬、能量代谢和微环境信号的影响，以期清除残留耐药细胞。8 研究争鸣与批判性分析 在梳理历史脉络时，检索结果之间存在少量不一致和概念模糊之处，值得批判性分析。 第一，关于克唑替尼获批时间。历史脉络检索结果中将克唑替尼列为2014年获批，而主流学术记录为2011年首次获批用于ALK阳性NSCLC；2016年获批ROS1适应症。此类差异提示在学术数据库检索时需要交叉核对原始文献和监管机构公告。 第二，关于曲美替尼的归类。历史脉络检索结果有“2011年曲美替尼获批，成为首个获批的共价RTKI”或“变构调节剂”的表述（历史脉络检索结果）。但曲美替尼是MEK抑制剂，并非受体酪氨酸激酶抑制剂；其获批的时间也一般认为在2013年。虽然该检索结果存在不准确之处，但其表达的核心观点——激酶抑制剂作用机制从ATP竞争向变构调节等新模式拓展——仍有学术意义。本文因此将其作为机制多样化节点纳入，但明确区分了MEK抑制剂与RTK抑制剂。 第三，关于“RTKI”与“TKI”的范围。[[18]]统计的43种获批药物为“RTK抑制剂”，而实际上伊马替尼靶向的BCR-ABL属于非受体酪氨酸激酶，因此严格来说伊马替尼不应被归为RTK抑制剂。这一术语混用提醒研究者，在文献计量和综述分析中，应明确纳入标准。本文在概述时使用广义TKI或激酶抑制剂概念，但在涉及具体药物时尽量说明其靶点属性。 第四，关于“治愈”概念的界定。[[19]]指出CML是少数可通过一种或多种RTKI实现“治愈”的肿瘤类型[[20]]。但“治愈”在此处通常指长期分子学缓解和停药后维持无复发生存的概率，而非所有患者均可永久停药。真实世界中有部分深度分子学缓解患者可尝试停止TKI治疗并维持缓解，但复发风险仍存在。因此，临床传播中应对“治愈”概念保持谨慎。 这些批判决不否定检索结果的参考价值，反而提示：在TKI领域，药物分类、时间节点和终点定义的精确性对学术研究至关重要。9 结论与展望 酪氨酸激酶抑制剂与肿瘤研究走过了一条从基础发现到临床突破、从单药治疗到联合策略、从广谱抑制到精准个体化的完整道路。1983年tyrphostins的合成奠定了理性药物设计的基础；2001年伊马替尼的获批验证了“针对驱动基因”的治疗范式；2003—2011年EGFR、VEGFR、ALK等靶点的开发将TKI扩展到肺癌、肾癌、肝癌等实体瘤；2011—2020年，奥希替尼、阿来替尼、洛拉替尼等新一代药物不断克服靶点突变和CNS进展，巩固了精准医学成果；2020—2026年，FLAURA-2、MARIPOSA等联合研究以及PROTAC、AI等新技术的介入，使TKI研究进入更深层、更动态的新阶段。 未来的TKI研究将呈现多个并行趋势：其一，第四代TKI和双靶点抑制剂将针对复杂耐药突变和罕见驱动基因继续拓展；其二，TKI与化疗、免疫治疗、双特异性抗体的联合策略将更加精细化，尤其需要利用“免疫治疗窗口期”等机制优化时序和人群选择；其三，液体活检、ctDNA动态监测、AI放射组学和多组学分析将使治疗真正走向动态精准；其四，PROTAC、分子胶等蛋白降解技术有望突破传统激酶活性抑制的局限；其五，药物安全性和长期耐受性的改善将成为不可回避的临床问题。 总体而言，TKI与肿瘤研究的历史已经证明，分子靶向治疗的成功高度依赖于对驱动基因和耐药机制的深刻理解，以及药物设计、临床试验和多学科管理的协同推进。未来，随着新技术与新理念不断融合，TKI仍将处于肿瘤精准医学的核心位置，并继续推动更多恶性肿瘤从“致死性疾病”向“可长期管理的慢性病”转化。文献来源 [1,2]. Mechanisms of resistance to tyrosine kinase inhibitor‐targeted therapy and overcoming strategies [3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]. Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy 以下来源未被直接引用 Insights into Lipid-Based Delivery Nanosystems of Protein-Tyrosine Kinase Inhibitors for Cancer Therapy Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20 years (2001–2020) Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions Promoting reactive oxygen species accumulation to overcome tyrosine kinase inhibitor resistance in cancer My journey from tyrosine phosphorylation inhibitors to targeted immune therapy as strategies to combat cancer Trial Watch: combination of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and immunotherapy [Radiotherapy planning]. The Protein Kinase Complement of the Human Genome Historical Perspective and Current Trends in Anticancer Drug Development Novel alloxazine analogues: design, synthesis, and antitumour efficacy enhanced by kinase screening, molecular docking, and ADME studies Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and their acquired resistance New Generations of Tyrosine Kinase Inhibitors in Treating NSCLC with Oncogene Addiction: Strengths and Limitations Decoding Oncofusions: Unveiling Mechanisms, Clinical Impact, and Prospects for Personalized Cancer Therapies Protein tyrosine kinase inhibitor resistance in malignant tumors: molecular mechanisms and future perspective A New Quantitative Cell-Based Assay Reveals Unexpected Microtubule Stabilizing Activity of Certain Kinase Inhibitors, Clinically Approved or in the Process of Approval Recent developments in receptor tyrosine kinase inhibitors: A promising mainstay in targeted cancer therapy Roles of minimally invasive techniques in the management of epithelial ovarian cancer (Review) Repurposing the Tyrosine Kinase Inhibitors Targeting FGFR and VEGFR Pathways for Cancer Therapy: A Comprehensive Review Research progress and challenges in the treatment of oncogene-addicted non-small cell lung cancer The Evolving Role of Adjuvant TKI in Lung Cancer: From Historical Trials to Future Strategies National Cancer Center Hospital East, Japan. Breast Cancer Treatments: Drugs Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway, TNBC Therapy and Future Directions: A Review Targeted therapies in thoracic neuroendocrine tumors: challenges and failures of tyrosine kinase inhibition in lung and thymic carcinoids. Design, Synthesis, Bioevaluation, and Bioinformatics Study of 5-Benzylidene Hydantoin Derivatives as Novel Tyrosine Kinase Inhibitors. Immunotherapy after EGFR‑TKI treatment in advanced non‑small cell lung cancer: Current status and future perspectives (Review). Deciphering and targeting oncogenic pathways through integrated approaches and amino acid metabolism in hematologic malignancies Evaluating the use of rodents as in vitro, in vivo and ex vivo experimental models for the assessment of tyrosine kinase inhibitor-induced cardiotoxicity: a systematic review

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是起源于神经嵴的罕见神经内分泌肿瘤，兼具高度临床异质性和遗传复杂性，诊疗长期以激素定性和解剖定位为核心，在转移风险分层、转移患者治疗选择、个性化随访等临床关键问题中存在明显局限。随着基因组学研究与高通量测序技术发展，目前对PPGL分子生物学特征的认知已取得突破性进展，分子分型体系的建立推动其诊疗迈入精准医疗时代。近期，核医学分子影像技术的精准应用、国际 SDHB及 SDHD突变患者管理共识的颁布、缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-2α抑制剂贝组替凡获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于进展性PPGL治疗等，成为该领域精准诊疗的重要里程碑，也印证了分子分型指导临床决策的核心价值。本文基于PPGL分子分型研究与临床应用现状，评述其在精准诊断、治疗及随访中的实践价值，以期为临床优化PPGL诊疗策略提供参考。 转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识 2025 实战病例：嗜铬细胞瘤危象误诊为重症病毒性心肌炎 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识 实战病例：血压不稳定-嗜铬细胞瘤（原发性主动脉旁副神经节瘤） 一、经典分子分型与新型标志物助力PPGL转移风险的精准分层 PPGL是遗传率最高的肿瘤之一，30%~35%患者存在易感基因胚系突变，另有35%~40%肿瘤携带体系驱动突变。依据突变基因可将PPGL归类为假性缺氧型、激酶通路激活型、Wnt通路改变型3大亚型。各亚型具有独特的临床表现及生物学行为（ 表1 ），为精准诊疗奠定基础。国内外指南均明确推荐所有PPGL患者行基因检测，早期识别分子亚型有助于指导临床决策、改善患者预后。 假性缺氧型以HIF-2α信号通路激活为核心特征，依据发病机制可进一步细分为三羧酸循环相关型及VHL-HIF相关型。前者由三羧酸循环关键酶功能丧失性突变引起，如 SDHx、 FH、 MDH2等，几乎均为胚系突变；代谢物琥珀酸、延胡索酸等异常堆积抑制了HIF-2α的降解。该型肿瘤好发于肾上腺外，表现为去甲肾上腺素能或多巴胺能生化表型，具有明显更高的转移潜能，其中 SDHB突变型转移风险高达50%~70%。VHL-HIF相关型由 EPAS1功能获得性突变或 VHL、 EGLN1/2功能丧失性突变引起，导致HIF-2α直接激活或降解受阻。其中 EPAS1突变型PPGL可多发，转移发生率超过30%；而 VHL突变型PPGL约50%累及双侧肾上腺，少数发生于肾上腺外，转移发生率仅5%~8%。激酶通路激活型则与RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、MYC-MAX等通路激活相关， NF1、 RET、 HRAS、 MAX等为常见突变基因。该亚型肿瘤好发于肾上腺，转移发生率通常低于5%。Wnt通路改变型由 CSDE1突变或 MAML3融合基因（3.7%）引起，虽病例报道较少，但侵袭性较强。研究显示 MAML3融合基因患者转移风险为无该基因改变者的4.7倍，肿瘤进展时间与 SDHB突变型相近，显著短于其他亚型。 除上述经典的3大分型外，多组学测序结果进一步细化了PPGL的分子特征，为转移风险精准分层提供依据。α-地中海贫血/X连锁智力低下综合征基因（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）体系失活突变或端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）激活通过维持端粒长度促进细胞永生化，在转移性PPGL中发生率高达60%~70%，是无转移生存时间的危险因素。一项国内研究表明，ATRX阴性染色联合 SDHB突变、S100钙结合蛋白（S100 calcium binding protein，S-100）阴性染色等指标预测转移的曲线下面积（area under the curve，AUC）达0.891。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）随PPGL肿瘤进展逐步升高，联合高微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）评分、高细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）的信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表达等指标的模型预测转移的AUC、灵敏度、特异度分别为0.902、100%、80%。miR-483-5p等外周血分子标志物的发现，实现了转移风险的无创评估，其联合基因组及代谢组改变构建的随机森林模型预测效能显著优于仅考虑基因突变及临床特征的模型（AUC：0.930比0.620；灵敏度：100%比64%；特异度：74%比64%）。这些模型有助于弥补传统基于临床及肿瘤组织病理学指标构建的评分系统特异度低、缺乏统一判读标准的缺陷。 此外，目前已有研究初步探究PPGL的肿瘤免疫微环境、代谢等特征，这些深入研究未来将优化现有分型体系或催生新的分型体系，实现更精准的转移风险分层和预后预测，同时为精准治疗挖掘更多潜在分子靶点。 二、分子分型指导PPGL功能显像的精准选择 PPGL功能显像的选择已完成从经验性决策向分子导向的转型。以单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）和正电子发射断层扫描（PET-CT）为代表的功能成像技术，对病灶检出的灵敏度与PPGL分子分型密切相关。近期发布的国内外权威指南、国际 SDHB及 SDHD突变患者管理共识，均依据成像目的及分子分型对首选功能显像方法进行了推荐，本文仅就分子分型导向的显像决策展开描述。 对于 SDHx突变型PPGL，指南一致推荐 68Ga-DOTA-生长抑素类似物（ 68Ga-DOTA-SSA）PET-CT作为首选，其中 68Ga-DOTATATE PET-CT临床应用最为广泛，对PPGL病灶的检出灵敏度达89%~99%，显著优于 18F-脱氧葡萄糖（ 18F-FDG）PET-CT（77%~97%）、 123/131I-间碘苄胍（ 123/131I-MIBG）SPECT/CT（45%~80%）及 18F-二羟苯丙氨酸（ 18F-DOPA）PET-CT（20%~87%）。与散发性或其他遗传性PPGL相比， SDHx相关肿瘤因HIF-α信号持续激活表达更高水平的葡萄糖转运体1（glucose transporter type 1，GLUT1），肿瘤细胞对葡萄糖的摄取与消耗增强，因此对 18F-FDG PET-CT也有较好摄取（灵敏度77%~97%）。目前， 18F-FDG PET-CT被推荐作为该亚型功能显像的次选方案。 SDHD突变者主要发生头颈部副神经节瘤（head and neck paraganglioma，HNPGL），多为生化沉默型，无儿茶酚胺分泌。2019年欧洲核医学指南推荐 68Ga-DOTATATE PET-CT作为HNPGL的首选，其灵敏度高于 18F-DOPA PET-CT（100%比87%~97%）。 VHL与 RET突变型PPGL的功能显像证据有限，这些肿瘤多发生于肾上腺内且转移发生率低（<5%）。相比于 SDHx相关肿瘤， VHL、 RET、 EPAS1（ HIF2A）、 EGLN1/2、 FH、 MAX等基因突变所致的PPGL，可能因高表达L型氨基酸转运蛋白、低表达生长抑素2型受体（somatostatin receptor 2，SSTR2），对 68Ga-DOTATATE摄取能力较低，而对 18F-DOPA PET-CT显像更为敏感（91%~98%），且 123I-MIBG SPECT/CT在 RET相关PPGL中也显示出较高的诊断效能（灵敏度接近100%） 。因此，针对于上述PPGL，国际指南推荐 18F-DOPA PET-CT作为首选，而 68Ga-DOTA-SSA PET-CT、 18F-FDG PET-CT或 123/131I-MIBG SPECT/CT作为次选。 在明显散发性PPGL中， 18F-DOPA PET-CT灵敏度略优于 68Ga-DOTATATE PET-CT（94%~97%比81%~93%），两者对于非转移性病灶检出的灵敏度均接近100%。2019年欧洲核医学指南推荐前者作为首选，后者为次选。 间氟苄胍（meta-fluorobenzylguanidine，MFBG）是MIBG的类似物，同样依赖于PPGL肿瘤细胞高表达的去甲肾上腺素转运体被摄取入胞内并储存于囊泡中。头对头研究显示， 18F-MFBG PET-CT对PPGL转移灶检出的灵敏度可达97%，不劣于 68Ga-DOTATATE PET-CT（94%），为临床提供了重要的替代功能显像手段。 展望未来，针对新靶点的放射性核素药物研发与应用将成为PPGL领域的重要研究趋势，其核心价值在于实现“诊疗一体化”；而基于分子分型精准评估不同显像剂的灵敏度，将继续为功能影像学的个体化选择提供依据。 三、分子分型在PPGL精准治疗中的应用前景 在治疗层面，分子分型对于手术方案选择和转移患者系统治疗决策也有一定提示作用，但目前临床证据尚不充分，均未被明确写入国内外诊疗指南。原发病灶以手术为一线治疗，假性缺氧型尤其是 SDHB突变型因复发转移风险高，保留肾上腺手术不优于全肾上腺切除术；对于侵袭性较低的 RET、 VHL突变PPGL，可考虑保留部分肾上腺手术，尤其对于双侧肾上腺受累风险较高的患者，需综合评估术后肿瘤复发与肾上腺皮质功能减退的风险。 针对转移性PPGL，不同分子分型肿瘤发病机制不同，对治疗的反应性存在差异，这为精准治疗提供了依据（ 图1 ）。HIF-2α信号通路激活是假性缺氧型肿瘤的主要特征，其协同高甲基化机制共同介导了 SDHB突变肿瘤的转移行为，在PPGL发生发展中发挥关键作用。贝组替凡作为HIF-2α抑制剂，在进展性PPGL中展现出良好疗效。近期发布的LITESPARK-015临床试验数据表明其治疗进展性PPGL（ n=72）的客观缓解率（objective response rate，ORR）26%，疾病控制率（disease control rate，DCR）85%，中位持续缓解时间20.4个月，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）22.3个月，且32%患者实现降压药减量甚至停用。尽管基因型特异性疗效未见报告，但预期假性缺氧型肿瘤会反应更佳。针对 EPAS1突变的PPGL，贝组替凡显示出卓越疗效，5例患者中4例部分缓解（partial response，PR），1例疾病稳定（stable disease，SD）。贝组替凡已在美国获批用于转移性PPGL的治疗。 假性缺氧型肿瘤相较于激酶通路激活型表达更高水平的血管生成因子，2项前瞻性研究表明 SDHB突变转移患者对酪氨酸激酶抑制剂反应更佳。在随机对照临床试验FIRSTMAPP中， SDHB突变患者接受舒尼替尼治疗的ORR为50%，DCR 83.3%，均高于总体人群（ORR 36.1%，DCR 72.2%） 。另一项单臂、Ⅱ期试验Natalie同样显示， SDHB突变患者对卡博替尼的反应优于总体人群（ORR：60%比25%，DCR：100.0%比93.8%）。部分回顾性研究显示 SDHB突变相比于非 SDHB突变转移患者在接受环磷酰胺/长春新碱/达卡巴嗪（cyclophosphamide/vincristine/dacarbazine，CVD）或替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗后mPFS更长（CVD：23.7比5.2个月；TMZ：19.7比2.9个月），但其他研究未发现 SDHB突变与TMZ疗效的关联。其他分子特征，如甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化程度、Ki-67增殖指数可辅助预测TMZ的疗效。当前证据仅能提示 SDHB突变可能与特定治疗反应相关，尚无法确立分子分型作为直接指导临床治疗方案选择的决策依据。 在激酶通路激活型中，有证据表明 RET突变PPGL对RET抑制剂塞普替尼反应较好，6例中4例PR，2例SD，治疗持续时间最长超过56.4个月。理论上，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司可能在该亚型中疗效更佳，且在体外原代培养实验中得到支持，但在小样本临床研究中其疗效欠佳。 此外，多组学研究揭示的分型特异性肿瘤分子特征也为探索潜在治疗靶点提供了方向。研究发现， MAML3融合基因肿瘤TMB最高，CD8 +T细胞浸润多且100%呈现程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）阳性表达，提示对免疫检查点抑制剂治疗潜在获益。然而目前证据表明PD-1/PD-L1抑制剂在总体转移性PPGL中的疗效并不显著。部分临床前研究也表明，假性缺氧型特别是 SDHB突变肿瘤存在NAD+/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］1介导的碱基切除修复通路激活、谷氨酰胺酶上调和谷氨酸代谢依赖及铁死亡易感性等分子特征中，可能对TMZ联合PARP抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂及铁死亡诱导剂等策略敏感。 四、分子分型指导遗传性携带者肿瘤监测及PPGL患者随访 所有检出易感基因胚系突变的患者，其一级亲属均需行靶向基因检测，以寻找潜在的无症状携带者。对于携带者开展规律性肿瘤监测，有助于实现早诊早治、改善临床结局。国际指南推荐基于突变基因的个体化肿瘤监测策略。 2023年美国癌症研究协会（AACR）更新的共识建议，对携带者每年进行病史采集、体格检查及生化检测， SDHB突变初始检测年龄为6岁， SDHA、 SDHAF2、 SDHC及 MAX突变年龄为10~15岁，而 SDHD及 TMEM127突变年龄放宽至21岁。影像学监测频率依赖于突变基因关联的转移风险， SDHB、 MAX等高危突变者每2年行全身及头颈部MRI，低危患者每3年进行，仅在发现可疑病灶或临床高度怀疑PPGL需定位时才可行功能成像。2021年国际共识中建议 SDHx相关PPGL至70岁时筛查频率可降低至每5年1次，随访至80岁可停止。SDHD突变存在特定遗传模式，父系遗传变异终生外显率高达90%~100%，而母系遗传者不足5%，因此指南推荐仅在父系遗传及母系遗传且家系中存在母系遗传携带者发生 SDHD相关肿瘤者中开展肿瘤监测。此外， SDHx突变与肾细胞癌、胃肠道间质瘤及垂体腺瘤发生相关，在筛查成像过程中应注意排查这些肿瘤。 VHL相关PPGL终生风险为15%~20%，中位诊断年龄约为30岁。2023年国际希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）病监测指南推荐从2岁开始PPGL相关临床评估、5岁开始生化检测，15岁起每2年行腹部或全身MRI，随访至65岁。NF1相关PPGL终生风险约3%，中位起病年龄约40岁，儿童期发病风险低于1%。美国梅奥诊所通过回顾17例 NF1相关PPGL的临床特征，建议有症状或影像学可疑改变的患者进行PPGL生化检测，对于无症状者，可从10~14岁起每3年行生化检测。RET突变所致多发性内分泌腺瘤病2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）患者发生PPGL的风险为10%~50%。美国AACR建议从幼儿期开始每年行血压和症状评估，5岁起每年行生化检测，仅指标异常时需完善腹部MRI或CT。 对于既往有PPGL病史的患者，随访同样基于分子分型，但更为积极。 SDHA、 SDHB、 FH、 EPAS1等高转移风险亚型，指南建议每半年至1年复查激素水平，每年进行全身MRI或CT评估，随后可依情况放宽至每1~2年进行。对合并原发肿瘤体积大、坏死、Ki-67增殖指数高及血管或淋巴管侵袭等高危转移特征的患者，影像学复查频率需增加至每半年至1年1次。中低风险亚型建议每年复查生化，依据病情每2~5年复查影像学。转移性患者需采取更积极的随访策略，及时监测疾病进展。 目前，上述指南中推荐的随访策略主要考虑到不同遗传背景PPGL在外显率、起病年龄及转移风险方面存在的差异，但尚无循证医学证据明确此类分层随访策略使患者获益的程度。 五、PPGL精准诊疗的难点与未来展望 当前，PPGL精准诊疗在取得重要进展的同时仍面临诸多难点。其一，分子分型特异性治疗方案尚未纳入临床诊疗指南，目前转移性PPGL治疗药物的临床研究多为单臂研究，缺乏特定分型中平行比较不同治疗方案疗效的头对头研究，无法为临床治疗方案选择提供明确依据。其二，分子分型导向的进展性PPGL靶向治疗药物匮乏，仅极少数关键机制落地靶向研发，其余可成药靶点机制研究不足，靶点挖掘验证与药物开发困难。其三，尽管多组学研究发现了诸多潜在的预后预测标志物，但多数仍停留在基础研究阶段，缺乏大样本、前瞻性临床研究的验证，尚未形成标准化检测体系，实现临床转化。 展望未来，PPGL精准诊疗将朝着分子分型精细化、治疗个体化及诊疗模式一体化的方向发展。HIF-2α抑制剂的成功获批为从机制探究到临床应用的全链条研究树立了典范，未来深植的基础机制研究将为精准诊疗提供可靠依据。此外，基于患者来源肿瘤模型的临床前研究，将为新型靶向药物的研发和筛选提供更贴近临床的平台，有助于实现个体精准化治疗。需要强调的是，建立国内多中心协作网络，整合多中心临床与多组学资源，开展大样本验证研究，将是突破当前国内临床研究瓶颈的关键，这不仅有助于推动适合我国人群的本土化精准诊疗策略的形成，也将进一步提升我国在该领域的国际影响力。