Avibactam sodium

摘要2025年肺部感染性疾病依旧对全球公共卫生构成重要威胁，呼吸感染性疾病的诊治充满挑战，细菌耐药形势持续严峻，病毒流行呈现新形势，全球结核病负担仍处高位，疫情导致的“滞后诊断效应”尚未完全消除。过去一年，呼吸感染诊断技术持续向精准化发展，新型抗感染药物和疫苗的研究及临床应用成果丰硕。本文就呼吸感染性疾病领域主要的研究进展进行回顾。随着耐药菌株持续演变、病毒谱系不断更替，以及免疫低下人群比例上升，肺部感染的诊治面临进一步挑战。过去一年中，流行病学监测、快速病原检测技术、抗感染药物研发与优化治疗策略、疫苗防控等方面均取得进展。本综述围绕2025年度（2024年10月1日至2025年9月30日）呼吸感染性疾病的主要流行病学变化、新型诊断技术、预防和治疗等几个方面阐述。一、疾病流行现状北半球冬春季节呼吸道感染增强，夏季总体回落［1］；我国监测数据显示门急诊以流感样病例（influenza-like illness，ILI）上升为先导，住院病例集中于婴幼儿及高龄人群［2］。细菌性肺炎方面，社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）中肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率持续上升，而医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）/呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）仍以碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant acinetobacter baumannii，CRAB）、肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）和铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）为主导的多重耐药（multi-drug resistance，MDR）格局为特征［3］。结核病方面，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告显示全球新发结核病例仍维持高位，疫情后“滞后诊断效应”仍未完全消退［4］。此外，呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗与长效单抗干预初显成效，而人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）在部分地区检出率上升，提示其潜在公共卫生负担［5, 6］。（一）细菌性肺炎1. 社区获得性肺炎：全球范围内，肺炎链球菌（S.pneumoniae）对大环内酯类的耐药率呈持续上升趋势，但地区间存在差异，多区域S.pneumoniae对红霉素的耐药继续上升，而北美地区略有下降；表明大环内酯类药物作为CAP经验治疗的一线用药已经面临挑战。就肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体对常用抗菌药物（主要为大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等）的耐药而言，大环内酯耐药支原体（macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae，MRMP）的流行度在部分地区重新上升。其中，肺炎支原体在2025年度重新成为儿童社区获得性肺炎的重要非典型病原。美国多中心儿科队列显示，2024年肺炎支原体相关住院CAP显著高于2018—2023年基线，在2024年下半年部分月份可占住院CAP的约一半，提示其在进入2024—2025年流行季时仍处于高流行状态；我国2022—2024年全国性分析同样提示肺炎支原体流行水平及大环内酰胺耐药率长期处于高位，儿童株耐药率多在80%以上，属全球最高水平［7］。在此背景下，2025年正式发表的《中国儿童肺炎支原体肺炎循证诊断与治疗指南（2023）》强调：轻症患儿仍以大环内酰胺类为首选，而对重症或顽固性病例，≥8岁儿童可在严格评估后选用四环素类或喹诺酮类作为二线治疗，并需依托核酸检测等病原学证据优化用药［8］。美国等国家监测报告了疫情后期儿童病例中MRMP持续存在［9］。综合数据表明，非典型病原的耐药表现出明显的回升趋势，提示临床经验性治疗更加需结合本地流行病学特征动态调整。2. 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎：革兰阴性杆菌仍是HAP/VAP的主要病原负担，其中以鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）和肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）最具临床挑战［10, 11, 12］。CRKP及其他肠杆菌科耐药株院内传播能力增强，支气管镜操作相关的气溶胶传播被认为是重要风险因素［13］。此外，高毒力的肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HVKP）的出现提示“毒力与耐药并存”的新威胁［14］。CHINET中国细菌耐药性监测网2025上半年度报告提示，细菌对抗菌药物的耐药形势仍较严峻，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率高、耐药率高；铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率较去年有所上升；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率为30%左右，万古霉素耐药屎肠球菌的检出率持续上升。总体来看，我国细菌耐药负担依旧沉重，尤其是CRAB及CRKP仍为呼吸道感染防治的重点；经验治疗应充分兼顾多重耐药的风险［15］。（二）病毒性呼吸道感染2025年度，全球新型冠状病毒总体处于低流行、稳态期，XDV系列（含 NB.1.8.1）为主要流行株，各国已将SARS-CoV-2与流感、RSV等纳入统一平台开展常态化监测［16］。流感方面，2024—2025年流行季我国流感总体以甲型 A（H1N1）pdm09为主要流行亚型，A（H3N2）及B（Victoria）系共同流行；2025年夏季起南方部分省份A（H3N2）检出比例短暂升高，但截至2025年9月全国整体尚未出现以H3N2为主的新一轮流行。当季流行株与WHO推荐疫苗株抗原性匹配良好，流行高峰重新集中于冬春季［1, 2］。RSV全球活动总体稳定，母体疫苗接种及婴儿长效抗体应用使0—7月龄婴儿RSV相关住院率较疫情前明显下降［5］。人偏肺病毒活动水平略有升高但未见异常暴发，高峰与流感、RSV季节部分重叠［6，17, 18］，提示存在“病毒间干扰”现象，即一种病毒流行可抑制或延后另一病毒的传播。病毒存在持续演化与传播适应性，需通过多中心监测网络加强长期趋势评估［24］。此外，其他病毒包括鼻病毒、腺病毒及副流感病毒等整体呈低水平共存、节律趋稳但流行高峰与其他呼吸道病毒重叠度增加的特点［1］。（三）结核病WHO发布的《全球结核病报告2024》显示，2023年新发结核病约1 080万例（95%CI：1 010万~1 170 万），较2022年再升；2015—2023年全球发病率累计下降仅8.3%，远未达到“终结结核”里程碑（2025年降50%）的目标；2021—2023年连续3年发病率回升，多与疫情期诊断中断后“滞后确诊”有关［4］。欧洲地区监测报告显示，2023年通报病例38 993例，报告率为8.6/10万，多数成员国较2022年略升，但整体呈五年期下降趋势［19］。综合来看，全球结核负担在2025年维持高位、略增，各区域分化明显。发展中国家仍为高发核心区，发达国家亦出现轻度反弹信号。疫情后“滞后诊断效应”尚未完全消退。二、分子诊断技术等呼吸感染性疾病诊断技术的精准优化宏基因组二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）在肺部感染快速精准诊断中的价值已经被反复证实，2025年度对于宏基因组的研究更加侧重于如何优化应用策略方面。目前mNGS的临床优化路径已经从“广谱检测”转向“精准富集”，通过样本前处理与靶向测序的结合，显著提升了病原体检出的灵敏度和特异度［20, 21, 22］。病原靶向测序（targeted next generation sequencing，tNGS）技术兼具高灵敏度与低成本的优势，《靶向二代测序在感染性疾病诊疗中的规范化应用专家共识2025》［23］系统性规范了tNGS的临床应用，为tNGS技术优势的发挥提供了重要指引。快速多重PCR可同步检测病原体与耐药基因，为抗菌药物精准用药提供了依据。一项大型随机对照试验结果显示，快速多重PCR检测能更精准地指导HAP/VAP患者抗菌用药，但在14 d肺炎治愈率方面的获益较少［24］。基于快速多重PCR开发的BioFire FilmArray试剂盒可以通过快速提供病原学结果指导早期、精准抗生素治疗［25］。基于液滴微流控的液滴数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）则可以在50 min内实现SARS-CoV-2的超灵敏数字定量检测，并通过智能手机进行控制与读值，实现即时监测［26］。在人工智能（artificial intelligence，AI）的助力下，肺部感染诊断技术正在逐步走向精准化、个性化。基于文本视图的肺部感染区域分割模型TVE-Net可以将医学报告中的文本位置信息转化为图像概率图，从而指导模型更精准地定位病灶［27］。基于下呼吸道感染患者独特的免疫反应特征和微生物组特征构建的机器学习分类器能有效区分感染患者和非感染患者，具备转化为临床辅助诊断工具的潜力［28］。三、呼吸感染治疗药物和预防干预本年度多款抗感染药物获批上市或公布令人鼓舞的Ⅱ~Ⅲ期临床试验结果。在HAP治疗用药方面，2025年2月，一种新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，头孢洛生/他唑巴坦在中国获批上市，用于治疗成人患者由敏感革兰阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎（hospital-acquired bacterial pneumonia，HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（ventilator-associated bacterial pneumonia，VABP）。美国现实世界研究显示，头孢洛生/他唑巴坦治疗多重耐药铜绿假单胞菌引起的肺炎30 d临床成功率为61%，优于头孢他啶/阿维巴坦［29］。替拉凡星（telavancin）是一种糖肽类抗生素，可以在抑制细胞壁合成的同时破坏细胞膜功能。Ⅲ期临床试验数据显示，替拉凡星组治疗革兰阳性病原体，特别是MRSA引起的HAP的临床治愈率为58.9%，非劣势于万古霉素治疗组［30］。替拉凡星2009年在美国获批上市，2025年2月于中国上市，用于治疗由金黄色葡萄球菌敏感分离株引起的HABP和VABP［30］。注射用氨曲南阿维巴坦钠（氨曲南/阿维巴坦）是一款针对产金属酶碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的创新药物，于2025年6月在中国获批。最新Ⅲ期临床试验数据显示，注射用氨曲南阿维巴坦钠治疗HAP和VAP的临床治愈率为45.9%，不劣势于美罗培南治疗，且在病情更重的HAP/VAP患者中，使用氨曲南阿维巴坦钠组死亡率表现出低于美罗培南组的趋势［31］。在CAP治疗方面，醋酸来法莫林作为一种新型截短侧耳素类抗菌药物，于2025年7月在中国获批，是近二十年来中国获批用于CAP治疗的全新作用机制抗菌药。Ⅲ期临床结果显示，对于CAP病例，醋酸来法莫林治疗的早期临床应答率和研究者评估临床成功率均非劣势于莫西沙星［32］。除了传统的抗生素外，噬菌体疗法也取得了一定进展，虽然截至目前还未有噬菌体药物获批，但噬菌体作为辅助治疗联合抗生素可改善耐药铜绿假单胞菌VAP的治疗效果，提示在高度耐药背景下的新型辅助策略潜力［33］。结核和真菌领域的新一代噁唑烷酮类（Sutezolid、Delpazolid）及多烯类Mandimycin等尚处于Ⅱ期或临床前阶段，但已有研究显示其在增强杀菌活性和改善安全性方面具有潜力［34, 35, 36］。抗病毒药物方面，自主研发的聚合酶酸性蛋白（polymerase acid protein，PA）抑制剂玛舒拉沙韦以及新型PA抑制剂ADC189、帽依赖性内切酶抑制剂ZX-7101A等，在Ⅲ期试验中表现出缩短症状缓解时间、快速降低病毒载量且耐药率较低的特点，为流感抗病毒治疗提供了更多选择［37, 38, 39］。抗甲型流感药物昂拉地韦片作为全球首款靶向甲型流感病毒RNA聚合酶PB2亚基的药物，于2025年5月在中国获批上市。一项Ⅲ期多中心、双盲、安慰剂与奥司他韦阳性对照临床研究结果显示使用昂拉地韦片后中位症状缓解时间较奥司他韦组缩短8%，此外该药在全身症状缓解时间、病毒载量转阴时间等方面都显著优于安慰剂对照组［40］。自2024年美国食品药品监督管理局首次批准了RSV的mRNA疫苗用于预防60岁及以上人群RSV相关呼吸道疾病后，一项2025年开展的Ⅲ期临床研究结果显示，在18~59岁人群中，疫苗耐受性良好，其强度不劣于关键研究中老年组观察到的保护水平［41］。基于此，2025年6月，该疫苗的适应证被进一步扩大到预防18~59岁患病风险较高的人群中由RSV引起的下呼吸道疾病。此外，另一项Ⅲ期临床研究探究了mRNA-1345疫苗与其他疫苗联用在50岁以上人群中的安全性和免疫原性，结果显示，mRNA-1345与流感疫苗（SIIV4）或COVID-19疫苗mRNA-1273.214联合具有可接受的安全性［42］。在此基础上，针对呼吸道感染性疾病的防控正逐步从“以治疗为中心”转向“预防与治疗并重”，多国指南与专家共识均强调以疫苗接种为核心的综合预防策略：根据人群年龄和基础疾病情况，优先保障季节性流感疫苗、新型冠状病毒疫苗及肺炎球菌、百日咳等相关疫苗的规范接种，并在高危人群中积极评估RSV等新型疫苗的应用，从而降低重症与住院风险，减轻医疗系统负担。参考文献（略）作者：沈相  田佳鑫  瞿介明；第一作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室 上海交通大学医学院呼吸病研究所通信作者：瞿介明，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室 上海交通大学医学院呼吸病研究所引用本文：沈相, 田佳鑫, 瞿介明. 呼吸感染性疾病诊治年度进展2025[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(2): 188-192. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20251105-00682.本文转载自订阅号“中华结核和呼吸杂志”原链接戳：【年度综述】呼吸感染性疾病诊治年度进展2025* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考本文完责编：Jerry

第一章 氨基糖苷类抗生素的发现与发展历程1.1 首个氨基糖苷类药物 —— 链霉素的发现与历史溯源     氨基糖苷类药物的研发纪元，始于链霉素的发现，其科学史争议与里程碑意义已成为现代医学史的重要研究课题。发现时间线的严谨界定     关于链霉素的发现时间，史学界已形成明确共识：1943 年 10 月 19 日，阿尔伯特・沙茨（Albert Schatz）在实验室中成功从灰链霉菌（Streptomyces griseus）中分离出具有抗结核活性的链霉素单体，标志着该药物的实验室发现完成；1944 年 1 月，相关研究成果正式发表于《Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine》，同年 11 月首次用于临床结核病患者治疗并获得成功，1945 年实现大规模工业化生产。史学界普遍以 1943 年作为链霉素的发现年份，将其定义为首个氨基糖苷类抗生素、首个用于临床的抗结核抗生素。发现者的科学史共识     链霉素的荣誉归属是 20 世纪最著名的科学史争议之一，目前史学界已形成严谨定论：     塞尔曼・瓦克斯曼（Selman Waksman）：罗格斯大学土壤微生物学教授，是系统性筛选土壤放线菌抗菌活性的项目总负责人，提出了 “抗生素” 与 “链霉菌属” 的核心概念，为研究提供了方向、平台与资源，1952 年因链霉素的发现荣获诺贝尔生理学或医学奖。     阿尔伯特・沙茨（Albert Schatz）：瓦克斯曼实验室的博士研究生，是链霉素分离、纯化与活性鉴定的直接执行者，完成了核心实验工作。1950 年沙茨提起专利诉讼，1951 年罗格斯大学与其达成和解，正式确认其链霉素共同发现者的法律地位，并授予其专利使用费分成。     现代科学史的共识为：链霉素的发现是瓦克斯曼建立的系统性筛选体系与沙茨的关键性实验工作共同的成果，其问世彻底终结了结核病作为 “不治之症” 的历史，开启了抗感染化疗的全新时代。1.2 天然氨基糖苷类的黄金发展期     链霉素的成功激发了全球范围内从放线菌中筛选新型抗菌物质的热潮，1940-1960 年代迎来了天然氨基糖苷类药物研发的黄金时代，一系列核心药物相继问世，完成了从抗结核药物到广谱抗革兰氏阴性菌药物的跨越。新霉素（Neomycin）     1949 年由瓦克斯曼与 Lechevalier 团队从弗氏链霉菌中分离得到，是第二个上市的氨基糖苷类药物。其抗菌谱覆盖革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌与结核分枝杆菌，但因全身应用耳肾毒性显著，临床应用局限于局部用药（皮肤软组织、眼部感染）与肠道术前准备，至今仍是临床最常用的局部氨基糖苷类药物。卡那霉素（Kanamycin）     1957 年由日本抗生素之父梅泽滨夫团队从卡那霉素链霉菌中分离得到，为 4,6 - 二取代脱氧链霉胺类氨基糖苷的首个代表药物。其抗菌谱显著拓宽，对多数临床常见革兰氏阴性菌与耐链霉素结核分枝杆菌具有强效活性，1958 年上市后迅速成为 20 世纪 60 年代治疗严重革兰氏阴性菌感染的一线药物，也是抗结核治疗的核心二线药物。庆大霉素（Gentamicin）     1963 年，美国先灵葆雅公司与意大利 Lepetit 制药研究所合作，从棘孢小单孢菌（Micromonospora echinospora）与紫黑小单孢菌（Micromonospora purpurea）的发酵液中分离得到庆大霉素复合组分，1966 年正式获 FDA 批准上市，是氨基糖苷类发展史上的里程碑式药物。我国于 1965 年由中科院福建微生物研究所王岳教授团队，从福州湖泥中分离出该抗生素的国产生产菌株，1967 年完成结构鉴定，1969 年正式实现工业化投产并应用于临床（中文译名“庆大霉素”的含义即庆祝"九大”及工人阶级的伟大）。庆大霉素核心历史意义与临床价值包括：    研发模式突破：是首个从链霉菌属以外的放线菌（小单孢菌属）中开发的临床用氨基糖苷类药物，打破了此前氨基糖苷类仅来源于链霉菌的研发局限，开启了从小单孢菌属筛选抗菌物质的全新方向；其命名遵循了放线菌来源抗生素的命名规范 —— 小单孢菌属产物后缀为「-micin」，区别于链霉菌属产物的「-mycin」，为后续同类药物的命名奠定了基础。    抗菌活性飞跃：作为 4,6 - 二取代脱氧链霉胺类氨基糖苷，其抗菌谱较此前的链霉素、卡那霉素显著拓宽，对临床绝大多数需氧革兰氏阴性杆菌均具有强大杀菌活性，且是首个对铜绿假单胞菌具有强效抗菌作用的氨基糖苷类药物，填补了当时难治性非发酵菌感染的治疗空白。    协同效应的确立：研究首次证实其与 β- 内酰胺类抗生素具有明确的协同杀菌效应 ——β- 内酰胺类破坏细菌细胞壁完整性，可显著促进庆大霉素的跨膜摄取，这一机制成为后续氨基糖苷类联合治疗的核心理论基础。    临床应用的巅峰：上市后迅速取代卡那霉素，成为 1970-1990 年代全球范围内治疗严重需氧革兰氏阴性菌感染（医院获得性肺炎、血流感染、复杂性腹腔感染、肾盂肾炎等）的一线首选药物，也是免疫低下宿主粒细胞缺乏伴发热经验性治疗的核心组分。1970 年代，庆大霉素与青霉素 / 氨苄西林联合治疗肠球菌性感染性心内膜炎的方案被证实可实现协同杀菌，显著缩短疗程、降低死亡率，该方案至今仍是肠球菌心内膜炎标准治疗的重要组成部分。此外，庆大霉素因局部抗菌活性强、全身吸收极少，也被广泛用于局部感染治疗与外科术前准备，是临床应用场景最丰富的氨基糖苷类药物。妥布霉素（Tobramycin）     1967 年从黑暗链霉菌中分离得到，抗菌谱与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的抗菌活性较庆大霉素强 2-4 倍，且耳肾毒性显著低于庆大霉素。上市后迅速成为囊性纤维化患者铜绿假单胞菌慢性肺部感染的首选治疗药物，也是医院获得性铜绿假单胞菌感染联合治疗的核心药物。     这一时期的天然氨基糖苷类药物，与针对革兰氏阳性菌的青霉素类形成抗菌谱互补，共同构建了现代抗感染化疗的核心基础。1.3 应对耐药的半合成氨基糖苷类药物研发     20 世纪 70 年代起，随着质粒介导的氨基糖苷修饰酶（AMEs）全球传播，细菌对天然氨基糖苷类的耐药性快速上升，药物研发进入半合成结构修饰的新阶段，通过理性化学修饰引入空间位阻基团，规避耐药酶的修饰位点，开发出一系列抗耐药衍生物。阿米卡星（Amikacin）     1972 年上市，为卡那霉素 A 的半合成衍生物，在母核上引入 L-(-)-γ- 氨基 -α- 羟基丁酰基（AHBA）侧链，通过空间位阻效应规避了绝大多数临床常见 AMEs 的修饰，对 70% 以上耐庆大霉素、妥布霉素的革兰氏阴性菌仍保持抗菌活性。上市后迅速成为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的核心药物，至今仍是全球范围内临床应用最广泛的二线氨基糖苷类药物。奈替米星（Netilmicin）     20 世纪 70 年代后期上市，为西索米星的半合成衍生物，可规避多种 AMEs 的修饰，抗菌谱与庆大霉素相似，耳肾毒性显著低于庆大霉素，尤其肾毒性风险有明确循证医学优势，临床多用于免疫低下患者的严重革兰氏阴性菌感染。异帕米星（Isepamicin）     1977 年研发成功，为卡那霉素 B 的半合成衍生物，在日本、欧洲及我国广泛应用。其结构修饰可规避绝大多数 AAC、APH、ANT 类耐药酶的修饰，抗耐药谱优于阿米卡星，且耳肾毒性更低，是治疗产酶耐药菌感染的重要选择。阿贝卡星（Arbekacin）     1990 年在日本上市，为地贝卡星的半合成衍生物，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）与多重耐药革兰氏阴性菌均具有强效活性，是日本临床治疗多重耐药菌感染的核心药物。普拉佐米星（Plazomicin）     2018 年获 FDA 批准上市，为新一代半合成氨基糖苷类药物，以西索米星为母核进行结构修饰，可规避除 16S rRNA 甲基化酶（RMTs）外几乎所有临床常见 AMEs 的修饰，对产 AMEs 的多重耐药肠杆菌目细菌具有强效活性，是近 15 年来唯一获批上市的新型氨基糖苷类药物。     半合成氨基糖苷类的研发，标志着抗菌药物从 “天然筛选” 向 “理性设计” 的关键跨越，为应对细菌耐药提供了持续的解决方案，巩固了氨基糖苷类在多重耐药菌感染治疗中的核心地位。第二章 氨基糖苷类抗生素的作用机制与细菌耐药演化2.1 抗菌作用的分子机制     氨基糖苷类为浓度依赖性快速杀菌剂，对需氧革兰氏阴性杆菌具有强效抗菌活性，对厌氧菌无抗菌作用，其分子作用机制具有高度特异性，核心过程分为三步：    跨膜摄取过程：氨基糖苷类为多价阳离子化合物，首先通过静电作用与革兰氏阴性菌外膜脂多糖（LPS）上的阴离子位点结合，置换出稳定 LPS 结构的二价阳离子（Mg²⁺、Ca²⁺），破坏外膜完整性，完成跨外膜的快速摄取（能量依赖相 I，EDP-I）；随后通过严格依赖有氧呼吸电子传递链与质子动力势的主动转运过程，穿越细菌内膜进入胞质（能量依赖相 II，EDP-II）。该过程严格需氧，因此氨基糖苷类对厌氧菌无抗菌活性。    核糖体靶点结合：进入胞质后，氨基糖苷类以高亲和力特异性结合细菌核糖体 30S 小亚基 16S rRNA 的解码区（A 位点），通过氢键、离子键形成稳定的药物 - 核糖体复合物。    杀菌效应的核心机制：药物结合后产生两大致命协同效应：①翻译错读：诱导转运 RNA（tRNA）在 mRNA 密码子识别过程中发生错配，导致异常氨基酸插入新生肽链，合成无功能或毒性的异常蛋白；异常蛋白插入细菌细胞膜后，进一步破坏膜完整性，促进更多药物进入胞内，形成杀菌正反馈循环。②翻译过程阻滞：不可逆抑制核糖体翻译的延伸阶段，阻碍核糖体复合物的正常解离，阻断功能性蛋白的合成。两种效应协同作用，最终导致细菌快速死亡。2.2 细菌的核心耐药机制     细菌针对氨基糖苷类的耐药机制可分为四大类，常协同出现导致高水平耐药，其中以氨基糖苷修饰酶与 16S rRNA 甲基化酶的临床意义最为重大。     氨基糖苷修饰酶（Aminoglycoside-Modifying Enzymes, AMEs）介导的酶促失活：这是临床最常见、传播最广泛的耐药机制。细菌通过质粒、转座子、整合子等可移动遗传元件获得 AMEs 编码基因，表达的酶通过共价修饰药物分子的羟基或氨基，显著降低药物与核糖体靶点的亲和力，导致药物失效。临床常见的 AMEs 分为三大类：乙酰转移酶（AAC）：催化氨基的乙酰化，常见亚型包括 AAC (6')、AAC (3)，其中 AAC (6')-Ib 是全球革兰氏阴性菌中最流行的亚型，可修饰庆大霉素、妥布霉素等多种药物；磷酸转移酶（APH）：催化羟基的磷酸化，常见亚型为 APH (3')，可导致卡那霉素、新霉素高水平耐药；核苷转移酶（ANT）：催化羟基的腺苷酰化，常见亚型为 ANT (2'')，可介导庆大霉素、妥布霉素耐药。     靶位点修饰介导的泛耐药：16S rRNA 甲基化酶（16S rRNA Methyltransferases, RMTs）：这是当前临床最严峻的耐药威胁。细菌表达的 RMTs 可对核糖体 16S rRNA 解码区的保守残基进行甲基化修饰，其中 G1405 位点的 m⁷G 甲基化可导致对所有临床常用 4,6 - 二取代脱氧链霉胺类氨基糖苷（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、普拉佐米星等）的高水平交叉耐药（MIC>1024 mg/L）；A1408 位点的 m¹A 甲基化可介导对阿米卡星、阿贝卡星等药物的高水平耐药。编码 RMTs 的基因绝大多数位于可接合质粒上，极易在肠杆菌目、非发酵菌等院内致病菌间水平传播，常与碳青霉烯酶基因共存，是泛耐药革兰氏阴性菌感染治疗的核心难题。     核糖体蛋白突变：编码核糖体 S12 蛋白的 rpsL 基因突变，可导致链霉素与靶点亲和力下降，是结核分枝杆菌对链霉素耐药的最主要机制，在其他临床致病菌中罕见。     药物胞内浓度降低：外膜通透性下降：细菌外膜孔蛋白编码基因缺失或表达下调，可减少氨基糖苷类的跨外膜摄取，通常导致低至中度耐药，常与其他耐药机制协同放大耐药水平；主动外排泵过表达：细菌过表达能量依赖的多药外排泵（如肠杆菌目 AcrAB-TolC 系统、铜绿假单胞菌 MexXY-OprM 系统），可将胞内药物主动泵出，降低胞内药物浓度，常介导低水平交叉耐药，是多重耐药表型的重要组成部分。     其他辅助耐药机制：包括药物隔离、细菌生物被膜形成、能量代谢通路突变导致药物主动摄取受阻等，多作为辅助机制协同放大耐药效应。2.3 克服耐药的核心策略     针对上述耐药机制，目前已形成药物研发与临床应用相结合的多层次应对策略：    结构修饰开发抗耐药衍生物：通过对氨基糖苷母核进行理性化学修饰，引入空间位阻基团，规避 AMEs 的修饰位点，是克服耐药的核心研发路径，代表药物包括阿米卡星、异帕米星、普拉佐米星等。    氨基糖苷修饰酶抑制剂（AMEIs）研发：借鉴 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂的成功模式，开发可特异性抑制 AMEs 活性的小分子化合物，与氨基糖苷类联用恢复其抗菌活性。研究中的抑制剂包括蛋白激酶抑制剂、双底物模拟物、抗菌肽等，但尚无产品获批进入临床常规应用。    优化联合用药方案：经典方案为氨基糖苷类与 β- 内酰胺类联用，二者可通过破坏细胞壁与抑制蛋白合成实现协同杀菌，同时减少单药剂量、延缓耐药发生。对于多重耐药菌感染，也可根据药敏结果与多粘菌素、替加环素等药物联用，强化杀菌效应。    基于 PK/PD 原理的给药方案优化：氨基糖苷类的杀菌疗效与峰浓度 / MIC 比值密切相关，而毒性与药物谷浓度、组织蓄积量正相关。基于此，临床已全面转向每日单次给药方案，多项大样本循证医学研究证实，该方案可显著提升杀菌疗效，同时使肾毒性发生率较传统每日多次给药降低 30% 以上，耳毒性风险相当或更低。同时，“治疗药物监测（TDM）”已成为氨基糖苷类临床应用的标准护理，通过监测峰浓度（目标 8-10×MIC）与谷浓度（目标 < 0.5mg/L），实现个体化给药，平衡疗效与安全性。第三章 氨基糖苷类抗生素的临床应用演变与精准定位3.1 临床应用的历史变迁     氨基糖苷类的临床应用历程，是一部从广谱一线用药到精准定位的演变史。20 世纪 60-80 年代，以庆大霉素、妥布霉素为代表的氨基糖苷类，凭借广谱强效的杀菌活性、明确的协同效应，成为治疗严重需氧革兰氏阴性菌感染的一线首选药物，同时在抗结核治疗、感染性心内膜炎联合治疗中占据核心地位。20 世纪 80 年代后期起，其临床一线应用范围逐渐收缩，核心驱动因素包括：① 第三代头孢菌素、碳青霉烯类、氟喹诺酮类等新型广谱抗生素相继上市，此类药物抗菌谱匹配度高，耳肾毒性显著更低，给药便捷，迅速替代氨基糖苷类成为常规感染的一线治疗药物；② 细菌耐药性持续上升，AMEs 与 RMTs 的全球传播，导致部分菌株对临床常用氨基糖苷类全面耐药；③ 对药物不可逆耳毒性的认知深化，以及医疗安全管理的规范化，促使临床更审慎地选择用药方案。3.2 毒性特征与现代化安全性管理     氨基糖苷类的剂量限制性毒性主要为肾毒性与耳毒性，其发生机制与药物在组织内的蓄积密切相关。    肾毒性：临床最常见，发生率约 10%-25%。药物通过 megalin 受体介导的内吞作用在肾脏近曲小管上皮细胞内蓄积，导致溶酶体破裂、线粒体损伤、细胞凋亡坏死，临床表现为非少尿型急性肾损伤，绝大多数患者停药后肾功能可逐渐恢复。    耳毒性：包括前庭毒性与耳蜗毒性，总体发生率约 3%-15%。药物可通过血 - 迷路屏障进入内耳淋巴液，在耳蜗毛细胞与前庭毛细胞内蓄积，导致毛细胞不可逆凋亡坏死。耳蜗毒性表现为高频听力先受损，可进展为全频不可逆性耳聋；前庭毒性表现为眩晕、平衡失调、眼球震颤，部分患者可通过前庭代偿缓解症状。耳毒性具有明显的个体差异与遗传易感性，线粒体 12S rRNA A1555G、C1494T 突变携带者对氨基糖苷类耳毒性高度敏感，可出现 “一针致聋”，此类人群绝对禁用氨基糖苷类药物。     当前临床已形成完善的氨基糖苷类安全性管理体系：① 严格患者筛选，避免用于已有肾功能不全、听力障碍、脱水、高龄患者及线粒体耳聋易感基因突变携带者，除非获益显著大于风险；② 全面推行每日单次给药方案，减少药物组织蓄积；③ 常规开展 TDM，个体化调整给药剂量与间隔，严格控制谷浓度；④ 用药期间密切监测肾功能、听力变化，及时发现并干预毒性反应。3.3 当前临床精准应用的核心场景    尽管不再作为广谱一线用药，氨基糖苷类凭借其独特的杀菌机制、明确的协同效应、较低的诱导耐药风险，在现代抗感染治疗中仍具有不可替代的精准定位，核心应用场景包括：     多重耐药革兰氏阴性菌感染的联合治疗：对于耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）等多重耐药 / 泛耐药革兰氏阴性菌引起的严重感染，若体外药敏试验显示菌株对阿米卡星、普拉佐米星等药物敏感，氨基糖苷类可作为联合治疗方案的核心组分之一，与新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂、多粘菌素等药物联用，强化杀菌效应，降低治疗失败风险。国内外权威指南均明确指出，氨基糖苷类不推荐单药用于严重血流感染、肺炎等深部组织感染，仅可在药敏支持下用于非复杂性尿路感染的单药治疗。     特定感染的协同治疗：感染性心内膜炎：庆大霉素与青霉素类、氨苄西林、万古霉素等药物联用，是治疗链球菌属、肠球菌属、葡萄球菌属所致感染性心内膜炎的经典方案，可实现协同杀菌，显著缩短疗程、降低复发率与死亡率。     铜绿假单胞菌严重感染：妥布霉素、阿米卡星与抗假单胞菌 β- 内酰胺类联用，是治疗铜绿假单胞菌所致医院获得性肺炎、血流感染、囊性纤维化患者慢性肺部感染的首选方案之一，可显著提升细菌清除率。     分枝杆菌感染治疗：(1)结核病：链霉素、阿米卡星、卡那霉素是 WHO 推荐的耐多药结核病（MDR-TB）、广泛耐药结核病（XDR-TB）联合治疗方案中的核心二线药物，用于对一线抗结核药物耐药或不耐受的患者。(2)非结核分枝杆菌感染：阿米卡星是治疗脓肿分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群（MAC）等非结核分枝杆菌所致肺部、皮肤软组织感染的关键药物。     局部应用:新霉素、庆大霉素、妥布霉素等药物因局部抗菌活性强、全身吸收极少，广泛用于皮肤软组织感染、眼部感染、耳部感染的局部治疗，以及外科肠道术前准备、腹腔冲洗等局部用药场景。第四章 2020-2026 年临床研究进展与指南更新4.1 新一代氨基糖苷类的临床研究进展     普拉佐米星是近 15 年来唯一获批上市的新型半合成氨基糖苷类药物，2020-2026 年间，多项临床研究进一步明确了其临床定位与应用价值：    EPIC III 期临床研究：该多中心、随机、双盲、非劣效性研究纳入 1153 例复杂性尿路感染（cUTI）与急性肾盂肾炎患者，对比普拉佐米星每日 15mg/kg 单药治疗与美罗培南的疗效与安全性。结果显示，在微生物学改良意向治疗人群中，普拉佐米星组的复合临床治愈与微生物清除终点达标率为 81.7%，与美罗培南组（70.1%）相比达到非劣效性标准，且安全性良好，肾毒性发生率与对照组相当。该研究为普拉佐米星用于 cUTI 的单药治疗提供了高级别循证医学证据。    CARE III 期临床研究：该研究纳入 398 例由 CRE 引起的严重感染（包括医院获得性肺炎、血流感染、复杂性腹腔感染）患者，对比普拉佐米星联合甲硝唑与黏菌素联合甲硝唑的疗效与安全性。结果显示，普拉佐米星组的 28 天全因死亡率为 23.8%，与黏菌素组（27.5%）无统计学差异，未达到优效性终点；但普拉佐米星组的肾毒性发生率显著低于黏菌素组（14.5% vs 30.8%），安全性更具优势。该研究提示，对于 CRE 所致严重感染，普拉佐米星可作为黏菌素的低毒性替代方案，用于联合治疗的组分之一，但仍不推荐单药应用。     2020-2026 年间，多项真实世界研究进一步证实，对于产超广谱 β- 内酰胺酶（ESBLs）、产碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌所致 cUTI，普拉佐米星单药治疗可获得较高的微生物清除率与临床治愈率，是多重耐药菌所致尿路感染的重要治疗选择。4.2 国际权威指南的更新与定位调整     2024-2025 年，美国感染病学会（IDSA）、欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）相继更新了多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南，对氨基糖苷类的临床定位进行了明确与细化，核心趋势包括：    强调基于药敏结果的个体化精准应用：指南不再对氨基糖苷类进行笼统的推荐，而是明确要求仅在体外药敏试验证实菌株敏感的前提下，将其纳入治疗方案；需根据感染部位、患者肾功能状态、PK/PD 原理制定个体化给药方案，并常规开展 TDM。    明确联合治疗中的定位：对于 CRE、CRPA、CRAB 所致严重感染，指南均将新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂（头孢他啶 / 阿维巴坦、头孢洛扎 / 他唑巴坦、美罗培南 / 法硼巴坦等）、头孢地尔等作为优先推荐的核心治疗药物；氨基糖苷类（阿米卡星、普拉佐米星，若药敏敏感）仅作为联合治疗的辅助组分，用于无法使用核心药物、存在高死亡风险的重症患者，或用于提升微生物清除率、降低耐药发生风险。    限定单药治疗的适用场景：指南明确指出，氨基糖苷类仅可单药用于非复杂性 / 复杂性尿路感染（药敏敏感前提下），严禁单药用于血流感染、肺炎、中枢神经系统感染等深部组织严重感染。    安全性管理的强化推荐：所有指南均将每日单次给药方案作为氨基糖苷类的首选给药方式，将 TDM 作为标准护理措施，明确了峰浓度与谷浓度的控制目标，并强调用药前需筛查线粒体耳聋易感基因突变，降低不可逆耳毒性风险。