2023年8月7日，BioNTech发布二季度财报，上半年共计总营收14.45亿欧元（114.32亿人民币），同比下降84.9%。净利润3.12亿欧元（24.68亿人民币），同比下降94.2%。预计新冠疫苗全年销售额50亿欧元左右。财报显示，上半年研发总投入7.07亿欧元（55.93亿人民币），同比增长3.2%，研发(R&D)费用主要受到管线候选药物临床研究的进展、适应变体和下一代新冠肺炎疫苗的开发以及研发人员人数的扩大的影响。作为“成本优化”策略的一部分，BioNTech已将全年研发费用投入削减4亿欧元，将从26亿欧元削减为22亿欧元。BioNTech发言人，首席财务官Holstein在电话会议上表示，“我们的目标是尽可能快速且具有成本效益地推进临床项目，但我们不会因此裁员，员工人数将继续增加。”据Holstein表示，部分成本削减与辉瑞的COVID-19合作有关。辉瑞2023H1年报显示新冠疫苗Comirnaty收入总体下降82%。BioNTech剔除多条管线本次财报显示，BioNTech已经剔除了RiboMab项目之一的BNT141，是一种编码双特异性单克隆抗体的mRNA药物，治疗Claudin18.2阳性实体瘤患者。该项目目前正处于1/2期临床试验，今年5月更新的临床试验记录显示已完成所有患者入组。BioNTech二季度中期还剔除了一项FixVac项目BNT115，用于治疗卵巢癌患者。据6月底更新的临床试验记录显示，该项目因“无法达到研究方案中定义的可评估患者的目标数量”，已停止了试验招募。此外，赛诺菲和BioNTech在7月29日宣布已停止开发使用mRNA编码细胞因子的肿瘤内注射免疫疗法BNT131（SAR441000）。BioNTech首席战略官Ryan Richardson表示，“尽管我们在努力削减成本，但并购活动并没有被搁置。我们仍保持对特权许可和小额交易的兴趣。这些合作很大程度上定义了BioNTech迄今为止的战略。”Richardson补充道，“10亿美元内的合作交易将是我们的最佳考虑范围，这让我们看到了加强管线的机会。考虑更大交易前提需要有很好的战略契合，我们才能采取更积极的行动。”BioNTech与映恩生物扩展合作2023年4月3日，BioNTech与映恩生物DualityBio宣布就两款抗体偶联药物(ADC)管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。BioNTech将获得两款抗体偶联药物ADC在全球（不包括中国大陆、香港和澳门）的开发、生产和商业化的权利，而DualityBio映恩生物将保留这两款抗体偶联药物在中国大陆、香港以及澳门的开发、生产和商业化的权利。根据协议，DualityBio映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。8月7日，BioNTech宣布又引进映恩生物第3款ADC新药DB-1305，靶向Trop2。目前，DB-1305 正在进行实体肿瘤的1/2期临床试验(NCT05438329)。本次合作是基于两家公司于今年 4 月宣布的战略合作关系的进一步拓展。映恩生物深耕ADC药物的创新研发，开发了包含DITAC, DIMAC和DISAC在内的多个具有独立知识产权的ADC技术平台，其中DITAC(Duality Immune Toxin Antibody Conjugate)技术平台，相比于目前国际领先的ADC技术平台，具有肿瘤靶向性药物释放更精准、疗效更好、安全性更高以及治疗窗口更宽等显著优势。目前基于DITAC平台，已开发了近10款前沿治疗ADC药物分子。除了与BioNTech合作的3款ADC之外，百济神州也引进了映恩生物的B7-H4 ADC新药。BioNTech上半年收购合作总结BioNTech 6亿英镑将AI/ML新锐纳入版图，驱动新一代免疫疗法和疫苗开发8月1日，BioNTech以5亿欧元完成对人工智能(AI)和机器学习(ML)领域的新锐公司InstaDeep的收购。此前，两家公司合作的项目包括增强肿瘤新抗原的筛选，优化BioNTech技术平台RiboCytokine和RiboMab的序列，以及开发一款发现和监测高风险SARS-CoV-2变体的预警系统。此次收购旨在支持BioNTech的战略，提高AI驱动的药物发现和新一代免疫疗法和疫苗的开发能力，以解决具有高度未满足医疗需求的疾病。普米斯生物与BioNTech公司达成许可协议7月20日，普米斯生物与BioNTech达成战略研究合作、项目引进选择以及全球许可协议。根据协议条款，BioNTech将获得普米斯用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。此外，普米斯将多个在研临床前纳米抗体项目专属授权给BioNTech，并根据其需求提供指定靶向纳米抗体开发服务。BioNTech与道尔生物达成授权合作7月11日，浙江道尔生物科技有限公司（“道尔生物”），一家针对代谢疾病和癌症开发创新生物治疗药物的临床阶段生物制药公司，宣布与BioNTech达成许可协议。根据协议条款，道尔生物将授予BioNTech百欧恩泰公司一项全球许可，利用道尔生物的一项创新发现，针对一个未被披露的靶点进行研究、开发、制造和商业化创新生物治疗药物。道尔生物将收到预付款和潜在的开发、监管和商业里程碑付款。1万名患者将获得mRNA癌症疫苗，BioNTech与英国政府正式签约!7月，英国政府与BioNTech公司正式签署协议，将使用mRNA疫苗治疗多达1万名癌症患者。癌症疫苗实验将于今年晚些时候开始，2030之前治疗多达1万名患者，其中大多数患者将从2026 年起入组。英国国家医疗保健服务系统（NHS）与Genomics England 还建立了一个癌症疫苗启动平台，该平台将创建一个可以参加试验的患者数据库，旨在向使用一线治疗、手术化疗后或对既定治疗效果不佳的患者提供帮助。为了帮助实现癌症免疫疗法的开发，BioNTech 计划在英格兰设立一个区域中心和新实验室，预计将在剑桥容纳 70 多名科学家。癌症疫苗启动平台 (CVLP) 是由英国国家医疗服务体系 (NHS England) 牵头的一个合作平台，它将创建一个符合条件的 NHS 癌症患者数据库，这些患者将可以选择参加个性化癌症疫苗试验。BioNTech为什么引进昂科免疫的CTLA-4抗体？3月20日，BioNTech宣布与OncoC4昂科免疫达成合作协议，引进后者的新一代CTLA-4抗体ONC-392。根据协议，BioNTech支付2亿美元预付款，以及里程碑金额和双位数比例的销售分成。BioNTech重申了CTLA-4抗体的研究背景，Ipilimumab上市十多年，获批多个适应症，有充分的临床价值，但问题也很明显，那就是毒性较强，治疗窗较窄。ONC-392则是一款差异化的CTLA-4抗体，可以将其疗效与免疫相关副作用（irAE）副作用分离开来，从而达到更宽的治疗窗。同时，CTLA-4马上进入三期临床，未来可以与BioNTech的肿瘤新抗原mRNA疫苗进行广泛的联用探索。

财报引进/卖出疫苗信使RNA抗体药物偶联物

2023-08-07

·FierceBiotech

BioNTech sheds €400M from full-year R&D spending guidance to 'increase cost consciousness'

CFO Jens Holstein said some of the cost cuts pertain to the company’s COVID-19 collaboration with Pfizer. BioNTech has cut full-year R&D expense guidance by 400 million euros ($440 million) as part of a “company-wide cost optimization” effort, though management relayed few details on the extent of the plans. The German biotech’s trimming means the full-year R&D expense guidance has come down from the previously announced range of 2.4-2.6 billion euros ($2.6-2.8 billion) to 2-2.2 billion euros ($2.2-2.4 billion), according to Monday's second-quarter earnings presentation. CFO Jens Holstein coyly described the changes as a way to “increase cost consciousness.” “It is our aim to move our clinical programs forward as quickly and cost-efficiently as possible towards becoming a multi-product company,” Holstein said on the earnings call. A spokesperson for BioNTech said that the measures were "process- and procedures-related" and layoffs have not followed. The number of employees has continued to increase, the spokesperson added. Holstein said later in the call that some of the cost cuts pertain to the company’s COVID-19 collaboration with Pfizer but that they mainly centered on internal efforts, “in the areas of oncology, for example, or in building up production capacities.” “Those have been specific areas where we just look at controlling our costs going forward to have more flexibility,” he said. Chief Strategy Officer Ryan Richardson added that Pfizer’s cost-cutting efforts, particularly those around the two companies' COVID-19 vaccine Comirnaty, would have little impact on BioNTech’s operating expenses. A peek at the biotech's pipeline gives a clue as to where research expenses are no longer flowing. The company has culled BNT141, one of two RiboMab programs—a term for bispecific monoclonal antibody-encoding mRNA. The asset was in the middle of a phase 1 study in patients with CLDN18.2-positive solid tumors, with the company having updated the clinical trial record in May to indicate that enrollment had been completed. BioNTech also culled one of its FixVac programs in the middle of the second quarter, wiping away BNT115, which was tested in ovarian cancer patients. The clinical trial record was updated at the end of June, saying “the target number of evaluable patients defined in the study protocol could not be reached and recruitment for the trial was stopped at that point of time.” In addition, Sanofi and BioNTech announced in late July that the two companies had discontinued a jointly developed intratumoral therapy using mRNA-encoded cytokines. Along with the shrunken R&D expenses, BioNTech has shifted selling, general and administrative expense guidance down 50 million euros ($55 million) for the year and capital expenditure for operating activities is also now expected to come in at 150 million euros ($165 million) less than previous estimates. Despite the cost-cutting efforts, M&A activity is not being put on the back burner, Richardson said, describing an appetite for similar in-licensing opportunities and small deals that have largely defined BioNTech’s strategy to date. The Chief Strategy Officer said deals that are “under a billion” are the company’s sweet spot. “We will look at and consider larger deals but I think it has to be a very, very good strategic fit for us to make a larger move,” he said. “We do see opportunities in that sub-1 billion range to further bolster the pipeline.”

疫苗临床1期信使RNA财报

2022-11-07

·生物谷

柳叶刀综述：mRNA癌症疫苗的递送及临床进展

新冠肺炎大流行使得mRNA疫苗成为全球关注的焦点。事实上，新冠肺炎疫苗的快速发展得益于多年来在临床前和临床试验中以mRNA疫苗作为癌症治疗策略的相关研究。新冠肺炎大流行使得mRNA疫苗成为全球关注的焦点。事实上，新冠肺炎疫苗的快速发展得益于多年来在临床前和临床试验中以mRNA疫苗作为癌症治疗策略的相关研究。mRNA在疫苗接种过程中具有如下优势：首先，mRNA疫苗耐受性好、容易降解、不易整合到宿主基因组中；其次，mRNA分子是非传染性的，具有激发体液免疫和细胞免疫的潜力；最后，mRNA疫苗的生产速度快、成本低。 1996年，第一个基于mRNA的癌症疫苗研究首先在树突状细胞（DC）中进行了体外实验。如今，科学技术的进步使mRNA的结构、稳定性、注射方式得到多方面优化，多项临床试验都正在招募癌症患者进行mRNA疫苗治疗。部分正在进行的mRNA癌症疫苗临床实验 mRNA可以通过皮内、皮下、鼻内、结节内、肌肉内、瘤内和静脉给药等方式进行给药。带有mRNA的自体树突状细胞体外工程一直是肿瘤抗原递送的首选方法，但是目前大多数mRNA疫苗都利用脂质纳米颗粒制剂为载体进行直接注射给药。 mRNA疫苗的临床疗效和免疫原性已经在癌症诊断和给药方式中进行了相关评估。一些试验报告显示，癌症患者在接受mRNA疫苗治疗后，产生了持久的免疫能力，且无难以控制的毒副作用。mRNA疫苗是未来癌症治疗的有希望的候选疗法，特别是在与其他免疫疗法结合使用的场景下。然而，目前正在进行的mRNA癌症疫苗研究均没有到达临床III期。在本文发布时，还没有用于治疗癌症的mRNA疫苗获得上市批准。本文总结了治疗性mRNA癌症疫苗的最新临床进展，重点介绍了mRNA疫苗的递送方式。基于mRNA的癌症疫苗试验 mRNA疫苗接种的目的是诱导或促进有效的抗肿瘤免疫反应。编码了肿瘤相关或肿瘤特异性抗原的人工合成mRNA是通过体外工程的自体树突细胞或通过封装或非封装的mRNA注射进行递送。在接种疫苗和被抗原提呈细胞摄取后，mRNA被转运到细胞质中，经过抗原处理后引发MHC呈递级联效应。因此，抗原呈递细胞在MHC I类和MHC II类上呈递肿瘤相关抗原后可以激活CD8+和CD4+T细胞。此外，CD4+T细胞可以共激活抗原特异性B细胞并诱导体液免疫反应。作为抗原提呈细胞的B细胞在内化细胞外蛋白并呈递到B细胞的MHC II类后，可以反过来激活CD4+T细胞。基于mRNA的疫苗作用模式目前，有多个抗肿瘤的mRNA癌症疫苗治疗研究临床试验（例如，NCT04534205、NCT03313778和NCT04503278）正在招募自愿患者。未封装（裸露）的mRNA癌症疫苗裸露的或未封装的mRNA疫苗将mRNA分子保存在缓冲溶液中，这种疫苗可以通过皮内或结节内注射。裸mRNA在结节内给药可以在T细胞激活的实际位置将抗原传递给抗原呈递细胞，从而避免了对抗原呈递细胞迁移的要求。多项研究表明，树突细胞可以摄取结节内注射的裸mRNA，并产生有效的抗肿瘤T细胞反应。过去5年只有几项临床试验用裸mRNA疫苗治疗癌症。在一个I期临床试验中，13名III或IV期黑色素瘤患者接受了裸mRNA疫苗的结节内注射，这些患者在之前的治疗后病情稳定、部分缓解或完全缓解。这种新表位靶向疫苗编码了独特的且个性化的肿瘤突变特征，每个患者选定10个新表位靶向疫苗。所有患者都对众多疫苗编码的新表位产生了T细胞反应，在5例IV期黑色素瘤患者中有2例（40%）观察到与疫苗相关的临床反应。在最近结束的I期临床试验（NCT03394937）中，20名切除黑色素瘤的患者（IIc、III和IV期）接受了裸mRNA疫苗（ECI-006）的结节内注射。该疫苗包括编码3个树突细胞激活分子（TriMix）和5个肿瘤相关抗原的mRNA。在第2个研究队列（NCT03394937）中，经过3-12个月标准治疗后病情稳定的转移性黑色素瘤患者接受了ECI-006疫苗和标准抗PD-1疗法的联合治疗，目前结果尚未公布。在ClinicalTrials.gov注册的临床试验，当下没有招募患者进行裸mRNA癌症疫苗治疗。封装的mRNA癌症疫苗裸露的mRNA很容易被细胞外的RNA酶降解。因此，学者们已经开发了几种纳米载体药物系统，它们通常含有多肽或脂类等聚合物，以优化mRNA的保存并促进抗原呈递细胞对mRNA的摄取。鱼精蛋白封装的mRNA癌症疫苗鱼精蛋白是带正电荷的聚阳离子多肽，它与带负电荷的信使核糖核酸形成络合物，保护分子免受降解。鱼精蛋白封装的mRNA疫苗以RNActive疫苗的形式在不同的临床试验中进行了评估。RNA活性疫苗将核苷酸修饰的mRNA分子与鱼精蛋白复合，以提高蛋白质表达和免疫原性。在撰写本文时，尚无在ClinicalTrials.gov注册的，正在招募患者进行鱼精蛋白制剂mRNA癌症疫苗研究的临床实验。在一项安慰剂控制的I/II期临床研究中，一种编码6种前列腺癌特异性抗原的RNActive疫苗（CV9104）被用于转移性前列腺癌患者研究。在临床上，疫苗是安全的，但与安慰剂组相比，并无提高总体存活率和无进展存活率。也有学者运用RNActive免疫技术在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行了I/II期剂量递增试验临床研究。患者在一线治疗后病情稳定，才接受编码五种非小细胞肺癌肿瘤相关抗原的鱼精蛋白封装的mRNA疫苗（CV9201）。7名IIIb期非小细胞肺癌患者和39名IV期非小细胞肺癌患者接受了5次CV9201皮内注射。结果显示疫苗的耐受性良好。在30名可评估的患者中，有19名患者（63%）检测到对至少一种肿瘤相关抗原的T细胞反应，但与历史对照组相比，该疗法并未提高总体存活率。第三项Ib期临床试验评估了RNActive疫苗与局部放射相结合治疗IV期非小细胞肺癌患者的效果。在这项试验中，编码六种肿瘤相关抗原的RNActive（CV9202；CV9201中使用的五种肿瘤相关抗原加上MUC-1中使用的肿瘤相关抗原）通过皮内注射方式给药。根据非小细胞肺癌的病理类型，将患者分为三组。三组患者中有两组继续接受化疗或酪氨酸激酶抑制剂治疗。疫苗治疗耐受性良好，在25名可评估的患者中，有21名患者（84%）检测到CV9202抗原特异性免疫，1名患者（3.8%）部分缓解，26名可评估患者中有12名（46.2%）患者达到疾病稳定状态。CV9202疫苗还在最近完成的一项I/II期临床研究（NCT03164772）中进行了评估，在该研究中，转移性非小细胞肺癌患者接受了CV9202与德瓦鲁单抗（PD-L1抗体）或德瓦鲁单抗+替西木单抗（抗CTLA-4抗体）的联合治疗，但结果尚未公布。 mRNA脂质复合体疫苗 mRNA脂质复合疫苗利用一种混合载体进行递送，这种载体在脂质外壳内结合mRNA复合物和聚阳离子成分。带正电荷的阳离子脂质自然地与带负电的mRNA形成复合物并促进抗原呈递细胞的内吞作用，因此通常用于脂质复合物的构建。一项I期剂量递增试验（NCT02410733）评估了mRNA脂质复合疫苗（BNT111）的安全性和有效性，这种疫苗编码的四种黑色素瘤相关抗原至少有一种与晚期黑色素瘤患者中的抗原相关。在一系列共享癌症抗原（FixVac）固定组合的mRNA疫苗中，BNT111是其中第一种包含了共享肿瘤相关抗原的固定组合的疫苗。在50例患者中有超过39例患者（75%）被检测到对一种或多种肿瘤相关抗原产生免疫应答，在此过程中，BNT111能够诱导CD4+和CD8+T细胞应答。有17例患者接受了BNT111与抗PD-1联合治疗，这些患者中有6例（35%）患者产生了部分反应，2例（12%）患者病情稳定。25例患者单独给予BNT111治疗，其中3例（12%）患者病情得到部分缓解，7例（28%）患者病情稳定。目前有一项随机II期临床试验（NCT04526899）正在对FixVac BNT111进行评估，该试验单独使用BNT111或与抗PD-1抗体cemiplimab联用，用以治疗难以通过抗PD-1抗体治愈的或复发性不可切除的III期和IV期黑色素瘤患者。多项正在开展中的临床试验正在积极地评估FixVac mRNA脂质复合疫苗。一项I/II期四分支扩展试验（NCT04382898）正在评估癌症疫苗BNT112，该疫苗编码五种肿瘤相关抗原，其单独使用或与cemiplimab联合用于治疗转移性前列腺癌患者。FixVac BNT115编码三种卵巢特异性肿瘤相关抗原，目前正在一项I期研究（NCT04163094）中接受评估，该疫苗在卵巢癌患者接受辅助化疗前使用，或与辅助化疗、新辅助化疗联合使用。一项随机II期临床试验（NCT04534205）正在评估BNT113，这是一种由抗人乳头瘤病毒（HPV）-16衍生的编码癌蛋白的mRNA ，其与PD-1抑制剂pembrolizumab联合用于治疗 HPV16阳性和PD-L1阳性患者的头颈部鳞状细胞癌。BNT113 还在一项两分支的I/II期疫苗剂量递增研究（NCT03418480）中接受评估，该试验将评估BNT113 对有既往疗史的 HPV16 阳性头颈部鳞状细胞癌患者或 HPV16 阳性头颈部鳞状细胞癌晚期患者的疗效。第五项临床试验（NCT05142189）正在对FixVac疫苗BNT116进行评估，该试验使BNT116与pembrolizumab或Docetaxel联用，在晚期或转移性NSCLC患者中开展I期临床研究。除了FixVac疫苗之外，还有几项研究正在探索一种被称为个体化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）或BNT122的mRNA脂质复合疫苗平台。iNeST包括编码个体肿瘤突变的mRNA脂质复合疫苗，该疫苗正在参与多个实体瘤诊断的临床试验（NCT03289962、NCT03815058、NCT04486378和NCT04161755）。针对三阴性乳腺癌患者（NCT02316457）群体，iNeST正在与另一种脂质体合成的编码肿瘤相关抗原的mRNA（BNT114）和编码p53的RNA联用进行药效评估（NCT02316457）。最后，一项正在进行的I/II期临床研究（NCT04503278）正在研究一种CLDN6编码的mRNA脂质复合疫苗CARvac，该疫苗可用于治疗复发或难治性CLDN6阳性晚期实体瘤患者。CARVac与靶向CAR-T细胞疗法的自体CLDN6（BNT211）联合静脉注射，旨在改善CAR-T细胞疗法。早期数据显示，在接受 CLDN6 CAR-T细胞治疗以及与ARVac联合治疗的7名可评估患者中，有4名（57%）患者病情得到部分缓解，1名（14%）患者在6周评估时病情稳定，在为期12周的评估中报告了缓解反应。疗效数据显示，在评估的患者中没有出现剂量限制、药物相关的严重不良事件。在8名患者中仅观察到可控制的低水平细胞因子释放综合征。