BNT-115

10月2日mRNA技术的先驱者Drew Weissman和Katalin Karikó获得诺贝尔生理学奖。另外与这一消息形成鲜明联动的则是10月4日，来自Moderna的科研团队在Science子刊science translational medicine上发布了他们关于mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）疫苗的最新研究方向——猴痘。据悉，与目前已经被采用的丹麦公司Bavarian Nordic的猴痘疫苗相比，mRNA-LNP的表现在小鼠模型中展现出了一定优势，在其设计方面编码了四种高度保守的MPXV抗原。因此也产生了更好的抗猴痘和其他致死性痘苗病毒的中和活性，并更有效地抑制了细胞间的传播。有趣的是，这一临床前研究的披露紧随着竞争对手BioNTech之后。另外，中生复诺健的创始人贾为国教授和国药中生的杨晓明团队的mRNA猴痘研究则在9月末先一步发表在了Nature子刊Nature Communications上。事实上这种紧随其后，赛道争先的情况在这两家企业中相当普遍。紧随步伐同样作为诺奖技术的继承者Moderna对标的显然是其竞争对手BioNTech。上个月，BioNTech和其合作伙伴流行病防备创新联盟(CEPI)就宣布以9000万美元开展猴痘疫苗开发，并将迅速推进猴痘疫苗项目BNT166的I/II期临床。从目前来看，mRNA-LNP技术的最广泛受用的转化成果还是新冠病毒。而在新冠疫苗之外，呼吸道合胞病毒，流感疫苗等呼吸道相关传染病是最有可能于这两年完成转化，成功上市的研究成果。而在肿瘤的适应症方面，虽说一些研究方向并不一致，还有一些研究项目是紧随步伐，总体来说，Moderna和BioNTech都在积极探索。例如，BioNTech有PD-1/L1抗体+个性化癌症疫苗的组合在黑色素瘤中初见成果，Moderna后续很快证明了默沙东的K药+他们的个性化癌症疫苗在黑色素瘤中降低了44%的死亡风险。BioNTech开发了CLDN6的mRNA+CAR-T组合，也发现CLDN18.2 mRNA+CAR-T的组合可行，而Moderna很快就有和科济药业的CLDN18.2的CAR-T组合。万物皆可mRNA化颇有趣的是，两者的管线都颇有一种万物皆可mRNA化的感觉，区别大概在于BioNTech更乐于停留在肿瘤领域，而Moderna对于mRNA技术依赖性更强，适应症更广泛。很显然，万物皆可mRNA化不代表就能成功，先驱者的尝试失败是常有的，例如，Moderna和阿斯利康的两项合作都以失败告终，BioNTech的近来也连砍两款管线。首先是用于治疗心脏搭桥的VEGF-A的mRNA化AZD8601被阿斯利康在7月退货。另外一项是治疗肿瘤的IL-12 mRNA MEDI1191，在去年11月遭到了阿斯利康“退货”，后续也在Moderna管线上被砍去了。而BioNTech则是砍去了编码CLDN18.2双抗的mRNA BNT141和编码三种卵巢特异性肿瘤相关抗原的BNT115。另外对于知名的难成药靶点KRAS，Moderna也有开发特别针对KRAS突变的个性化癌症疫苗。OX40L抗体的mRNA化则有编码OX40L/IL-23/IL-36γ的mRNA-2752。适应症方面，相比之下，BioNTech对于自免和罕见病的侧重较少，几乎没有自免和罕见病的管线。而是专门针对肿瘤开发了多种平台，如ADC平台，细胞治疗平台等等，映恩生物之前的ADC交易可能就已经纳入其中。这里也可以看出，BioNTech并没有完全将宝压在mRNA技术上。而Moderna对于罕见病领域的布局较多，至少已有7款罕见病管线布局。设计思路几乎都是编码正常人应该有，而罕见病患者没有的蛋白的mRNA。而在自免领域，Moderna倒是展现出了较为清晰的失败历程。例如在公司的2022年Q2业绩汇报中，Moderna披露已停止对IL-2 mRNA-6231的开发，原因是基于该款药物“早期临床数据以及其竞争力”两个因素考虑。目前似乎只剩下了一个通过编码PD-L1来抑制免疫细胞的mRNA-6981（也就是PD-1/L1抗体的反向操作），而且mRNA-6981的临床前研究似乎停滞时间过长，从21年至今似乎没有变化，当中也没有披露过具体信息，让人不得不怀疑其可靠性。特别是对于自免患者来说，编码PD-L1是否会有致癌风险可能存在问题，尚无一款PD-1/PD-L1激动剂能够证明这一点。小编总结两者相比，似乎BioNTech的做法更加保守，除了一些传染病相关的mRNA疫苗，基本上是专注于肿瘤领域的，当然这也可能是因为作为管理层的创始人兼CEO的Ugur Sahin本身是肿瘤免疫专家有关。而Moderna对于寻求稳定现金流来源的渴求似乎更为热烈。这两种不同的管线布局模式或许能为未来mRNA疫苗企业发展提供更多见解。

2023年8月7日，BioNTech发布二季度财报，上半年共计总营收14.45亿欧元（114.32亿人民币），同比下降84.9%。净利润3.12亿欧元（24.68亿人民币），同比下降94.2%。预计新冠疫苗全年销售额50亿欧元左右。财报显示，上半年研发总投入7.07亿欧元（55.93亿人民币），同比增长3.2%，研发(R&D)费用主要受到管线候选药物临床研究的进展、适应变体和下一代新冠肺炎疫苗的开发以及研发人员人数的扩大的影响。作为“成本优化”策略的一部分，BioNTech已将全年研发费用投入削减4亿欧元，将从26亿欧元削减为22亿欧元。BioNTech发言人，首席财务官Holstein在电话会议上表示，“我们的目标是尽可能快速且具有成本效益地推进临床项目，但我们不会因此裁员，员工人数将继续增加。”据Holstein表示，部分成本削减与辉瑞的COVID-19合作有关。辉瑞2023H1年报显示新冠疫苗Comirnaty收入总体下降82%。BioNTech剔除多条管线本次财报显示，BioNTech已经剔除了RiboMab项目之一的BNT141，是一种编码双特异性单克隆抗体的mRNA药物，治疗Claudin18.2阳性实体瘤患者。该项目目前正处于1/2期临床试验，今年5月更新的临床试验记录显示已完成所有患者入组。BioNTech二季度中期还剔除了一项FixVac项目BNT115，用于治疗卵巢癌患者。据6月底更新的临床试验记录显示，该项目因“无法达到研究方案中定义的可评估患者的目标数量”，已停止了试验招募。此外，赛诺菲和BioNTech在7月29日宣布已停止开发使用mRNA编码细胞因子的肿瘤内注射免疫疗法BNT131（SAR441000）。BioNTech首席战略官Ryan Richardson表示，“尽管我们在努力削减成本，但并购活动并没有被搁置。我们仍保持对特权许可和小额交易的兴趣。这些合作很大程度上定义了BioNTech迄今为止的战略。”Richardson补充道，“10亿美元内的合作交易将是我们的最佳考虑范围，这让我们看到了加强管线的机会。考虑更大交易前提需要有很好的战略契合，我们才能采取更积极的行动。”BioNTech与映恩生物扩展合作2023年4月3日，BioNTech与映恩生物DualityBio宣布就两款抗体偶联药物(ADC)管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。BioNTech将获得两款抗体偶联药物ADC在全球（不包括中国大陆、香港和澳门）的开发、生产和商业化的权利，而DualityBio映恩生物将保留这两款抗体偶联药物在中国大陆、香港以及澳门的开发、生产和商业化的权利。根据协议，DualityBio映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。8月7日，BioNTech宣布又引进映恩生物第3款ADC新药DB-1305，靶向Trop2。目前，DB-1305 正在进行实体肿瘤的1/2期临床试验(NCT05438329)。本次合作是基于两家公司于今年 4 月宣布的战略合作关系的进一步拓展。映恩生物深耕ADC药物的创新研发，开发了包含DITAC, DIMAC和DISAC在内的多个具有独立知识产权的ADC技术平台，其中DITAC(Duality Immune Toxin Antibody Conjugate)技术平台，相比于目前国际领先的ADC技术平台，具有肿瘤靶向性药物释放更精准、疗效更好、安全性更高以及治疗窗口更宽等显著优势。目前基于DITAC平台，已开发了近10款前沿治疗ADC药物分子。除了与BioNTech合作的3款ADC之外，百济神州也引进了映恩生物的B7-H4 ADC新药。BioNTech上半年收购合作总结BioNTech 6亿英镑将AI/ML新锐纳入版图，驱动新一代免疫疗法和疫苗开发8月1日，BioNTech以5亿欧元完成对人工智能(AI)和机器学习(ML)领域的新锐公司InstaDeep的收购。此前，两家公司合作的项目包括增强肿瘤新抗原的筛选，优化BioNTech技术平台RiboCytokine和RiboMab的序列，以及开发一款发现和监测高风险SARS-CoV-2变体的预警系统。此次收购旨在支持BioNTech的战略，提高AI驱动的药物发现和新一代免疫疗法和疫苗的开发能力，以解决具有高度未满足医疗需求的疾病。普米斯生物与BioNTech公司达成许可协议7月20日，普米斯生物与BioNTech达成战略研究合作、项目引进选择以及全球许可协议。根据协议条款，BioNTech将获得普米斯用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。此外，普米斯将多个在研临床前纳米抗体项目专属授权给BioNTech，并根据其需求提供指定靶向纳米抗体开发服务。BioNTech与道尔生物达成授权合作7月11日，浙江道尔生物科技有限公司（“道尔生物”），一家针对代谢疾病和癌症开发创新生物治疗药物的临床阶段生物制药公司，宣布与BioNTech达成许可协议。根据协议条款，道尔生物将授予BioNTech百欧恩泰公司一项全球许可，利用道尔生物的一项创新发现，针对一个未被披露的靶点进行研究、开发、制造和商业化创新生物治疗药物。道尔生物将收到预付款和潜在的开发、监管和商业里程碑付款。1万名患者将获得mRNA癌症疫苗，BioNTech与英国政府正式签约!7月，英国政府与BioNTech公司正式签署协议，将使用mRNA疫苗治疗多达1万名癌症患者。癌症疫苗实验将于今年晚些时候开始，2030之前治疗多达1万名患者，其中大多数患者将从2026 年起入组。英国国家医疗保健服务系统（NHS）与Genomics England 还建立了一个癌症疫苗启动平台，该平台将创建一个可以参加试验的患者数据库，旨在向使用一线治疗、手术化疗后或对既定治疗效果不佳的患者提供帮助。为了帮助实现癌症免疫疗法的开发，BioNTech 计划在英格兰设立一个区域中心和新实验室，预计将在剑桥容纳 70 多名科学家。癌症疫苗启动平台 (CVLP) 是由英国国家医疗服务体系 (NHS England) 牵头的一个合作平台，它将创建一个符合条件的 NHS 癌症患者数据库，这些患者将可以选择参加个性化癌症疫苗试验。BioNTech为什么引进昂科免疫的CTLA-4抗体？3月20日，BioNTech宣布与OncoC4昂科免疫达成合作协议，引进后者的新一代CTLA-4抗体ONC-392。根据协议，BioNTech支付2亿美元预付款，以及里程碑金额和双位数比例的销售分成。BioNTech重申了CTLA-4抗体的研究背景，Ipilimumab上市十多年，获批多个适应症，有充分的临床价值，但问题也很明显，那就是毒性较强，治疗窗较窄。ONC-392则是一款差异化的CTLA-4抗体，可以将其疗效与免疫相关副作用（irAE）副作用分离开来，从而达到更宽的治疗窗。同时，CTLA-4马上进入三期临床，未来可以与BioNTech的肿瘤新抗原mRNA疫苗进行广泛的联用探索。