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▎Armstrong 2025年8月29日，德昇济宣布其新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001获得FDA突破疗法认证和孤儿药资格认证，突破疗法认证是给予KRAS G12C突变、经PD-1和化含铂化疗治疗后进展，但未经KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌适应症，孤儿药资格是给予KRAS G12C突变的结直肠癌适应症。 D3S-001为德昇济的核心管线，正在快速推进多项临床试验，包括单药二线及以上治疗NSCLC和CRC，以及联合治疗一线治疗NSCLC和CRC。 第一代KRAS G12C抑制剂的疗效深度和持久性有限，一种可能的原因是KRAS靶蛋白的GDP-GTP结合状态之间的循环，靶向GDP结合KRAS G12C的药物可能无法完全抑制KRAS G12C。D3S-001则具有全面结合KRAS G12C的能力，同时具有快速靶点募集的特征，且抑制KRAS G12C的能力不受EGF和HGF的影响。 今年4月29日，D3S-011一期临床最新数据发表在Nature Medicine期刊上，对KRAS G12C抑制剂初治的晚期实体瘤患者中展现出73.5%（25/34）的ORR，其中NSCLC的ORR为66.7%（14/21），CRC的ORR为88.9%（8/9），胰腺癌的ORR为75.0%（3/4）。此外，对于20名接受过一代KRAS G12C抑制剂治疗后出现疾病进展的NSCLC患者中，D3S-001实现了30.0%的ORR和80.0%的DCR。 总结 德昇济新一代的KRAS G12C采用了差异化的设计，作用机制上显著优于第一代KRAS G12C抑制剂，并在临床中获得初步POC，一方面疗效更佳突出，另一方面对于一代KRAS G12C耐药的患者仍然表现出优异的疗效潜力。此次获得突破疗法认证，有望进一步加速D3S-001的全球临床开发进度，树立有一个国产创新药的标杆。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 随着肿瘤治疗进入精准时代，EGFR/HER3双抗ADC因其独特的双靶点协同机制和高效载荷递送能力，成为全球创新药企竞逐的焦点。近期，百利天恒利的BL-B01D1好不断：先是宣布鼻咽癌III期成功，紧接着，食管鳞癌Ib期研究结果刊登于Nature Medicine。近日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于晚期经治的EGFR突变非小细胞肺癌患者。今日，鼻咽癌适应症纳入优先审评。 本文就上述利好消息进行整理，以飨读者。 本期内容 01 BL- B01D1丨鼻咽癌 02 BL- B01D1丨肺癌丨食管癌 03 其他在研EGFR/HER3双抗ADC 03 总结与展望 【01 BL- B01D1丨鼻咽癌】 2025年8月28日，CDE官网显示，百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（iza-bren，BL-B01D1）拟纳入优先审评，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。 今年7月，百利天恒宣布伦康依隆妥 早在2025年7月2日，百利天恒宣布BL-B01D1治疗鼻咽癌的III期临床试验（研究方案编号：BL-B01D1-303）在期中分析达到主要终点，这是BL-B01D1首个达到终点的三期临床，也是全球首个完成III期研究的双抗ADC药物。 BL-B01D1是全球首个进入III期的EGFR/HER3双抗ADC，已启动9项III期临床试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、胆道癌、结直肠癌等适应症。其中，鼻咽癌早在2024年4月9日即被CDE纳入突破性疗法，有望成为首发适应症。此次III期研究的成功，为上市保驾护航。 来自于自制幻灯：百利天恒行研 鼻咽癌的竞争十分激烈。 目前国内已有4款PD-1单抗获批用于鼻咽癌，分别为： 君实的特瑞普利单抗 恒瑞的卡瑞利珠单抗 康方生物/正大天晴的派安普利单抗 百济的替雷利珠单抗 鼻咽癌治疗领域，科伦博泰的塔戈利单抗是首款获批用于三线治疗复发性或转移性鼻咽癌的PD-L1单抗。 BL-B01D1这种双抗ADC将对线临床常用的免疫检查点抑制剂。在疗效和安全性上，是一个巨大考验。 【02 BL- B01D1丨肺癌丨食管癌】 肺癌 2025年8月18日，四川百利天恒药业股份有限公司全资子公司西雅图免疫股份有限公司（以下简称“西雅图免疫”）与百时美施贵宝公司（纽约证券交易所代码：BMY）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Izalontamab Brengitecan（以下简称“iza-bren”）突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation ,BTD），用于治疗携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变、且在EGFR-TKI及铂类化疗后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 FDA的此项决定基于以下三项正在进行的临床试验的疗效和安全性数据：由百利天恒在中国开展的BL-B01D1-101和BL-B01D1-203研究，以及由西雅图免疫在美国、欧洲和日本开展的国际多中心BL-B01D1-LUNG-101研究。在这些临床试验中，iza-bren在既往接受过第三代EGFR-TKI和含铂化疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出疗效提升和安全性可控的特征。 食管癌 2025年7月10日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的BL-B01D1用于食管鳞癌的Ib期研究结果刊登于Nature Medicine。 该研究是一项全国多中心、开放标签、Ib期研究。主要纳入的人群是标准治疗失败的晚期食管鳞癌患者。共设立2个剂量组：2.0mg/kg和2.5mg/kg，分别在第一天和第八天给药，每3周为一个治疗周期。 研究结果： 2022年12月12日至2023年12月4日期间，共纳入82例晚期食管鳞癌患者，分两组，2.0mg/kg组22例，2.5mg/kg组60例。 62.2%患者既往接受过2线及以上治疗，95.1%患者既往免疫治疗耐药，数据截止2024年9月30日，11例患者仍在组用药。 安全性数据 2.5mg/kg组 ：常见不良反应有贫血（85.0%）、血小板减少（58.3%）、白细胞减少（56.7%）、中性粒细胞减少和恶心（均为46.7%）；≥3级TRAE中，贫血（28.3%）最常见，其次是白细胞减少、血小板减少（均为18.3%）和中性粒细胞减少（16.7%） 2.0mg/kg组 ：常见不良反应为贫血（86.4%）、白细胞减少、乏力（均为45.5%）、血小板减少（40.9%）、中性粒细胞减少和恶心（均为31.8%）；≥3级TRAE中，贫血（27.3%）最常见，淋巴细胞计数减少（13.6%）以及白细胞减少、中性粒细胞减少（均为9.1%） 疗效数据 整体疗效 ：73例可评估患者，整体ORR 32.9% 剂量组对比 ：2.5mg/kg组vs.2.0mg/kg组，ORR 39.6% vs.15.0%，DCR 79.2%vs.50.0%，中位PFS5.4个月vs.2.7个月，中位OS11.5个月vs.5.6个月 结论 两剂量组不良反应可控，2.5mg/kg组疗效更优； 2.5mg/kg D1D8 q3w作为食管鳞癌患者RP2D。 食管鳞癌流行病学及治疗现状 食管鳞状细胞癌（ESCC）：约90%的患者属于此类，是中国最常见的食管癌类型。 食管腺癌（EAC）：占比约9%。 特殊亚型包括腺鳞癌、疣状癌、粘液表皮样癌、梭形细胞鳞状细胞癌等。 抗PD-1单抗+化疗已经成为晚期转移性食管癌一线系统治疗新标准。具体研究数据整理如下： 目前，由沈琳教授牵头的BL-B01D1在晚期食管鳞癌二线的3期随机对照研究BL-B01D1-305研究（NCT06304974）正在全国多中心进行广泛开展，期待后续疗效和安全性数据的披露。未来是否能够在一线治疗中胜出免疫+化疗组合，或者前线免疫+化疗进展后的二线患者，BL-B01D1是否能够带来生存期的延长，都是值得探讨的。 鼻咽癌 03 其他在研EGFR/HER3双抗ADC Avenzo丨映恩生物 2025年1月7日，Avenzo Therapeutics, Inc.与映恩生物（“DualityBio”）宣布双方已达成独家许可协议。根据该协议，Avenzo将在全球范围内（大中华区除外）开发、生产并商业化AVZO-1418/DB-1418，一种潜在的最佳治疗效果的EGFR/HER3 双抗ADC。 根据协议条款，DualityBio将收到5000万美元的预付款，并有机会通过开发、监管和商业里程碑支付获得约11.5亿美元的款项。此外，DualityBio还可根据Avenzo的销售情况获得分级版销售提成。 2025年5月：获FDA批准IND，启动全球I/II期临床（NCT06554795），探索单药及联合疗法 信达生物 2025年5月，信达生物公布了其EGFR/HER3双抗IBI3005的专利（WO2025103355）。采用罗氏EGFR双抗Duligotuzumab骨架，通过半胱氨酸突变实现轻链定点偶联（DAR=4）。临床前的试验结果显示，在胃癌、结直肠癌和肺癌等多个肿瘤模型中，IBI3005显示出比百利天恒ADC更强的肿瘤抑制效率。有待于在人体临床研究数据的披露。目前，已经进入到Ia/Ib期阶段。 君实生物 君实募资超10亿港元，加速三款网红双抗/ADC研发，起早赶晚魔咒能否打破？一文中提到： 君实生物计划募资10亿以上港元，7成资金投入到创新药研发领域，其中涵盖了几款极具潜力的双抗药物，如PD-1/VEGF双特异性抗体（代号JS207）、EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（代号JS212）、PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白（代号JS213），以及其它正在研发中的管线项目。 2025年1月，NMPA 接受 JS212临床试验申请。计划于2025年下半年展开 I 期剂量探索，评估最大耐受剂量及初步疗效。 普米斯 2025年6月20日，CDE 官网显示，普米斯生物（被BioNTech收购）在研EGFR×HER3 双抗ADC （PM1300）注射用冻干制剂获批临床，拟用于晚期实体瘤治疗。 来源：CDE 官网 PM1300是一种人源化抗EGFR×HER3双特异性IgG样ADC。其通过CH1-CL域突变避免轻/重链错配，并利用CH3域KIH异二聚化技术形成稳定的非对称1+1结构，再通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷偶联（DAR=8）。经亲和力优化，PM1300优先靶向EGFR/HER3双阳性肿瘤细胞，显著提升内化效率并降低EGFR单阳性的脱靶毒性风险。 2024年AACR公布的临床前数据显示：PM1300在多种EGFR/HER3表达水平及突变的CDX模型中均表现出强效抗肿瘤活性；在非人灵长类动物中展现出良好安全性（治疗指数TI≥10），证实其差异化设计可提供宽治疗窗口。 04 总结与展望 从百利天恒的III期领跑，到普米斯、信达等新锐的快速跟进，中国企业在EGFR/HER3双抗ADC赛道的竞争激烈起来。但需要提醒的一点，药物的研发有期规律可遵循，复杂的设计往往并不会得到好的结局。安全性是保证适应症获批上市的压舱石，期望在安全性保障的前提下，疗效的提升能更加惊艳。 ★

摘要：呼吸道传染病频发，SARS-CoV-2、RSV、流感病毒等 RNA 病毒因高突变率给疫苗研发带来巨大挑战。传统疫苗研发周期长，难以跟上病毒变异速度，而 mRNA 疫苗凭借研发周期短、生产简便、成本较低的优势脱颖而出。自新冠疫情爆发后，辉瑞 - BioNTech、Moderna 等企业的 mRNA 疫苗获紧急使用授权，2023 年 mRNA 疫苗技术获诺贝尔生理学或医学奖，2024 年 Moderna 的 RSV mRNA 疫苗获 FDA 批准，彰显其巨大潜力。本文从抗原设计、递送系统与给药途径、各呼吸道病毒 mRNA 疫苗临床研究进展、研发局限与挑战等方面，系统梳理呼吸道病毒 mRNA 疫苗的发展现状，为读者清晰呈现这一领域的技术突破与未来方向。 一、引言：呼吸道病毒防控困境与 mRNA 疫苗的崛起 近年来，呼吸道传染病在全球范围内多次爆发，对人类健康构成严重威胁，其中病毒感染占比极高。在众多呼吸道病毒中，冠状病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒等多为单链 RNA 病毒，极易发生突变，仅有腺病毒、博卡病毒等少数属于 DNA 病毒。RNA 病毒的高突变性使得中和抗体和疫苗研发难度陡增，以 SARS-CoV-2 奥密克戎变异株为例，其刺突蛋白上存在 36 个突变，导致针对原始毒株的中和抗体对其效果大打折扣，甚至完全失效。这就要求呼吸道病毒疫苗的设计必须不断更新，以应对新出现的变异株。 传统疫苗的研发和审批流程往往耗时漫长，难以满足快速变异的急性病毒病原体防控需求。与之形成鲜明对比的是，mRNA 疫苗在应对呼吸道病毒紧急疫苗研发方面展现出显著优势。它不仅研发周期短，能快速根据病毒变异调整抗原序列，而且生产过程相对简单，成本较低，还具备快速扩大生产规模的能力。 新冠疫情爆发后，美国辉瑞公司与德国 BioNTech 公司联合研发的 BNT162 疫苗，以及美国 Moderna 公司研发的 mRNA-1273 疫苗，迅速在多个国家获得紧急使用授权并全球接种，充分验证了 mRNA 疫苗的可行性，开启了疫苗研发的新纪元。2023 年 10 月，卡塔林・卡里科（Katalin Karikó）和德鲁・魏斯曼（Drew Weissman）因在核苷碱基修饰方面的基础性发现（该发现为有效的新冠 mRNA 疫苗研发奠定基础），荣获诺贝尔生理学或医学奖，这一荣誉进一步证实了 mRNA 疫苗技术在新冠疫情防控中的重要价值。2024 年 5 月 31 日，Moderna 宣布其研发的 RSV mRNA 疫苗 mRESVIA 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这一里程碑事件凸显了 mRNA 技术在疫苗创新领域广阔的未来潜力。 研究表明，加强针接种能显著提高中和抗体水平，拓宽对变异株的免疫应答，对于维持免疫力（尤其是针对 SARS-CoV-2 这类快速突变病毒）发挥着关键作用。未来几年，预计将有更多针对呼吸道病毒的 mRNA 疫苗进入市场，为全球公共卫生提供新的预防和治疗方案。本文将从抗原设计、mRNA 递送与给药策略，以及各类呼吸道病毒疫苗临床进展等多个角度，系统综述当前已投入临床应用和处于临床试验阶段的 mRNA 疫苗的发展现状与进展。二、抗原设计：mRNA 疫苗发挥效能的核心环节 目标抗原的选择、序列设计的优化以及递送系统的构建，是决定 mRNA 疫苗核心竞争力的关键因素。抗原作为免疫系统识别并诱导特异性免疫应答的关键成分，在呼吸道病毒疫苗研发中起着至关重要的作用。选择合适的病毒蛋白作为抗原以引发强烈的免疫应答，是疫苗设计的首要步骤。序列优化能够进一步提高 mRNA 的表达水平、延长其在体内的留存时间，并降低免疫原性。而递送系统则如同高效的 “运输车”，负责保护活性成分并将其运送到靶部位及时释放，目前掌握这一技术的企业较少，且该技术受专利保护，已成为 mRNA 疫苗技术的 “卡点” 环节。2.1 关键抗原的选择 疫苗设计的第一步是筛选核心病毒抗原。以 RSV mRNA 疫苗研发为例，Moderna 公司对比了多种抗原形式，包括源自 RSV A2 株的野生型全长 RSV F 蛋白（mF）、截短的分泌型三聚体 RSV F 蛋白（sF）、融合前稳定化 F 蛋白（DS - Cav1）、单体融合前单链 RSV F 形式（RSV F5），以及其他已报道的全长 RSV F 蛋白（RSV F7）和融合前稳定化 RSV F 蛋白（RSV F8）。免疫原性测试结果显示，融合前构象（DS - Cav1）在诱导强效中和抗体应答和产生强烈中和免疫应答方面效果最为显著。 在流感疫苗中，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白是常用的靶抗原，因为它们在病毒进入宿主细胞和病毒复制过程中发挥着关键作用。然而，流感病毒的高突变率给疫苗研发带来了重大挑战。其中，抗原漂移是主要问题之一，HA 和 NA 蛋白的频繁突变会导致疫苗效力下降；为实现广泛保护，需要研发针对病毒保守区域的多价疫苗，以确保获得全面的免疫力；而 mRNA 平台能够快速更新疫苗序列，使其与流行毒株匹配，有效应对病毒的快速突变，满足了疫苗快速适应的需求。 未来的研究应聚焦于寻找多种呼吸道病毒共有的保守抗原，从而研发出可抵御更广泛病原体的广谱疫苗。2.2 mRNA 序列的优化 为精准模拟天然 mRNA 转录本在蛋白质翻译中的生物学功能，mRNA 序列包含五个关键结构元件：5′帽结构、5′非翻译区（UTR）、编码序列（CDS）、3′非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸（poly (A)）尾，这些元件共同影响抗原的表达和 mRNA 的结构稳定性。研究人员采用多种策略对 mRNA 序列进行优化，以提高抗原的免疫原性，包括密码子优化、UTR 优化、人工智能（AI）辅助结构设计以及引入免疫调节元件等。 例如，通过核苷碱基修饰（如将尿苷（U）替换为假尿苷（Ψ）或进行其他修饰），可以提高 mRNA 的稳定性和翻译效率。密码子优化是关键步骤之一，其目的是提高 mRNA 序列的稳定性和翻译效率，从而最大限度地发挥疫苗的效力。同时，还会根据宿主细胞的密码子使用偏好调整密码子适应性，使密码子适应指数（CAI）达到最佳水平，以促进 mRNA 在宿主细胞中的高效表达。 在已获批的 RSV mRNA 疫苗（mRNA-1345）中，其编码序列包含四个突变（与 DS - Cav1 相同）：S155C、S290C、S190F 和 V207L，其中 S155C 和 S290C 突变可形成二硫键，S190F 和 V207L 突变则起到填充空腔的作用。此外，mRNA-1345 编码的融合前 F 蛋白（pre - F 蛋白）在 F1 结构域还额外包含两个突变（A149C 和 Y458C），并且 104 - 144 位氨基酸残基被 GS 连接子替换，同时胞质尾被删除。 不同的 mRNA 序列和靶细胞可能需要不同的 5′UTR 序列。值得注意的是，mRNA-1345 的 5′UTR 比新冠 mRNA 疫苗 mRNA-1273 的 5′UTR 更短，缺少富含 GC 的片段，而两种疫苗的 3′UTR 序列基本相同，仅存在两个核苷酸的差异。它们的 KOZAK 序列和 Poly (A) 尾序列保持一致，且都以三个不同终止密码子的串联排列结束。借助 AI 辅助设计，能够更高效地对 mRNA 序列进行优化，通过预测和改进 RNA 及蛋白质结构，加速药物和疫苗的研发进程。2.3 自扩增 mRNA 疫苗与环状 mRNA 疫苗 自扩增 RNA（saRNA）与传统 mRNA 不同，它能够以自身 RNA 序列为模板进行自我复制。通常情况下，mRNA 仅编码靶蛋白，并由细胞内的核糖体进行翻译；而 saRNA 不仅能表达靶蛋白，还包含编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）的序列。这种聚合酶可实现 saRNA 的自我复制，从而减少疫苗所需剂量，降低生产成本。在治疗方面，这意味着在 mRNA 治疗中可减少注射剂量和注射频率，延长治疗效果，并降低与 mRNA 及递送载体相关的潜在副作用。 2023 年 11 月，日本厚生劳动省批准了由 Arcturus Therapeutics 公司和 CSL 公司联合研发的 saRNA 新冠疫苗 ARCT - 154，这是 saRNA 技术首次应用于非紧急临床场景。与 Moderna mRNA 疫苗 100μg 的剂量和 BioNTech / 辉瑞 mRNA 疫苗 30μg 的剂量相比，ARCT - 154 仅需 5μg 的剂量。临床试验显示，对于已接种三剂 mRNA 新冠疫苗的人群，将 ARCT - 154 作为加强针，其诱导的针对 SARS-CoV-2 武汉株（Wuhan - Hu - 1）的免疫应答与 BNT162b2 相当；在针对奥密克戎 BA.4/5 变异株的中和试验中，ARCT - 154 的效果优于 BNT162b2。在研究人群中，两种疫苗均表现出良好的耐受性和安全性。 环状 mRNA（circRNA）疫苗是近年来疫苗研发领域的创新方向。2018 年 7 月，美国麻省理工学院（MIT）的丹尼尔・安德森（Daniel Anderson）团队证实，经过工程改造的 circRNA 能够在真核细胞中稳定且高效地表达蛋白质，为外源性 circRNA 在蛋白质表达中的应用开辟了新途径，也表明 circRNA 可作为传统线性 mRNA 的有效替代方案。与传统线性 mRNA 疫苗相比，circRNA 独特的环状结构使其无需昂贵的 5′帽结构和较长的 3′尾，具有稳定性更高、免疫原性更强等潜在优势。此外，circRNA 在常温条件下具有良好的稳定性，这意味着采用 circRNA 技术的疫苗可能无需冷链储存。目前，大多数 circRNA 疫苗仍处于实验研究和早期临床试验阶段，研究人员仍在持续评估其安全性和免疫原性。2.4 联合疫苗 联合疫苗将两种或两种以上的抗原成分整合到一种疫苗中，通过单次接种即可实现对多种呼吸道病毒的免疫保护。这种疫苗不仅简化了接种程序，提高了接种效率，还能降低呼吸道疾病的发生率。常见的联合疫苗包含针对流感病毒、RSV、鼻病毒、副流感病毒等常见呼吸道病毒的抗原。 2024 年 6 月，Moderna 公司研发的一款针对新冠病毒和流感病毒的试验性联合疫苗 mRNA-1083，在 III 期临床试验中达到主要终点。在 50 - 64 岁成人和 65 岁及以上老年人群中，与现有的单一抗原疫苗相比，mRNA-1083 诱导的针对流感病毒和新冠病毒的免疫应答更强。该疫苗预计将于 2024 年底接受监管审查，计划以优先审查的身份加速推向市场。 与此同时，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员研发出一种试验性多价 mRNA 疫苗，可针对所有 20 种已知的流感病毒亚型（包括甲型和乙型流感病毒）提供保护。这种多价 mRNA 疫苗在小鼠模型中展现出广泛的保护效力，能够诱导产生针对多种流感亚型的抗体，其采用的 mRNA 平台与辉瑞和 Moderna 的新冠疫苗平台相同。动物模型测试显示，即使暴露于与疫苗配方中毒株不同的流感毒株，该疫苗也能缓解流感症状，保护动物免于死亡。三、mRNA 疫苗的递送系统与给药途径3.1 递送系统 mRNA 分子质量较大（10⁴ - 10⁶Da）且带有负电荷，这使其难以穿过带负电的细胞膜脂质双层。此外，mRNA 在体内易被降解，还可能被免疫系统识别，因此亟需一种可靠的递送系统来保护 mRNA，并协助其进入靶细胞。目前常用的递送系统包括脂质纳米颗粒（LNPs）、阳离子脂质体、聚合物和细胞外囊泡等。基于脂质的 mRNA 载体通常需满足特定标准：具有稳定的纳米结构以有效保护 mRNA payload、减少被单核吞噬细胞系统（MPS）识别和肾脏滤过清除的概率，且所有脂质成分均应具有生物可降解性。通过对纳米颗粒进行进一步修饰优化，或调整脂质成分的比例，可改善脂质纳米颗粒 - mRNA 制剂在体内的靶向分布。 目前，临床上获批的 LNP 制剂由四种脂质组成：可离子化阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇（PEG）化脂质和磷脂。采用微流控混合技术，将 mRNA 按照精确比例包裹在由这些成分形成的 LNPs 中。脂质成分的选择及其比例对于 mRNA 通过 LNPs 成功递送至关重要。研究人员已建立了大量专门用于 mRNA 递送的可离子化脂质库，其中具有代表性的包括 DLin - MC3 - DMA、SM - 102 和 ALC - 0315。这些脂质均为 FDA 批准的用于 RNA 递送的阳离子脂质，其中 SM - 102 和 ALC - 0315 分别是 FDA 批准的新冠预防 mRNA 疫苗 mRNA - 1273 和 BNT162b 的关键成分。DLin - MC3 - DMA 虽被 FDA 批准用于 Onpattro 中 - small interfering RNA（siRNA）的递送，但也广泛应用于 mRNA 领域。 这些成分在增强 RNA - LNP 制剂的整体免疫原性方面发挥着重要作用，而免疫原性是制剂治疗效果的关键。然而，目前对于其中涉及的复杂机制和相互作用（尤其是特定脂质结构，如脂质 “尾” 的数量和长度、头部基团特性对 LNP 制剂免疫原性的影响）的理解仍不够深入。 近年来，研究人员通过优化 LNPs 的成分、结构和制备工艺，不断提高 mRNA 疫苗的递送效率、安全性和稳定性。2024 年，浙江大学药学院的刘帅博士、顾臻教授和袁萍教授团队开展合作研究，开发出一种简化的三组分 LNP 系统（由 nAcx - Cm 脂质、永久性阳离子脂质和 PEG 化脂质组成）。这种创新系统能够实现 mRNA 在肺部和肝脏的同时富集和翻译，在实现靶器官靶向递送的同时，最大限度地减少了不良反应。 将细胞外囊泡用作 mRNA 疫苗的递送系统是一个新兴且具有潜力的研究方向。该策略利用植物来源的细胞外囊泡作为天然载体，将 mRNA 疫苗安全有效地递送至靶细胞。初步研究表明，口服给药方式可取得较好效果，但要实现进一步发展，还需在生产规模化、成本效益和递送效率方面取得显著提升。3.2 给药途径 目前，新冠 mRNA 疫苗通常采用肌内注射的方式给药，具体为注射到上臂三角肌。这种给药途径能确保疫苗成分快速进入全身循环。皮下注射是另一种给药方式（虽不常用），即将疫苗注射到皮肤下方的皮下脂肪组织中。 近期研究正在探索新的给药方式，如鼻喷雾或吸入给药。这些方式旨在模拟呼吸道病毒的自然感染途径，可能提高呼吸道病毒疫苗的免疫原性。美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的科学家开展了一项研究，将 Ad26 疫苗通过三种不同途径（肌内注射、鼻内给药（鼻喷雾）和气管内给药（雾化器或吸入器））分别接种给三组恒河猴。研究结果显示，与肌内注射和鼻内给药相比，将新冠疫苗直接递送至气管能诱导更强的黏膜免疫应答，这一结果为研发针对呼吸道病毒感染的疫苗提供了可行性依据。 此外，意大利都灵大学的乔瓦尼・卡穆西（Giovanni Camussi）教授证实，利用橙子来源的细胞外囊泡作为 mRNA 疫苗口服胶囊制剂的递送系统是可行的。将包裹有 S1 - mRNA 的橙子来源细胞外囊泡冷冻干燥后装入胶囊，该胶囊在室温下可稳定保存长达 1 年，且不会破坏细胞外囊泡和 mRNA 的完整性。动物实验表明，这种口服胶囊制剂能有效在大鼠体内诱导免疫应答，高效激发细胞免疫（见图 1）。 图 1 呼吸道病毒 mRNA 疫苗：mRNA 设计、递送、给药及挑战四、呼吸道病毒 mRNA 疫苗的临床研究进展 mRNA 疫苗为应对快速突变的呼吸道病毒感染提供了一种新颖且高效的策略，在疾病预防和控制方面具有重要的公共卫生价值。依托成熟的技术平台，mRNA 疫苗能够快速修改抗原序列，因此具有研发周期短、生产工艺简单、成本低、适合大规模生产等优势，在防控 SARS-CoV-2、RSV、流感病毒等方面发挥了关键作用。 新冠疫情爆发后，全球科研机构和制药企业投入大量资源研发针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗，已有多种疫苗获批上市。Moderna 公司研发的 mRESVIA（mRNA-1345）是全球首个获批的非新冠 mRNA 疫苗，也是继辉瑞的 Abrysvo 和葛兰素史克（GSK）的 Arexvy 之后，第三种获批的 RSV 疫苗。与此同时，还有近十种用于治疗和预防 RSV 的 mRNA 疫苗正在进行临床试验。 尽管目前尚无流感 mRNA 疫苗获批，但早期临床试验的初步结果显示，流感病毒 mRNA 疫苗在安全性和有效性方面具有良好前景。mRNA 技术的灵活性使其能够快速调整疫苗序列，以匹配流行的流感毒株，从而更好地应对病毒突变。研究人员正积极研发可同时保护多种流感病毒亚型的多价 mRNA 疫苗，以实现更广泛的免疫保护。不过，要验证这些疫苗的有效性和安全性，还需开展进一步的研究和大规模临床试验。4.1 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的临床进展 SARS-CoV-2 是一种单链正义 RNA 包膜病毒，其基因组编码多种蛋白质，包括包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）和刺突蛋白（S）。在感染人体细胞的过程中，病毒的刺突蛋白三聚体与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体结合，随后在跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）的切割作用下，刺突蛋白发生 构象变化，暴露出融合肽，进而促进病毒膜与宿主细胞膜融合。新冠疫情爆发后，该病毒及其多种变异株（包括阿尔法、贝塔、德尔塔、伽马、奥密克戎 BA.5、BA.7、KP.1.1、KP.2、KP.3.1.1 等）在全球范围内广泛传播，严重扰乱了人们的日常生活，并给公共卫生系统带来了巨大挑战。在此背景下，多个国家和企业携手加速疫苗和治疗药物的研发，新冠 mRNA 疫苗得以快速涌现并获得紧急使用授权或正式批准，成为疫情防控的重要工具。这些疫苗在预防 SARS-CoV-2 感染、缓解症状以及降低重症风险方面展现出了较高的效力和安全性。 美国 FDA 生物制品评估和研究中心主任彼得・马克斯（Peter Marks）博士强调，随着公众免疫力可能逐渐下降，接种更新版疫苗以预防当前流行的变异株至关重要。2024 年 6 月，FDA 要求疫苗生产商研发针对 JN.1 变异株的疫苗，并在可行的情况下同时针对 KP.2 变异株。2024 年 8 月 22 日，辉瑞（PFE.US）和 Moderna（MRNA.US）公司研发的更新版新冠疫苗获得批准，这些疫苗专门针对 KP.2 变异株。两家公司表示，与去年针对奥密克戎 XBB.1.5 变异株的疫苗相比，更新版疫苗预计能对 JN.1 及其他流行亚型引发更强的免疫应答。相比之下，诺瓦瓦克斯（NVAX.US）公司采用蛋白技术的 NVX-CoV2373 疫苗，其更新速度慢于辉瑞和 Moderna 的 mRNA 疫苗。该公司已提交新型 JN.1 疫苗的授权申请，但尚未获得 FDA 批准（见表 1）。 除了传统的线性 mRNA 疫苗，2024 年 4 月，由 CSL 公司和 Arcturus Therapeutics 公司联合研发的 ARCT-154 疫苗获批，成为首款商业化的 saRNA 疫苗。saRNA 技术能够以低剂量实现靶蛋白的高水平、持续性表达。此外，北京大学魏文胜团队研发了一种编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域（RBD）的环状 RNA 疫苗（见表 1）。2022 年发表在《Cell》杂志上的数据显示，与传统线性 mRNA 疫苗相比，该疫苗能诱导产生更多的中和抗体，并引发更有效的 T 细胞应答。 表 1 已获批的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗 4.2 流感病毒 mRNA 疫苗的临床进展 流感病毒属于正黏病毒科，是一类有包膜的负链 RNA 病毒，在全球范围内每年引发大量季节性发病和死亡病例。感染流感病毒后，患者通常在 1-4 天内出现临床症状，症状持续约 1 周。对于健康人群而言，流感症状多为自限性，但在有基础疾病的易感人群中，疾病负担会显著加重。根据世界卫生组织（WHO）报告，全球每年季节性流感发病约 10 亿例，其中重症病例 300-500 万例，约 29-65 万人死于流感相关呼吸道疾病。 流感病毒主要分为 A、B、C、D 四种类型，其中 A 型和 B 型是导致季节性流行的主要类型。A 型流感病毒根据其表面的 HA 和 NA 蛋白进一步分为多个亚型，目前流行的主要亚型为 H1N1 和 H3N2。流感病毒的快速抗原漂移特性，使得疫苗需要频繁更新；而且在鸡胚中培养生成的疫苗株可能发生适应性突变，从而影响疫苗的保护效力。因此，为了减少病毒传播，每半年都需要对疫苗进行重新配方。WHO 等机构会定期评估流行毒株，并为全球范围内的疫苗配方提供建议。 mRNA 疫苗平台具有独特优势，不仅可快速扩大生产规模，还无需依赖鸡胚或细胞培养，从而避免了疫苗株适应性突变的风险，能有效应对病毒的快速抗原变异。Moderna 公司正在研发多种流感候选疫苗，目前这些疫苗处于临床评估阶段，其中 mRNA-1010 在 III 期临床试验中已显示出良好的安全性和免疫原性。该公司研发管线中还包括新一代流感疫苗，如 mRNA-1020 和 mRNA-1030，这些疫苗针对更保守的抗原，目前处于 II 期临床试验阶段。 mRNA 技术的应用为研发针对多种呼吸道病原体的联合疫苗带来了新机遇。mRNA 平台在设计和生产针对不同病原体的疫苗成分方面具有更高的灵活性。处于 I 期临床试验阶段的候选疫苗中，mRNA-1045 是一种针对流感病毒和 RSV 的联合疫苗。辉瑞公司和 BioNTech 公司也扩大了合作范围，构建了强大的 mRNA 疫苗研发管线。他们研发的针对流感和呼吸道疾病的候选疫苗 PF-07252220，在 III 期临床试验中取得了初步结果：在 18-64 岁人群中，该疫苗的效力优于现有流感疫苗。不过，该候选疫苗仅在甲型流感病毒株上达到了次要免疫原性终点，针对 65 岁及以上人群的临床试验结果预计将于今年晚些时候公布。两家公司表示，可能会对该候选疫苗进行调整，但此类调整可能导致疫苗获批时间延迟。 初步结果显示，部分联合疫苗在引发免疫应答方面具有潜力，但要确认其长期效力和安全性，还需开展进一步的大规模临床试验。同时，研究人员还在持续优化疫苗配方、剂量和给药方案，以提高疫苗的效力和可接受性。不同病原体成分之间的相互作用以及免疫应答的平衡问题，仍需要通过不断的研究和创新来优化（见表 2）。 表2 针对流感病毒及联合抗原的 mRNA 疫苗 4.3 RSV mRNA 疫苗的临床进展 RSV 属于副黏病毒科正肺病毒属，是一种单链负链 RNA 病毒。人类 RSV 是导致婴幼儿、儿童和老年人下呼吸道感染的主要病原体，在全球范围内主要分为 A、B 两种抗原亚型。每年全球有超过 3300 万人感染 RSV，其中超过 300 万人需要住院治疗，约 5.96 万名 5 岁以下儿童死于 RSV 感染相关疾病。 RSV 的高易感性及其引发症状的严重性，凸显了对有效 RSV 疫苗的巨大市场需求。尽管经过了 60 多年的研究，但由于 RSV 表面蛋白独特的结构特性，有效 RSV 疫苗的研发面临诸多挑战。不过，近年来两款重组亚单位疫苗 —— 葛兰素史克（GSK）的 Arexvy 和辉瑞的 Abrysvo 的推出，为 RSV 预防提供了新途径；而 Moderna 公司的 mRNA 疫苗 mRESVIA 于今年 6 月获批，适用于 60 岁及以上人群。其中，二价重组亚单位疫苗 ABRYSVO 的适用年龄范围比 Moderna 的 mRESVIA 和 GSK 的 Arexvy 更广，涵盖了 18-59 岁的高危成人以及孕妇。 除了已获批的 mRESVIA，还有多款 RSV mRNA 候选疫苗处于临床试验阶段。Moderna、辉瑞等公司正积极推进各自的 RSV mRNA 疫苗项目，这些项目处于不同的临床评估阶段。免疫原性研究取得了良好结果，多项试验表明，这些疫苗能够诱导针对 RSV 的特异性抗体应答，并激活免疫细胞应答。目前，研究人员正在评估不同年龄组（包括儿童和老年人等 RSV 感染高风险人群）疫苗的安全性和效力（见表 3）。 表 3 已进入临床试验阶段的 RSV mRNA 疫苗 五、呼吸道病毒 mRNA 疫苗研发的局限性、监管问题与挑战 尽管呼吸道病毒 mRNA 疫苗研发取得了显著进展，但这类疫苗在研发过程中仍面临诸多局限性和监管挑战。例如，mRNA 本身稳定性较差，需要冷链储存，这在资源有限的地区限制了其分发。此外，生产方面也存在挑战，生产规模的扩大以及原材料成本问题都是亟待解决的关键难题。而且，要确保疫苗在不同人群中的安全性和有效性，就需要开展严格的临床试验和完善的上市后监测。具体而言，目前仍存在以下几方面显著挑战： 首先，mRNA 疫苗生产面临多重严峻挑战。核苷酸、脂质、酶等原材料需求不断增加，导致其成本居高不下，进而推高了疫苗的整体生产成本。mRNA 疫苗的生产过程极为复杂，需要专门的设备和设施，这在一定程度上限制了生产能力。通常情况下，mRNA 疫苗需要超低温储存，这进一步增加了疫苗分发的复杂性，尤其在资源匮乏地区，冷链设施的不足使得疫苗分发更加困难。 其次，mRNA 疫苗的稳定性和递送效率是当前亟需解决的关键瓶颈问题。mRNA 疫苗的供应链受严格冷链要求的制约，需要低温运输和储存，这导致疫苗的保质期相对较短。例如，早期的 mRNA 疫苗（如 mRNA-1273）在 2-8°C 条件下仅能储存 1 个月，在室温下仅能储存 12 小时；而 BNT162b2 则需要在 - 60°C 条件下储存。由于全球冷链物流资源有限，这些严苛的运输和储存条件可能导致疫苗分发延迟或损耗。目前，研究人员正致力于利用先进的递送方法和基于 AI 的 mRNA 序列设计来缓解这些物流限制，延长 mRNA 疫苗的使用期限。 最重要的是，安全性和有效性是衡量 mRNA 疫苗研发成功与否的关键指标。为确保 mRNA 类治疗药物和疫苗的安全性，需要采取多学科协作的方法，包括采用先进的体外毒性筛选方法、收集多组学数据以早期识别风险等。同时，还需要持续关注 LNP 和 mRNA 工程领域的快速发展动态。具体而言，在疫苗研发过程中，选择能够有效激活免疫系统同时降低不良免疫应答风险的抗原序列至关重要；优化 mRNA 序列以减少潜在不良反应，例如通过使用假尿苷等化学修饰来避免免疫系统识别，减轻炎症反应；此外，改进递送系统也是关键步骤之一。 例如，日本东京医科齿科大学（TMDU）内田智史（Satoshi Uchida）领导的研究团队开发了一种无针注射器（PYRO），该注射器利用瞬时液体压力将裸露的 mRNA 分子导入细胞结构。在小鼠模型中，通过皮肤喷射注射裸露的 mRNA 疫苗，不仅引发了强烈的体液免疫应答，还在淋巴结中形成了生发中心，并诱导产生了 CD4 + 和 CD8+T 细胞应答，从而提供了有效的免疫保护。重要的是，这种方法将 mRNA 的分布限制在注射部位，降低了全身性炎症反应的风险。 此外，在疫苗生产的整个过程中，严格的质量控制至关重要，这能确保疫苗中的杂质含量控制在可接受范围内，对于获得监管部门批准以及保障疫苗的安全性和有效性都具有重要意义。 尽管面临这些挑战，但 mRNA 疫苗的未来发展前景依然广阔。随着技术的不断进步、创新研究方法的应用以及临床经验的积累，mRNA 疫苗的设计策略和递送系统有望得到持续优化，进而在临床应用中进一步提升其安全性和有效性。六、结论 mRNA 疫苗凭借其快速研发、可规模化生产和高度适应性的特点，彻底改变了疫苗学的发展格局。在呼吸道疾病防控领域，mRNA 疫苗展现出多项关键优势。其平台具有无与伦比的灵活性，能够快速调整以针对新的病毒变异株或新兴病毒，展现出卓越的设计敏捷性。同时，mRNA 疫苗在针对多种呼吸道病原体提供强效保护方面，展现出高免疫原性和有效性，其真实世界应用价值得到充分印证。 展望未来，mRNA 技术在应对未来呼吸道病毒爆发方面具有重大潜力。其多功能性支持研发可针对多种呼吸道病毒（包括人偏肺病毒 hMPV）的多价疫苗，这将显著提升全球应对新兴传染病威胁的准备能力。随着研究的不断深入，mRNA 疫苗必将在创新疫苗策略中持续占据前沿地位，成为应对当前及未来呼吸道疾病挑战的强大工具，为全球公共卫生安全提供更坚实的保障。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。