TYK2抑制剂(齐鲁制药)(TYK2 inhibitor(Qilu Pharmaceuticals)) - 药物靶点：TYK2_在研适应症：自身免疫性疾病，炎症_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名-

靶点

TYK2

作用方式

抑制剂

作用机制

TYK2抑制剂(酪氨酸蛋白激酶TYK2抑制剂)

治疗领域

免疫系统疾病其他疾病

在研适应症

自身免疫性疾病炎症

非在研适应症-

原研机构

齐鲁制药集团有限公司

在研机构

齐鲁制药集团有限公司

非在研机构-

权益机构-

最高研发阶段临床前

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评-

关联

100 项与 TYK2抑制剂(齐鲁制药) 相关的临床结果

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项与 TYK2抑制剂(齐鲁制药) 相关的文献（医药）

2025-10-01·CLINICAL RHEUMATOLOGY

A systematic review and network meta-analysis comparing the efficacy and safety of deucravacitinib versus selected treatments for moderate to severe plaque psoriasis

Review

作者: Yin, Xinbo ; Chen, Jiaqi ; Kan, Xuewei ; Tang, Jun ; Yao, Pingping

OBJECTIVE:

To assess deucravacitinib's efficacy and safety against selected treatments for moderate-to-severe plaque psoriasis via network meta-analysis.

METHODS:

Relevant studies were selected via a systematic literature search in PubMed, EMBASE, Web of Science, and Cochrane Library databases. To assess the ORs with corresponding 95% CIs for outcomes including PASI 75, PASI 90, sPGA 0/1, and treatment discontinuation due to adverse events over the 10-16-week timeframe, a network meta-analysis was performed utilizing R software. Treatment efficacy and safety were comparatively ranked by calculating the surface under the cumulative ranking curve (SUCRA).

RESULTS:

This study included 66 trials of 27,074 patients. All interventions outperformed placebo in short-term outcomes. Infliximab ranked the highest for achieving PASI 75 (OR, 0.01; 95% CI, 0.00 to 0.01, moderate-to-high-quality evidence). Bimekizumab ranked the highest for achieving PASI 90 (OR, 0.00; 95% CI, 0.00 to 0.01, moderate-to-high-quality evidence). Tildrakizumab ranked the highest for achieving sPGA 0/1 (OR, 0.01; 95% CI, 0.00 to 0.05, low-to-high-quality evidence). Brodalumab had the highest risk of discontinuation due to adverse events (OR, 1.28; 95% CI, 0.36 to 5.04, moderate-to-high-quality evidence).

CONCLUSIONS:

Accumulating research, albeit of differing robustness, suggests that bimekizumab could potentially offer superior efficacy compared to other therapies in attaining both the PASI 75 and PASI 90 response thresholds in psoriasis treatment. Tildrakizumab appears to have achieved the highest proportion of participants reaching a static Physician's Global Assessment (sPGA) score of clear or almost clear (sPGA 0/1). Deucravacitinib has demonstrated moderate efficacy and tolerability; however, additional head-to-head comparative trials are warranted to substantiate its effects due to the paucity of existing studies. Key Points • The NMA of 66 RCTs reveals that infliximab, bimekizumab, and tildrakizumab are superior in achieving PASI 75, PASI 90, and sPGA 0/1, respectively, in moderate-to-severe plaque psoriasis, underscoring their therapeutic significance. • Deucravacitinib, an oral TYK2 inhibitor, outperforms placebo and apremilast in efficacy for moderate-to-severe plaque psoriasis. Its once-daily dosing may enhance adherence, presenting a promising oral therapy. • The study's strengths are its assessment of deucravacitinib's short-term effects, use of high-quality RCTs, and analytical rigor. Limitations involve varying trial durations and reporting biases. Sensitivity analyses were conducted to ensure robust findings.

Cell communication and signaling : CCS

A novel highly selective allosteric inhibitor of tyrosine kinase 2 (TYK2) can block inflammation- and autoimmune-related pathways

Article

作者: Zhu, Yidong ; Qu, Shulan ; Zhang, Wei ; Chen, Bo ; Chen, Celia X-J ; Xia, Fucan

Abstract:

Background:

As a member of the Janus kinase (JAK) family, which includes JAK1, JAK2 and JAK3, tyrosine kinase 2 (TYK2) plays an important role in signal transduction and immune system regulation. Moreover, it is also involved in the development of many types of inflammatory and autoimmune diseases, such as psoriasis and systemic lupus erythematosus (SLE). TYK2 is an attractive therapeutic target, and selective inhibition of TYK2 over other JAK family members is critical for the development of TYK2 small molecule inhibitors. However, targeting the catalytic region of the TYK2 ATP-binding site is a major challenge due to the high structural homology between the catalytic regions of the JAK family proteins.

Results:

In this study, we developed a novel small molecule inhibitor (QL-1200186) by targeting the pseudokinase regulatory domain (Janus homology 2, JH2) of the TYK2 protein. The binding sites of QL-1200186 were predicted and screened by molecular docking. The inhibitory effects on IFNα, IL-12 and IL-23 signaling were tested in cell lines, human peripheral blood cells and human whole blood. The pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic properties of QL-1200186 were verified in mice. QL-1200186 showed high affinity for TYK2 JH2 and had no apparent selectivity for the TYK2 and JAK homologous kinase domains; these effects were demonstrated using biochemical binding, signaling pathway transduction (JAK1/2/3) and off-target effect assays. More importantly, we revealed that QL-1200186 was functionally comparable and selectivity superior to two clinical-stage TYK2 inhibitors (BMS-986165 and NDI-034858) in vitro. In the PK studies, QL-1200186 exhibited excellent exposure, high bioavailability and low clearance rates in mice. Oral administration of QL-1200186 dose-dependently inhibited interferon-γ (IFNγ) production after interleukin-12 (IL-12) challenge and significantly ameliorated skin lesions in psoriatic mice.

Conclusion:

These findings suggest that QL-1200186 is a highly selective and potent inhibitor of TYK2. QL-1200186 could be an appealing clinical drug candidate for the treatment of psoriasis and other autoimmune diseases.

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项与 TYK2抑制剂(齐鲁制药) 相关的新闻（医药）

2025-12-13

·雪球

百年药企的惊险一跃：百时美施贵宝如何靠“买买买”闯过生死关

在人类对抗疾病的漫长历史中，制药企业的角色从不只是药品的生产者，更是生命科学的探索者和守护者。百时美施贵宝，这家名字镌刻着厚重历史的企业，其故事始于十九世纪中叶美国两个独立的药房与实验室。前施贵宝实验室成立于1858年，而前克林顿制药公司则诞生于1887年。这两家以严谨和探索精神为起点的机构，历经百余年的风雨、合并与蜕变，最终在1989年合二为一，形成了当时全球第二大制药企业——百时美施贵宝。这并非终点，而是一个新时代的序章。进入21世纪，公司开启了从传统制药向下一代生物制药巨头的转型之路，通过一系列堪称“豪赌”的战略并购，彻底重塑了自身。2019年，公司以740亿美元的天价收购新基公司；次年，又以131亿美元将MyoKardia纳入麾下。这一系列操作背后，是一家百年老店面对时代剧变的坚定抉择。如今，百时美施贵宝已发展为年营业额超过480亿美元的全球生物制药巨头，连续多年入选《财富》世界500强。其百年历程，正是一部不断自我革新、以科学挑战疾病极限的恢宏史诗。创新驱动：构建多元化的“药王”版图与市场地位百时美施贵宝今日的市场地位，并非仰赖于单一“神药”，而是建立在一个深度与广度兼具的多元化创新产品矩阵之上。公司专注于肿瘤学、血液学、免疫学及心血管疾病等存在巨大未满足需求的领域。其明星产品犹如一个璀璨的星系，共同支撑起近五百亿美元的年营收。在肿瘤学领域，公司是当之无愧的免疫治疗先驱。其核心产品“欧狄沃”是全球首个获批的PD-1抑制剂，自问世以来已为十几种癌症提供了新的治疗希望。它与全球首个CTLA-4抑制剂“逸沃”组成的“免疫双子星”双免疫疗法，更是斩获了包括盖伦奖在内的多项殊荣，被誉为由诺贝尔奖得主直接参与开发的突破性疗法。在心血管领域，口服抗凝药阿哌沙班是公司最重要的“现金牛”之一，2024年销售额高达133亿美元，是其营收的顶梁柱。而在血液学领域，用于治疗多发性骨髓瘤的来那度胺也曾是重磅产品。近年来，公司增长动能已明显转向新的“增长型产品组合”。2024年，该组合贡献了公司近一半的收入。其中，治疗梗阻性肥厚型心肌病的全球首创药物玛伐凯泰、用于骨髓增生异常综合征的全球首个红细胞成熟剂罗特西普，以及革命性的TYK2抑制剂氘可来昔替尼等，均展现出强劲的增长潜力。这些产品不仅是科学上的“同类首创”，更在商业上快速获得成功，例如玛伐凯泰在中国上市仅一个月后便被纳入国家医保目录，创造了罕见的速度。百时美施贵宝的市场地位，正是由这些在不同疾病领域持续输出突破性价值的“硬核”产品所共同定义的。断臂求生：穿越“专利悬崖”与转型的荆棘之路辉煌的背后，挑战如影随形。百时美施贵宝的成长历程远非一帆风顺，其面临的最大考验，是悬在全球所有制药巨头头顶的“达摩克利斯之剑”——专利悬崖。公司最倚重的几款核心产品，如阿哌沙班和欧狄沃，其关键专利将在2026至2028年间陆续到期。据行业分析，仅阿哌沙班一款药物，就可能因仿制药竞争在未来几年内导致公司损失超过100亿美元的收入。而曾经的重磅药物来那度胺，在专利到期后收入已大幅下滑。这迫使公司必须在有限的时间内，找到能够接棒增长的新一代产品线。面对这场与时间的赛跑，百时美施贵宝展现出了壮士断腕般的决心与战略灵活性，其解决之道可以概括为“一收一放，双轮驱动”。“收”——战略性聚焦与成本革命：公司启动了大规模的成本削减计划，以求“断臂求生”。这包括精简研发管线、裁汰冗员，甚至剥离非核心业务，计划到2025年底削减15亿美元开支，并进一步在2027年前完成总计20亿美元的节流目标。这些举措短期虽显阵痛，却是为了将宝贵的资源从非核心领域腾挪出来，重新投入到决定未来的创新引擎中。“放”——以并购驱动创新与管线重塑：这是百时美施贵宝最为人称道的策略。公司深知，仅靠内部研发难以在专利到期前填补巨大的收入缺口。因此，它果断地运用资本力量，开启了一场以战略并购为核心的外延式增长。下表梳理了其近年来几笔关键收购：与此同时，公司也正试图从“分子销售商”向“治疗方案服务商”转型。例如，积极推进皮下注射剂型药物的开发，计划将现有业务的30%至40%转换为更便捷的皮下注射，提升患者依从性与治疗体验。这一系列组合拳，是百时美施贵宝在创新枯竭与资本压力的双重夹击下，为自己探索出的生存与发展逻辑。深耕中国：从“引入者”到“共建者”的未来战略展望未来，百时美施贵宝的航向已清晰锚定在创新与增长。公司高层明确提出，目标是在本十年末成为行业中增长最快的公司之一。其增长蓝图依赖于两大支柱：一是内部管线加速产出，预计到2026年底将有15个重要的注册数据读出，其中包括6个新分子实体；二是继续开展战略性并购，专注于获取具有“同类首创”或“同类最佳”潜力的资产。在这幅全球蓝图中，中国市场已从重要的销售市场，升级为不可或缺的战略创新策源地。两者之间的联系日益紧密且深刻：战略同频，深度融入：早在2020年，百时美施贵宝便推出了与中国国家健康战略同频共振的“中国2030战略”，目标是成为“根植中国、源于中国”的创新领导者。这一战略已进入收获期，公司正以前所未有的速度将全球创新同步引入中国。例如，其氘可来昔替尼新适应症的上市申请，在中美递交的时间差已缩短至惊人的72小时；而“免疫双子星”治疗肝癌的适应症，在中国获批的时间几乎与欧盟同步，甚至早于美国。研发一体，贡献全球：中国已深度融入其全球研发体系。在公司全球高优先级的15个临床研究中，中国参与了其中的14个，并在多个研究中实现了患者入组数全球第一。中国研发团队已从单纯的执行者，转变为参与全球开发策略制定的“一体化团队”成员。创新反哺，双向赋能：最深刻的转变在于，百时美施贵宝在中国正从一个创新药物的“引入者”转变为本土创新生态的“共建者”和“赋能者”。公司积极与中国生物科技公司合作，将源自中国的创新推向全球。例如，2025年与BioNTech合作开发源于中国的双特异性抗体药物BNT327，以及2023年与四川百利天恒子公司就一款潜在同类首创的ADC药物达成的合作协议，都是“在中国，为中国，为全球”理念的生动实践。从上海街头的“先锋6号”到如今惠及全球患者的免疫检查点抑制剂，百时美施贵宝与中国的故事，已超越了商业合作的范畴，演变为一场关于生命健康的共同创新。面对未来，这家穿越了百年风雨与行业周期的制药巨头，正一边以壮士断腕的勇气应对眼前的“悬崖”，一边以更加开放的姿态拥抱中国乃至全球的创新生力，其目标不仅是穿越周期，更是要引领下一轮科学革命，继续履行其“研发并提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病”的使命。它的征途，依然是星辰大海。

免疫疗法并购突破性疗法

2025-12-13

·有驾

银屑病——口服小分子有望成为新选择，TYK2疗效目前最优

口服小分子药物：有望成为银屑病患者的新选择生物制剂虽然提高了临床疗效，但疗效衰减可能导致频繁换药，生物制剂还可能引起免疫漂移现象，诱导矛盾性皮肤反应，且储存要求严格，注射依赖性造成用药不方便等问题，难以完全满足银屑病长期管理的需求。因此，银屑病长期管理亟需安全持久、方便快捷的治疗药物。口服小分子药物因其明确的机制、方便的剂型、潜在的成本优势，可以提高患者依赖性，有望成为银屑病患者的新选择。口服小分子靶向药物主要是以磷酸二酯酶4（PDE4）、JAK1-3、TYK2鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体、维A酸相关孤核受体（ROR）等在细胞传导通路中起到关键作用的细胞因子作为主要靶点，开展药物研发；氘可来昔替尼：是BMS研发的高选择性TYK2变构抑制剂，也是目前全球首个获得FDA审批用于中重度斑块状银屑病治疗的口服TYK2抑制剂，于2023年在国内获批上市。乌帕替尼：第二代JAK抑制剂，凭借其在靶分子JAK1的高选择性展现了一定疗效和安全性优势，在欧美及中国获批治疗成人活动性关节病型银屑病。阿普米司特：PDE4是一种广泛分布于多种免疫细胞的代谢酶，可促进环磷酸腺苷（cAMP）的降解，促进IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-23等多种与银屑病发病相关的炎症介质产生。PDE4抑制剂通过阻止cAMP水解，减少相关促炎细胞因子的表达。阿普米司特于2014年在美国获批用于治疗中重度斑块状银屑病以及关节病型银屑病，于2021年在中国获批用于治疗中重度斑块状银屑病。目前以上三款药物均已进入医保，每天口服，年治疗费用分别为17808、22001和11304元，在生物制剂费用范围内，显著增加了银屑病患者的用药选择。 T Y K 2 在现有口服小分子药物中展现出最优效果三期临床数据显示，不同靶点的口服小分子药物疗效不同：短期疗效：氘可来昔替尼PASI75 在16周达到68.8%，高于乌帕替尼的52.3%，以及阿普米司特的33.1%；长期疗效：氘可来昔替尼的PASI75在52周达到71%，高于乌帕替尼的40.8%和阿普米司特的61%，展现出了优秀的长期有效性。 TYK2在短期和长期疗效中均展现最优效果，乌帕替尼短长期疗效处于中等，阿普米斯特短期起效慢，长期效果好，高于比乌帕替尼高。 J A K - S T A T 信号通路 JAK-STAT信号通路是将细胞外的化学信号传递到细胞核内，通过转录过程激活特定基因的一系列链式反应，该通路的激活包括几个步骤：细胞因子与受体结合、JAK激活及受体磷酸化、STAT分子的磷酸化及二聚化、STAT进入细胞核、基因表达及细胞响应，从而引发细胞的生物学效应，如炎症反应、细胞增殖、免疫调控等。由于JAK-STAT信号通路在细胞生长和免疫调节中扮演重要角色，其异常激活或抑制往往与多种疾病密切相关，包括：自身免疫病如类风湿性关节炎（RA）、银屑病（Psoriasis）和炎症性肠病（IBD）、癌症和病毒感染。 J A K抑制剂不断迭代升级全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，分为第一代至第三代，主要适应症有斑秃、特应性皮炎、类风湿关节炎等。第一代JAK抑制剂是非选择性抑制剂，能够抑制多种JAK家族成员（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2），因此对多种细胞因子信号通路都有抑制作用，包括托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼等。第二代JAK抑制剂具有更高的选择性，主要针对特定的JAK家族成员（如JAK1、JAK3或TYK2），在抑制特定疾病相关信号通路的同时，尽量减少对其他细胞因子功能的影响，包括菲卓替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼、利特昔替尼、艾玛昔替尼和吉卡昔替尼；第三代JAK抑制剂是基于对JAK激酶结构和功能的深入理解而开发的新型药物，通过结合JAK的特定结构域，实现高度选择性的抑制作用，从而减少对非靶点的抑制，降低副作用，主要是氘可来昔替尼。泛 J A K 抑制剂因选择性低，安全性问题仍无法避免 JAK1与TYK2、JAK2与JAK3之间同源性较高，选择性抑制JAK1/TYK2、JAK2/JAK3有一定难度。且由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关。因此，第一代JAK抑制剂由于选择性相对较低，对JAK家族全面抑制，带来多种副作用。如JAK2的错误抑制会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷和感染等。 FDA对第一代JAK抑制剂给出了黑框警告，包括心血管、肿瘤、血栓、感染及死亡风险。尽管二代抑制剂较第一代有更高的选择性，提高了对JAK家族中特定亚型的选择性抑制，在心血管、感染等方面的风险显著降低，但FDA认为后续JAK抑制剂产品具有相似的潜在安全风险，所以对后续上市的JAK抑制剂都给出了黑框警告。 TYK2靶点选择性更高，变构抑制剂安全性更好从而降低毒副作用 JAK-STAT通路中，JAK1-3通路对免疫特异性应答和广泛的系统应答至关重要，能够转导INFγ、IL-6、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、促红细胞生成素、血小板生成素等细胞因子信号受体；TYK2通路对免疫特异性应答至关重要，仅能转导I型 INFα，β以及IL-23、IL-12，通过TYK2转导信号的细胞因子更有限。 TYK2是调控关键细胞因子IL-17和IL-23响应的关键角色，让选择性抑制TYK2成为银屑病口服药物新的突围方向。 TYK2抑制剂的研发方向分为竞争性抑制剂和变构抑制剂，前者选择与ATP竞争结合催化位点（JH1结构域）以降低TYK2被激活的概率，而后者选择结合变构位点（JH2结构域）以断绝ATP激活TYK2的可能。第三代JAK抑制剂氘可来昔替尼通过与TYK2的调节结构域JH2结合实现高度选择性，促成对TYK2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK2，且在治疗剂量下，氘可来昔替尼不会抑制JAK1-3，从而可避免对JAK1-3的抑制而产生的不良反应（包括贫血、嗜中性白血球减少症、感染风险增加、血脂异常等剂量限制性毒性），有效降低毒副作用。银屑病口服小分子药物市场规模整体快速增长、各品种呈现分化凭借着疗效好、安全性高和口服方便，阿普米司特、托法替布、乌帕替尼和氘可来昔替尼等4款小分子药物销售表现非常抢眼。其中，乌帕替尼销售额增长最快，2024年销售额最高，但主要适应症不是银屑病，其余3种药物主要适应症是银屑病。托法替布最高年销售额25亿美元左右，专利到期后，销售额有所下降。阿普米司特也曾经销售也曾经很亮眼，2018年最高年销16亿美元。乌帕替尼上市后销售呈现断崖下滑，2020年后开始，销售稳健增长逐渐恢复。氘可来昔替尼是美国银屑病市场的最新进入者，作为全球首个TYK2抑制剂，不仅不具有免疫原性，而且疗效在已上市的口服药物中位居前列。自 2022 年 9 月获得批准以来，销售额增长较快，2024年销售额2.5亿美元。但从增速看，略慢于其他几个品种，使得该疗法的采用率不高，主要原因可能是有限的可及性和报销限制。2025年在中国进入医保后，降价降至371元/盒，预计未来几年能提高其在中国的销售增速。口服小分子药物前景广阔，企业争相布局TYK2/PDE4/IL-17 氘可来昔替尼优秀的临床数据和安全性，验证了口服药物的成药性，提高了对银屑病口服药物研发的热度，多家企业正积极布局TYK2/PDE4/IL类药物。 TYK2类，进度最快的有氘可来昔替尼治疗银屑病关节炎在国内外同步申报上市中，武田TAK-279和Alumis ESK-001等处于3期临床；国内进度较快的是处于III期临床的翰森制药HS-10374、诺诚健华ICP-488、益方生物D-2570，还有多个TYK2品种处于II期临床。 PDE4类，UNION Therapeutics的Orismilast 银屑病目前海外完成II期临床，信达生物引进在国内完成I期临床。 IL-17类，礼来/DICE Therapeutics的DC-806已经进入II期临床。 TYK2抑制剂其他适应症不断拓展中，打开市场成长空间因TYK2在机理上可作用于 IL-12/23 信号通路，除银屑病外，TYK2抑制剂适应证还拓展到特应性皮炎、IBD、SLE等，不断打开未来市场成长空间。其中，国外进展最快的是，BMS氘可来昔替尼针对SLE和干燥综合征均处于III期，以及克罗恩病推进II期临床；武田也将TAK-279推进II期临床；国内诺诚健华ICP-332、启元生物QY201的特性皮炎已处于III期临床，两种药物II期临床数据均展示显著优势。新一代PDE4抑制剂：Orismilast & ME3183 展现同类更佳疗效 Orismilast (LEO-32731) ：是由UNION Therapeutics研发的一种强效和高选择性的新一代PDE4抑制剂，Orismilast对参与炎症的两种主要亚型PDE4B和PDE4D亚型表现出强选择性，具有提供高水平疗效的潜力。2021年信达生物（信达研发代号：IBI353）与UNION达成战略合作，获得orismilast在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）研究、开发和商业化的独家权益。一项为期16周、随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现、多中心的2b期临床试验评估了Orismilast治疗中度至重度银屑病的疗效和安全性。该研究纳入31个中心的202名中度至重度银屑病成年患者，随机1：1：1：1分组至20mg、30mg、40mg Orismilast组和安慰剂组，每日给药2次，为期16周，随访4周。结果显示，与安慰剂组相比，从基线到第16周，所有剂量的Orismilast组均显示出具有统计学意义的PASl百分比减少的改善（P<0.001）（安慰剂组为-17.3%，20、30和40 mg Orismilast分别为52.6%、-61.2%和-63.7%）。研究结果支持其 “同类最佳”PDE4抑制剂的潜力并显示出 PDE4抑制的良好安全性特征。银屑病目前海外在III期临床，国内信达生物完成I期临床。 ME3183：是由明治制药公司开发的新型口服、高效、选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，具有低血脑屏障传导性的特点。 2023年公布的II期试验数据显示，与安慰剂相比，ME3183 5 mg BID、7.5 mg BID和15 mg QD组中在第16周（主要终点）PASI评分比基线降低≥75% 的患者比例明显更高（58.3%、61.5% 和 52.0% vs 14.8%，P<0.001；10 mg QD 组：32.0%）。ME3183组在用药后早期PASI改善明显。ME3183的耐受性良好，未观察到意外安全信号。

临床3期临床结果申请上市

2025-12-13

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银屑病——口服小分子有望成为新选择，TYK2疗效目前最优

口服小分子药物：有望成为银屑病患者的新选择生物制剂虽然提高了临床疗效，但疗效衰减可能导致频繁换药，生物制剂还可能引起免疫漂移现象，诱导矛盾性皮肤反应，且储存要求严格，注射依赖性造成用药不方便等问题，难以完全满足银屑病长期管理的需求。因此，银屑病长期管理亟需安全持久、方便快捷的治疗药物。口服小分子药物因其明确的机制、方便的剂型、潜在的成本优势，可以提高患者依赖性，有望成为银屑病患者的新选择。口服小分子靶向药物主要是以磷酸二酯酶4（PDE4）、JAK1-3、TYK2鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体、维A酸相关孤核受体（ROR）等在细胞传导通路中起到关键作用的细胞因子作为主要靶点，开展药物研发；氘可来昔替尼：是BMS研发的高选择性TYK2变构抑制剂，也是目前全球首个获得FDA审批用于中重度斑块状银屑病治疗的口服TYK2抑制剂，于2023年在国内获批上市。乌帕替尼：第二代JAK抑制剂，凭借其在靶分子JAK1的高选择性展现了一定疗效和安全性优势，在欧美及中国获批治疗成人活动性关节病型银屑病。阿普米司特：PDE4是一种广泛分布于多种免疫细胞的代谢酶，可促进环磷酸腺苷（cAMP）的降解，促进IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-23等多种与银屑病发病相关的炎症介质产生。PDE4抑制剂通过阻止cAMP水解，减少相关促炎细胞因子的表达。阿普米司特于2014年在美国获批用于治疗中重度斑块状银屑病以及关节病型银屑病，于2021年在中国获批用于治疗中重度斑块状银屑病。目前以上三款药物均已进入医保，每天口服，年治疗费用分别为17808、22001和11304元，在生物制剂费用范围内，显著增加了银屑病患者的用药选择。 T Y K 2 在现有口服小分子药物中展现出最优效果三期临床数据显示，不同靶点的口服小分子药物疗效不同：短期疗效：氘可来昔替尼PASI75 在16周达到68.8%，高于乌帕替尼的52.3%，以及阿普米司特的33.1%；长期疗效：氘可来昔替尼的PASI75在52周达到71%，高于乌帕替尼的40.8%和阿普米司特的61%，展现出了优秀的长期有效性。 TYK2在短期和长期疗效中均展现最优效果，乌帕替尼短长期疗效处于中等，阿普米斯特短期起效慢，长期效果好，高于比乌帕替尼高。 J A K - S T A T 信号通路 JAK-STAT信号通路是将细胞外的化学信号传递到细胞核内，通过转录过程激活特定基因的一系列链式反应，该通路的激活包括几个步骤：细胞因子与受体结合、JAK激活及受体磷酸化、STAT分子的磷酸化及二聚化、STAT进入细胞核、基因表达及细胞响应，从而引发细胞的生物学效应，如炎症反应、细胞增殖、免疫调控等。由于JAK-STAT信号通路在细胞生长和免疫调节中扮演重要角色，其异常激活或抑制往往与多种疾病密切相关，包括：自身免疫病如类风湿性关节炎（RA）、银屑病（Psoriasis）和炎症性肠病（IBD）、癌症和病毒感染。 J A K抑制剂不断迭代升级全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，分为第一代至第三代，主要适应症有斑秃、特应性皮炎、类风湿关节炎等。第一代JAK抑制剂是非选择性抑制剂，能够抑制多种JAK家族成员（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2），因此对多种细胞因子信号通路都有抑制作用，包括托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼等。第二代JAK抑制剂具有更高的选择性，主要针对特定的JAK家族成员（如JAK1、JAK3或TYK2），在抑制特定疾病相关信号通路的同时，尽量减少对其他细胞因子功能的影响，包括菲卓替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼、利特昔替尼、艾玛昔替尼和吉卡昔替尼；第三代JAK抑制剂是基于对JAK激酶结构和功能的深入理解而开发的新型药物，通过结合JAK的特定结构域，实现高度选择性的抑制作用，从而减少对非靶点的抑制，降低副作用，主要是氘可来昔替尼。泛 J A K 抑制剂因选择性低，安全性问题仍无法避免 JAK1与TYK2、JAK2与JAK3之间同源性较高，选择性抑制JAK1/TYK2、JAK2/JAK3有一定难度。且由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关。因此，第一代JAK抑制剂由于选择性相对较低，对JAK家族全面抑制，带来多种副作用。如JAK2的错误抑制会导致血小板减少和贫血，JAK3错误抑制可能会导致T细胞、B细胞缺乏活性，从而引发免疫缺陷和感染等。 FDA对第一代JAK抑制剂给出了黑框警告，包括心血管、肿瘤、血栓、感染及死亡风险。尽管二代抑制剂较第一代有更高的选择性，提高了对JAK家族中特定亚型的选择性抑制，在心血管、感染等方面的风险显著降低，但FDA认为后续JAK抑制剂产品具有相似的潜在安全风险，所以对后续上市的JAK抑制剂都给出了黑框警告。 TYK2靶点选择性更高，变构抑制剂安全性更好从而降低毒副作用 JAK-STAT通路中，JAK1-3通路对免疫特异性应答和广泛的系统应答至关重要，能够转导INFγ、IL-6、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、促红细胞生成素、血小板生成素等细胞因子信号受体；TYK2通路对免疫特异性应答至关重要，仅能转导I型 INFα，β以及IL-23、IL-12，通过TYK2转导信号的细胞因子更有限。 TYK2是调控关键细胞因子IL-17和IL-23响应的关键角色，让选择性抑制TYK2成为银屑病口服药物新的突围方向。 TYK2抑制剂的研发方向分为竞争性抑制剂和变构抑制剂，前者选择与ATP竞争结合催化位点（JH1结构域）以降低TYK2被激活的概率，而后者选择结合变构位点（JH2结构域）以断绝ATP激活TYK2的可能。第三代JAK抑制剂氘可来昔替尼通过与TYK2的调节结构域JH2结合实现高度选择性，促成对TYK2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK2，且在治疗剂量下，氘可来昔替尼不会抑制JAK1-3，从而可避免对JAK1-3的抑制而产生的不良反应（包括贫血、嗜中性白血球减少症、感染风险增加、血脂异常等剂量限制性毒性），有效降低毒副作用。银屑病口服小分子药物市场规模整体快速增长、各品种呈现分化凭借着疗效好、安全性高和口服方便，阿普米司特、托法替布、乌帕替尼和氘可来昔替尼等4款小分子药物销售表现非常抢眼。其中，乌帕替尼销售额增长最快，2024年销售额最高，但主要适应症不是银屑病，其余3种药物主要适应症是银屑病。托法替布最高年销售额25亿美元左右，专利到期后，销售额有所下降。阿普米司特也曾经销售也曾经很亮眼，2018年最高年销16亿美元。乌帕替尼上市后销售呈现断崖下滑，2020年后开始，销售稳健增长逐渐恢复。氘可来昔替尼是美国银屑病市场的最新进入者，作为全球首个TYK2抑制剂，不仅不具有免疫原性，而且疗效在已上市的口服药物中位居前列。自 2022 年 9 月获得批准以来，销售额增长较快，2024年销售额2.5亿美元。但从增速看，略慢于其他几个品种，使得该疗法的采用率不高，主要原因可能是有限的可及性和报销限制。2025年在中国进入医保后，降价降至371元/盒，预计未来几年能提高其在中国的销售增速。口服小分子药物前景广阔，企业争相布局TYK2/PDE4/IL-17 氘可来昔替尼优秀的临床数据和安全性，验证了口服药物的成药性，提高了对银屑病口服药物研发的热度，多家企业正积极布局TYK2/PDE4/IL类药物。 TYK2类，进度最快的有氘可来昔替尼治疗银屑病关节炎在国内外同步申报上市中，武田TAK-279和Alumis ESK-001等处于3期临床；国内进度较快的是处于III期临床的翰森制药HS-10374、诺诚健华ICP-488、益方生物D-2570，还有多个TYK2品种处于II期临床。 PDE4类，UNION Therapeutics的Orismilast 银屑病目前海外完成II期临床，信达生物引进在国内完成I期临床。 IL-17类，礼来/DICE Therapeutics的DC-806已经进入II期临床。 TYK2抑制剂其他适应症不断拓展中，打开市场成长空间因TYK2在机理上可作用于 IL-12/23 信号通路，除银屑病外，TYK2抑制剂适应证还拓展到特应性皮炎、IBD、SLE等，不断打开未来市场成长空间。其中，国外进展最快的是，BMS氘可来昔替尼针对SLE和干燥综合征均处于III期，以及克罗恩病推进II期临床；武田也将TAK-279推进II期临床；国内诺诚健华ICP-332、启元生物QY201的特性皮炎已处于III期临床，两种药物II期临床数据均展示显著优势。新一代PDE4抑制剂：Orismilast & ME3183 展现同类更佳疗效 Orismilast (LEO-32731) ：是由UNION Therapeutics研发的一种强效和高选择性的新一代PDE4抑制剂，Orismilast对参与炎症的两种主要亚型PDE4B和PDE4D亚型表现出强选择性，具有提供高水平疗效的潜力。2021年信达生物（信达研发代号：IBI353）与UNION达成战略合作，获得orismilast在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）研究、开发和商业化的独家权益。一项为期16周、随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现、多中心的2b期临床试验评估了Orismilast治疗中度至重度银屑病的疗效和安全性。该研究纳入31个中心的202名中度至重度银屑病成年患者，随机1：1：1：1分组至20mg、30mg、40mg Orismilast组和安慰剂组，每日给药2次，为期16周，随访4周。结果显示，与安慰剂组相比，从基线到第16周，所有剂量的Orismilast组均显示出具有统计学意义的PASl百分比减少的改善（P<0.001）（安慰剂组为-17.3%，20、30和40 mg Orismilast分别为52.6%、-61.2%和-63.7%）。研究结果支持其 “同类最佳”PDE4抑制剂的潜力并显示出 PDE4抑制的良好安全性特征。银屑病目前海外在III期临床，国内信达生物完成I期临床。 ME3183：是由明治制药公司开发的新型口服、高效、选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，具有低血脑屏障传导性的特点。 2023年公布的II期试验数据显示，与安慰剂相比，ME3183 5 mg BID、7.5 mg BID和15 mg QD组中在第16周（主要终点）PASI评分比基线降低≥75% 的患者比例明显更高（58.3%、61.5% 和 52.0% vs 14.8%，P<0.001；10 mg QD 组：32.0%）。ME3183组在用药后早期PASI改善明显。ME3183的耐受性良好，未观察到意外安全信号。

临床3期临床结果申请上市

100 项与 TYK2抑制剂(齐鲁制药) 相关的药物交易

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