更新于：2024-04-01

TYK2

酪氨酸蛋白激酶TYK2

更新于：2024-04-01

基本信息

别名

TYK2激酶、JTK1、Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2

+ [2]

简介

Tyrosine kinase of the non-receptor type involved in numerous cytokines and interferons signaling, which regulates cell growth, development, cell migration, innate and adaptive immunity (PubMed:8232552, PubMed:7813427, PubMed:7657660, PubMed:10995743, PubMed:10542297). Plays both structural and catalytic roles in numerous interleukins and interferons (IFN-alpha/beta) signaling (PubMed:10542297). Associates with heterodimeric cytokine receptor complexes and activates STAT family members including STAT1, STAT3, STAT4 or STAT6 (PubMed:10542297, PubMed:7638186). The heterodimeric cytokine receptor complexes are composed of (1) a TYK2-associated receptor chain (IFNAR1, IL12RB1, IL10RB or IL13RA1), and (2) a second receptor chain associated either with JAK1 or JAK2 (PubMed:7813427, PubMed:10542297, PubMed:7526154, PubMed:25762719). In response to cytokine-binding to receptors, phosphorylates and activates receptors (IFNAR1, IL12RB1, IL10RB or IL13RA1), creating docking sites for STAT members (PubMed:7526154, PubMed:7657660). In turn, recruited STATs are phosphorylated by TYK2 (or JAK1/JAK2 on the second receptor chain), form homo- and heterodimers, translocate to the nucleus, and regulate cytokine/growth factor responsive genes (PubMed:7657660, PubMed:10542297, PubMed:25762719). Negatively regulates STAT3 activity by promototing phosphorylation at a specific tyrosine that differs from the site used for signaling (PubMed:29162862).

关联

项与 TYK2 相关的药物

Deucravacitinib

氘可来昔替尼

靶点

TYK2

作用机制

TYK2抑制剂

在研机构

Bristol Myers Squibb Co. [+5]

原研机构

Bristol Myers Squibb Co.

在研适应症

红皮病性银屑病 [+14]

非在研适应症

终末器官损害 [+4]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2022-09-09

Upadacitinib

乌帕替尼

靶点

JAK1 x JAK2 x JAK3 x TYK2

作用机制

JAK1抑制剂 [+3]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2019-08-16

Peficitinib Hydrobromide

氢溴酸吡西替尼

靶点

JAK1 x JAK2 x JAK3 x TYK2

作用机制

JAK1抑制剂 [+3]

在研机构

Astellas Pharma, Inc. [+1]

原研机构

Astellas Pharma, Inc.

在研适应症

类风湿关节炎

非在研适应症

溃疡性结肠炎 [+4]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

日本

首次获批日期2019-03-26

417

项与 TYK2 相关的临床试验

NCT06332534 / Not yet recruiting临床3期

A Phase 3 Multicenter Study to Evaluate Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Upadacitinib With Open-Label Induction, Randomized, Double-Blind Maintenance and Open-Label Long-Term Extension in Pediatric Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease and Inadequate Response, Intolerance, or Medical Contraindications to Corticosteroids, Immunosuppressants, and/or Biologic Therapy

Crohn's disease (CD) is a long-lasting disease that causes severe inflammation (redness, swelling), in the digestive tract, most often affecting the bowels. It can cause many different symptoms including abdominal pain, diarrhea, tiredness, and weight loss. This study will assess how safe and effective oral Upadacitinib is in treating moderately to severely active Crohn's Disease in pediatric participants aged 2 to 18 years old who have had inadequate response, loss of response, intolerance, or medical contraindications to corticosteroids, immunosuppressants, and/or biologic therapy.
Upadacitinib (RINVOQ) is a drug approved in adults for moderate- to severely active CD and is being developed for moderate- to severely active CD in pediatric participants. This study is conducted in 2 periods: Period 1 is comprised of two phases: a 12-week open-label induction phase which means that the study doctor and participants know that participants will receive UPA Dose-A (or the adult equivalent based on body weight) followed by a 52-week double-blind maintenance phase meaning that neither the participants nor the study doctors will know which dose of upadacitinib will be given(UPA Dose B or Dose C). Period 2 is a 156-week open-label extension of Period 1. Approximately 110 pediatric participants with moderate to severely active CD will be enrolled at approximately 92 sites worldwide.
Participants will receive upadacitinib oral tablets once daily or oral solution twice daily at approximately the same time each day, with or without food. Participants will have a safety follow up for 30 days after discontinuation from any time point within the study.
There may be higher treatment burden for participants in this trial compared to their standard of care (due to study procedures). Participants will attend regular (weekly, monthly) visits during the study at a hospital or clinic. The effect of the treatment will be checked by medical assessments, blood tests, checking for side effects and completing questionnaires.

开始日期2024-07-26

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT06227910 / Not yet recruiting临床3期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3b Study to Evaluate the Short- and Long-Term Efficacy and Safety of Dual Targeted Therapy With Intravenous Vedolizumab and Oral Upadacitinib Compared With Intravenous Vedolizumab Monotherapy for the Treatment of Adult Participants With Moderately to Severely Active Crohn's Disease

The main aim of this study is to learn whether vedolizumab and upadacitinib given together (also called dual targeted therapy or DTT) reduces bowel inflammation and ulcers in the bowel compared to vedolizumab only (also called monotherapy) in adults with moderately or severely active Crohn's Disease (CD) after 12 weeks of treatment. Other aims are to learn how safe and effective DTT is compared to monotherapy for these participants.
All participants will receive DTT (either vedolizumab and upadacitinib or vedolizumab and placebo) for 12 weeks. Participants responding to the treatment will then receive vedolizumab only (monotherapy) for an additional 40 weeks.
During the study, participants will visit their study clinic 15 times.

开始日期2024-07-22

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT06258668 / Not yet recruitingN/A

Sotyktu (Deucravacitinib) Post-Marketing Surveillance in Korean Patients With Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis

The purpose of this observational study is to describe the safety and effectiveness of deucravacitinib in participants in Korea that have been diagnosed with moderate-to-severe plaque psoriasis.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

100 项与 TYK2 相关的临床结果

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100 项与 TYK2 相关的转化医学

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0 项与 TYK2 相关的专利（医药）

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1,619

项与 TYK2 相关的文献（医药）

2024-02-22·Clinical proteomics

Kinome and phosphoproteome reprogramming underlies the aberrant immune responses in critically ill COVID-19 patients.

Article

作者: Tomonori Kaneko ; Sally Ezra ; Rober Abdo ; Courtney Voss ; Shanshan Zhong ; Xuguang Liu ; Owen Hovey ; Marat Slessarev ; Logan Robert Van Nynatten ; Mingliang Ye ; Douglas Fraser ; Shawn Shun-Cheng Li

SARS-CoV-2 infection triggers extensive host immune reactions, leading to severe diseases in certain individuals. However, the molecular basis underlying the excessive yet non-productive immune responses in severe COVID-19 remains incompletely understood. In this study, we conducted a comprehensive analysis of the peripheral blood mononuclear cell (PBMC) proteome and phosphoproteome in sepsis patients positive or negative for SARS-CoV-2 infection, as well as healthy subjects, using quantitative mass spectrometry. Our findings demonstrate dynamic changes in the COVID-19 PBMC proteome and phosphoproteome during disease progression, with distinctive protein or phosphoprotein signatures capable of distinguishing longitudinal disease states. Furthermore, SARS-CoV-2 infection induces a global reprogramming of the kinome and phosphoproteome, resulting in defective adaptive immune response mediated by the B and T lymphocytes, compromised innate immune responses involving the SIGLEC and SLAM family of immunoreceptors, and excessive cytokine-JAK-STAT signaling. In addition to uncovering host proteome and phosphoproteome aberrations caused by SARS-CoV-2, our work recapitulates several reported therapeutic targets for COVID-19 and identified numerous new candidates, including the kinases PKG1, CK2, ROCK1/2, GRK2, SYK, JAK2/3, TYK2, DNA-PK, PKCδ, and the cytokine IL-12.

2024-02-17·Molecular immunology

Shared genetic architecture between hypothyroidism and rheumatoid arthritis: A large-scale cross-trait analysis.

Article

作者: Ruiyan Liu ; Xin Shang ; Yu Fu ; Ying Wang ; Ping Wang ; Shuxun Yan

BACKGROUND:

In recent years, mounting evidence has indicated a co-morbid relationship between hypothyroidism and rheumatoid arthritis (RA), however, the shared genetic factors underlying this association remain unclear. This study aims to investigate the common genetic architecture between hypothyroidism and RA.

METHODS:

Genome-wide association study (GWAS) summary statistics from recently published studies were utilized to examine the genetic correlation, shared genetic loci, and potential causal relationship between hypothyroidism and RA. Statistical methods included linkage disequilibrium score regression (LDSC), high-definition likelihood (HDL), cross-trait meta-analyses, colocalization analysis, multi-marker analysis of genomic annotation (MAGMA), tissue-specific enrichment analysis (TSEA), functional enrichment analysis, and latent causal variable method (LCV).

RESULTS:

Our study demonstrated a significant genetic correlation between hypothyroidism and RA(LDSC:rg=0.3803,p=7.23e-11;HDL:rg=0.3849,p=1.02e-21). Through cross-trait meta-analysis, we identified 1035 loci, including 43 novel genetic loci. By integrating colocalization analysis and the MAGMA algorithm, we found a substantial number of genes, such as PTPN22, TYK2, and CTLA-4, shared between the two diseases, which showed significant enrichment across 14 tissues. These genes were primarily associated with the regulation of alpha-beta T cell proliferation, positive regulation of T cell activation, positive regulation of leukocyte cell-cell adhesion, T cell receptor signaling pathway, and JAK-STAT signaling pathway. However, our study did not reveal a significant causal association between the two diseases using the LCV approach.

CONCLUSION:

Based on these findings, there is a significant genetic correlation between hypothyroidism and RA, suggesting a shared genetic basis for these conditions.

2024-02-16·Medicine

Identify novel inflammation-related prognostic signature in pancreatic cancer patients.

Article

作者: Yuan Sun ; Xiaoying Zhang ; Haiyan Zhu

Pancreatic cancer (PC) is a malignant tumor of the digestive system with a poor prognosis. PC patients with pancreatitis have a worse prognosis. But nobody reported the relationship between inflammation and prognosis in PC. Based on this, we are going to explore inflammation-related prognostic signature to predict patients' survival and potential therapeutic target. We screened gene expression profile and corresponding clinical information of patients from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database. Gene set enrichment analysis (GSEA) was performed to identify differentially expressed genes (DEGs) between tumor and normal tissues with P value < .05. Univariate and multivariate Cox regression analysis was applied to identify possible prognostic inflammation genes and establish an inflammation-related risk score system, which was validated by Kaplan-Meier and Receiver operating characteristic (ROC) curves. Finally, we used the TISIDB database to predict targeted drugs for up-regulated gene hepatocyte growth factor receptor (MET) and used AUTODOCK software for molecular docking. We built a prognostic model consisted of 3 inflammation-related genes (tumor necrosis factor receptor associated factor 1/TFAR1, tyrosine kinase 2/TYK2, MET). According to the median value of those genes' risk score, PC patients were ranked into high- (88) and low-risk (89) groups. Then, the results of the Kaplan-Meier curves and the area under the curve (AUC) of the ROC curves showed this model had a good predictive power (P < .001, AUC = 0.806). The result of human protein atlas (HPA) database showed the expression of TRAF1 and TYK2 were low in pancreatic cancer, the expression of MET was high. TISIDB database founded brigatinib could target to MET. And AUTODOCK showed brigatinib had a nice docking with MET. Taken together, our study suggested that inflammation-associated prognostic signature might be used as novel biomarkers for predicting prognosis in PC patients and potential therapeutic target of the disease.

862

项与 TYK2 相关的新闻（医药）

2024-03-29

·美通社

微芯生物发布2023年报及首份ESG报告，展示稳健经营与可持续发展成果

深圳 2024年3月29日 /美通社/ -- 3月29日，微芯生物（688321.SH）正式发布2023年度报告以及首份环境、社会和治理（ESG）报告，向公众全面展示了公司在过去一年的经营业绩以及在可持续发展方面的努力和成果。报告显示，微芯生物在2023年度业绩稳健，并在研发领域取得了显著成绩，在社会责任和环境保护方面积极贡献，为公司长期发展奠定了坚实的基础。业绩稳健，治疗 2 型糖尿病原创新药西格列他钠放量迅速报告期内，公司在业务领域稳健发展，实现营业收入52,371.02万元，归母净利润8,883.85万；报告期内公司主要产品西达本胺两项适应症实现销售收入4.67亿，治疗2型糖尿病原创新药双洛平 ® （西格列他钠）放量迅速，实现销售收入4224.79万元，同比增长167.04%，销量同比增长760.38%。（ 1 ）西达本胺西达本胺是公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤及晚期激素阳性乳腺癌的口服治疗药物，属于表观遗传调控剂类药物。西达本胺作用于表观遗传相关靶点—组蛋白去乙酰化酶（第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型）。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变）。具体而言，西达本胺的一般性作用机理主要包括：①直接抑制肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；②诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用；③抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药/促转移活性。全球范围商业化情况： 2014年12月，中国获批用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者； 2019年11月，中国获批用于联合芳香化酶抑制剂治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者； 2021年6月，日本获批用于单一疗法治疗复发性或难治性（R/R）成人T细胞白血病（ATL）； 2021年12月，日本获批用于单药治疗复发性或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）； 2023年3月，中国台湾获批用于荷尔蒙受体阳性且第二型人类表皮生长因子接受体（HER2）阴性，且经内分泌治疗后复发或恶化之停经后局部晚期或转移性乳腺癌妇女（联合依西美坦）。全球范围其他适应症探索情况： 2023年7月，西达本胺联合R-CHOP一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤上市申请获受理并纳入优先审评，目前正在审批上市过程中； 2023年11月，西达本胺联合替雷利珠单抗治疗非小细胞肺癌II期临床试验完成入组。西达本胺除正在开展全球多中心一线黑色素瘤三期临床试验外，正在中国及国际开展联合不同抗肿瘤免疫治疗的多项临床试验研究。 2024年3月4日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授牵头开展的CAPability-01研究荣登全球顶尖学术期刊Nature Medicine（IF=82.9），作为Nature旗下最具含金量的子刊之一，Nature Medicine的发表体现了学术权威对于CAPability-01研究的认可。该研究表明，对于微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR）型转移性结直肠癌（mCRC）患者，三药方案西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗进行三线及以上治疗，18周PFS率达64.0%，ORR达44.0%，中位PFS达7.3个月，被认为是MSS/pMMR晚期CRC患者极具前景的治疗选择。（ 2 ）西格列他钠西格列他钠是公司自主研发的全新机制胰岛素增敏剂，用于二型糖尿病及代谢综合征，属于全新化学分子体的国家1类新药及国家 "重大新药创制"专项成果，也是全球第一个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一T2DM发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。前期临床综合研究结果显示，西格列他钠具有良好的安全性和药代、药效动力学特征，在T2DM患者的血糖、血脂及能量调控上显示了明确的疗效。商业化及其他适应症探索情况： 2021年10月，西格列他钠获批用于2型糖尿病。2023年1月，西格列他钠被纳入国家医保目录。 2023年6月，西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病的补充适应症已递交上市申请。 2023年8月，西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）II期临床试验完成入组。研发成果显著，临床试验取得重大进展在研发方面，公司继续加大投入，取得了显著的成绩。微芯生物坚持以患者未满足的临床需求为核心，应用基于AI辅助设计和化学基因组学的整合式技术平台，不断发现具有差异化治疗获益的原创新药。在报告期内，公司不仅成功提交了两个新适应症的上市申请，还完成了多个关键和重要的临床试验，包括西奥罗尼治疗小细胞肺癌的关键Ⅲ期临床试验，以及西达本胺和西格列他钠两项新适应症的重要Ⅱ期临床试验的入组工作。此外，公司还有两个新分子实体新药获批进入临床阶段，进一步丰富了公司的产品线。（ 1 ）早期研发项目：深圳和成都小分子早期研发中心完成了2个候选分子CS23546（小分子PD-1抑制剂）和CS32582（Tyk2抑制剂）的临床试验申请并获得批准； CS231295（多靶点激酶抑制剂）和CS12088（HBV核衣壳蛋白抑制剂）完成了大部分临床前研究工作，其他项目正在先导分子发现或候选分子评估阶段。目前还在早期阶段的项目包括肿瘤领域（9项）、抗病毒（1项）、中枢神经系统疾病（1项）和代谢性疾病（2项），其中多个项目已经获得了活性先导分子，正在进一步的优化过程中，为扩充早期研发管线提供持续支撑。（ 2 ）重要临床试验进展： 2 项上市申请递交：西格列他钠联合二甲双胍治疗2型糖尿病的上市申请获得受理西达本胺联合R-CHOP用于弥漫大B细胞淋巴瘤的上市申请获得受理并纳入优先审评 2 项临床试验申请获准： CS23546（口服PD-L1抑制剂）治疗晚期肿瘤的I期临床试验获批，完成首家中心启动 CS32582（TYK2）胶囊用于治疗银屑病的临床试验申请获得批准 3 项临床试验完成入组：西格列他钠NASH适应症的II期临床试验完成入组西奥罗尼单药治疗小细胞肺癌III期研究完成入组西达本胺+PD-1 一线治疗非小细胞肺癌II期临床试验完成入组（ 3 ）国际临床进展：西奥罗尼（美国）小细胞肺癌的1b/II期临床试验，12个临床研究中心启动工作已按计划完成，剂量递增爬坡进展顺利专利成果丰硕，西达本胺项目获深圳市技术发明奖一等奖公司致力于原创新药的发现与开发，已在全球范围内累计申请663项发明专利，累计获得授权180项；2023年，公司新申请发明专利124项，获得授权33项。这些发明专利不仅保障了公司研发工作的顺利推进，也为公司在生物医药领域的竞争地位提供了有力支撑。2023年6月，公司"新颖表观遗传调控剂抗肿瘤原创新药西达本胺的研发及应用"项目获批2022年度深圳市技术发明奖一等奖。践行 ESG 理念，推动可持续发展微芯生物始终坚持原创、安全、优效、中国的理念，在公司治理、员工权益保护、产品安全、绿色运营、投资者回报、人才培养、社会公益、关注社会用药、医学知识科普需求等方面均作出贡献, 以实际行动积极推进社会和自身的可持续发展，获得政府、公众媒体和研究机构的认可。公司在连续两年发布了社会责任报告后，首次发布环境、社会及治理(ESG)报告，反映公司在环境、社会及治理(以下简称"ESG")方面的表现。公司聚焦深刻践行卓越治理，致力于打造更具综合实力和可持续发展的创新型现代生物制药企业。坚持规范运作、科学决策，将ESG 理念融入公司业务发展与运营管理全过程，全面提升治理水平，创新运营管理模式，持续保持公司信息高质量披露，多维度强化与投资者间的沟通交流，增进投资者对公司的了解和认同，助力企业可持续发展。公司聚焦环境管理绿色发展，积极响应联合国可持续发展目标(SDGs)。将绿色低碳发展融入企业发展和产品全生命周期管理，从研发、生产到销售各个环节全面贯彻绿色发展理念。我们积极推行清洁生产、节能减排，降低资源消耗和碳排放，确保生产过程符合环保要求;倡导低碳办公和绿色出行，提高资源利用效率，努力实现与环境和谐共生。微芯生物董事长鲁先平表示，2023年是公司发展的重要一年，公司经营稳健，研发方面均取得了显著成果。展望未来，公司将继续坚持源头创新，积极拓展市场，加强国际合作，以原创、差异化药物造福全球患者。同时，公司也将持续深化履行信息披露、社会责任和可持续发展的理念，为实现公司的长期可持续发展奠定坚实基础。关于微芯生物：微芯生物是一家以核心技术驱动，构建具有全球竞争力产品线的原创新药企业。作为中国原创新药领域的先行者，秉持"原创、安全、优效、中国"的理念，致力于为患者提供临床亟需的、具有革命性疗效的创新机制药物。公司已形成从早期探索性发现到商业化的完整产业链布局，为全球患者提供中国原创新药。微芯生物通过基于中国早期研究的全球开发策略，凭借深圳小分子早期研发中心和成都小分子早期研发中心汇聚的相关领域具有资深经验的顶尖科学家和团队，应用基于AI辅助设计和化学基因组学的整合式技术平台，打通了从基础研究到临床转化的全过程。已成功开发出了全球首创（First-in-class）且同类最优（Best-in-class）的原创新药，目前在中国有2个药3个适应症上市销售，在日本有2个适应症上市销售以及在中国台湾有一个适应症上市销售；且在肿瘤、代谢病和中枢神经系统疾病等领域布局了多个具有差异化优势和全球竞争力的研发项目。目前，微芯生物拥有以深圳总部/研发中心/GMP生产基地全资子公司深圳微芯药业有限责任公司、成都区域总部/研发中心/创新药生产基地全资子公司成都微芯药业有限公司、北京分公司（临床研究中心）、上海分公司（商业中心）及微芯生物科技（美国）有限公司的全球化产业布局。同时，作为国家首批"创新药物孵化基地"，国家高新技术企业，公司独立承担数十项国家"863"、"十五"、"十一五"、"十二五"及"十三五"国家重大科技专项及"重大新药创制"项目。累计申请境内外发明专利663项，180项已获授权。更多资讯，请访问： https://www.chipscreen.com/

财报高管变更

2024-03-29

·医药观澜

诺诚健华：2023年研发费用增长17.5%，今年有望递交4个NDA！

▎药明康德内容团队报道3月28日，诺诚健华公布了2023年业绩报告和公司进展。2023年，该公司研发费用同比增加17.5%，达到7.5亿元，研发费用的增加主要是持续推进重要管线的全球临床试验和加大早期研发产品投资。此外，根据诺诚健华新闻稿，该公司在2024年有望递交4个新药NDA。血液瘤管线产品进展奥布替尼（BTK抑制剂）奥布替尼2023年4月获批用于既往至少接受过一次治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者，成为奥布替尼获批的第三个适应症。奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的3期注册临床试验2023年上半年完成患者入组，预计2024年第三季度递交新药上市申请（NDA）。在美国，奥布替尼用于既往至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的 2期注册临床试验2023年上半年完成患者入组，预计2024年第三季度向美国FDA递交NDA上市申请。诺诚健华正启动奥布替尼一线治疗MCL的全球3期临床试验。奥布替尼在新加坡获批用于既往至少接受过一次治疗的MCL患者，标志着诺诚健华商业化走向国际。预计2024年将在新加坡提交既往至少接受过一次治疗的MZL的NDA上市申请。诺诚健华正启动奥布替尼针对MZL的三期确证性临床试验。联合BCL2抑制剂ICP-248一线治疗CLL/SLL。奥布替尼一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）MCD亚型3期注册研究目前在中国45个中心开展。坦昔妥单抗（tafasitamab，CD19单抗）坦昔妥单抗联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL注册临床试验在中国完成患者入组，预计2024年第二季度递交BLA上市申请，预计2025年上半年获批上市。坦昔妥单抗治疗方案在中国香港地区获批上市，并在海南博鳌和粤港澳大湾区获批使用，并分别在两地先行区的医院开出首方。ICP-248（BCL2抑制剂）ICP-248的初步研究结果展示了良好的安全性和药代动力学（PK），展示了和其他BCL2抑制剂的差异化。截至目前，17名患者完成给药，在完成评估的六名患者中，总缓解率（ORR）达到100%，三名患者达到完全缓解（CR），其中两名患者的微小残留病灶已检测不到（uMRD）。2024年1月，ICP-248获美国FDA批准开展临床研究。2024年3月，ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL在中国获批临床。ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂，旨在单药或与BTK抑制剂等其他药物联合治疗CLL/SLL、MCL、急性髓性白血病（AML）和其他NHL患者。ICP-B02（CD20xCD3双特异性抗体）ICP-B02（CM355）是诺诚健华和康诺亚合作开发的CD20xCD3双特异性抗体。初步数据显示，ICP-B02的静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL患者中都展示了良好的疗效。在接受至少一剂6毫克以上剂量的13名患者中，ORR为100%。9名可评估的皮下注射患者中，7名患者完全缓解（CR），其中2名DLBCL患者完全缓解。基于ICP-B02单药令人鼓舞的结果，诺诚健华计划在更早线NHL患者中开展ICP-B02联合其他免疫化疗的剂量扩展研究。目前，诺诚健华已提交联合疗法的新药研究申请（IND）。ICP-490（CRBN E3连接酶调节剂）ICP-490是诺诚健华自主研发的创新药，源自分子胶平台，旨在治疗MM等血液肿瘤。诺诚健华正在进行多发性骨髓瘤（MM）患者1期剂量递增研究，展示了良好的安全性和耐受性。药效学（PD）分析显示主要药理靶点Aiolos（IKZF3）和Ikaro（IKZF1）的降解更深。2023年9月，ICP-490联合地塞米松在中国获批临床。作为单一疗法或与其他疗法联用，ICP-490有望在血液肿瘤领域展现强劲的潜力。ICP-B05（CCR8单抗）ICP-B05（CM369）是一款抗趋化因子受体8（CCR8）单克隆抗体，由诺诚健华和康诺亚共同开发，拟作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤和NHL。在正在进行的1期临床试验中，该药展示了良好的耐受性，未观察到剂量限制毒性（DLT）。初步结果展现了良好的PK，同时观察到作为药效学（PD）生物标志物的Treg被清除。实体瘤研究中的剂量递增已升至150毫克，这也是针对NHL患者的初始剂量。ICP-B05在NHL患者中观察到初步疗效。自身免疫性疾病管线进展自身免疫性疾病几乎可以影响身体的每个器官，且在生命的任何阶段都会发生。诺诚健华正进一步加强药物发现平台，通过B细胞和T细胞通路开发自身免疫性疾病领域的全球前沿靶点，打造差异化的自身免疫性疾病管线，旨在为大量未满足的临床需求提供创新疗法。奥布替尼奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）已获得概念验证（PoC），并启动3期注册临床，预计2024年年底完成患者入组。2023年6月，奥布替尼治疗ITP的2期研究成果在第28届欧洲血液学协会（EHA）年会上进行口头报告。最新数据显示，50毫克组别中，40%的患者达到主要终点。在达到主要终点的患者中，83.3%的患者获得持久缓解。在对糖皮质激素（GC）或静脉注射免疫球蛋白（IVIG）敏感的患者中，50毫克剂量组中，75.0%的患者达到主要终点。奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2a期临床试验取得积极效果，研究显示SLE反应指数-4（SRI-4）呈剂量依赖性的改善趋势，同时观察到尿蛋白呈下降趋势。2b期试验持续推进中，预计2024年年中完成患者入组。奥布替尼治疗多发性硬化（MS）全球2期试验的24周数据与之前报告的12周的数据在有效性和安全性方面趋势均一致。奥布替尼治疗MS三个剂量组的24周数据都达到主要终点，奥布替尼显著降低了多发性硬化（MS）患者的疾病活动，呈现剂量依赖性（Cmax driven）的改善趋势。与安慰剂组（第12周后每天一次50毫克奥布替尼）相比，每天一次80毫克剂量组在第24周时钆增强T1脑部累计新发病灶（Gd+ T1）减少了92.3%。与其他已批准或处于开发阶段的MS药物相比，这种减少最为显著。所有奥布替尼剂量组在治疗4周后均达到T1新病灶控制，且效果可持续长达24周。每天一次80毫克剂量组显示了最优的有效性，并且在整个24周内病灶控制效果最佳，安全性也最好，这表明每天一次80毫克有潜力成为治疗MS的最佳剂量。奥布替尼治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的2期临床试验正在中国进行。ICP-332ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）2期临床的最新数据在2024年美国皮肤病学会（AAD）年会以重磅口头报告形式发布。ICP-332展示了较好的疗效和安全性，达到多个有效性终点，包括EASI（湿疹面积和严重程度指数）较基线变化百分比、EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI评分较基线改善≥50%，75%，90%）、研究者整体评估（IGA）0/1（即皮损完全清除或基本清除）且较基线改善≥2分、以及瘙痒NRS评分较基线变化等。80毫克和120毫克两个治疗组EASI评分较基线改善的百分比变化分别为78.2%和 72.5%，与安慰剂组的16.7%相比，具备显著的统计学差异；两个治疗组EASI 75应答率均为64.0%，较安慰剂组（8.0%）改善了56.0%，优于多种获批创新药物单药治疗12周或16周的疗效（非头对头比较）。ICP-332 80毫克组EASI 90和IGA 0/1且较基线改善≥2分的应答率较安慰剂组分别改善40.0%和32.0%，具有统计学意义。ICP-332展示了良好的安全性和耐受性。两个治疗组的总体不良事件发生率、感染及侵染类疾病的不良事件发生率均与安慰剂组相当。预计2024年在中国启动ICP-332治疗AD的3期临床试验，在美国启动临床试验，以及针对第二个适应症白癜风的2期试验。ICP-332是一种新型酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，开发用于治疗各种T细胞相关的自身免疫性疾病。ICP-488已完成ICP-488治疗银屑病患者的1期研究，在接受治疗4周的患者中，ICP-488展示了有效性。在每日一次6毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线变化百分比的最小二乘均值改善38%，而安慰剂组为14%，具有统计学意义。6毫克组PASI 50的应答率为42%。已完成单剂量爬坡（1毫克到36毫克）和多剂量爬坡（2毫克到12毫克）研究，观察到ICP-488血浆暴露与剂量成比例。给药期同时服用标准高脂肪、高热量膳食，没有观察到明显的食物效应。ICP-488展示了良好的安全性和耐受性，治疗组与安慰剂组的不良事件相当。ICP-488治疗银屑病的2期研究预计2024年上半年完成患者入组。ICP-488是一款强效的高选择性TYK2变构抑制剂，通过结合TYK2 JH2结构域，阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等炎性细胞因子的信号转导。ICP-B02（CM355）在1/2期临床试验中，ICP-B02在复发难治性NHL患者中首次输注（SC和IV）后，诱导外周B细胞的深度且持续清除。鉴于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中发挥的关键作用，ICP-B02有潜力在严重的自身免疫性疾病中具有更广泛的应用。ICP-923（新靶点）IL-17是一种促炎细胞因子，在免疫应答中发挥重要作用。靶向IL-17的口服小分子对患者而言更便利，可替代IL-17靶向单克隆抗体。这款新型口服小分子可有效阻断IL-17AA和IL-17AF与IL-17R的结合。创新的实体瘤管线通过靶向治疗和免疫肿瘤学方法，诺诚健华致力于拓展管线的深度和广度，涵盖实体瘤疾病领域。为了使更广泛的患者受益，诺诚健华开发的早期管线包括基石疗法ICP-192、ICP-189和ICP-B05，有望为实体瘤患者提供新的治疗解决方案。Zurletrectinib（ICP-723）诺诚健华正加速推进zurletrectinib在中国的注册临床试验，预计2024年年底递交NDA。截至报告期，zurletrectinib展示了良好的有效性和安全性，ORR为80%~90%。Zurletrectinib被证明可以克服第一代TRK抑制剂的耐药性，为接受第一代TRK抑制剂后耐药的患者带来希望。除成年患者之外，zurletrectinib在青少年（12周岁到18周岁）患者和儿童患者（2周岁到12周岁）中开展临床研究，已覆盖所有年龄的NTRK基因融合阳性患者。儿童患者入组正进行中，已观察到部分缓解。ICP-189诺诚健华与ArriVent达成临床合作协议，ICP-189联合第三代EGFR抑制剂伏美替尼治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。这一联合用药临床研究正推进中。ICP-189是诺诚健华自主研发的新型蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂，可用作单药疗法及/或和其他抗肿瘤药的联合疗法，旨在为肺癌、头颈癌及消化道肿瘤等实体瘤提供新的临床治疗方法。ICP-189单药治疗观察到初步疗效。截至报告期，剂量已增至120毫克，未观察到DLT，并显示出良好的PK和长半衰期。160毫克剂量组的患者入组正在进行中。SHP2抑制剂是和多种靶向药和免疫疗法联合治疗实体瘤的理想药物。ICP-189在KRAS G12C突变和EGFR过表达驱动的肿瘤模型具有显著的抗肿瘤作用。Gunagratinib（ICP-192）2023年ASCO-GI会议公布gunagratinib治疗胆管癌（CCA）患者的最新临床数据。在既往接受过治疗的局部晚期或转移性的FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者中，gunagratinib显示出良好的安全性和有效性。参考资料：[1]诺诚健华2023年业绩报告：以高质量创新药赋能新质生产力发展. Retrieved Mar 28 , 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/EFabBdlejaGGbn4puCUKiQ本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期临床2期上市批准申请上市

2024-03-29

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下一个吸金靶点浮现水面，同类最佳来自中国？

下一个吸金靶点已经浮现水面。3月初，以TYK2管线为核心的Biotech公司Alumis宣布了2.59亿美元的C轮融资，据Fierce Biotech的统计，这是2024年迄今为止初创Biotech公司获得的最大融资金额。在此之前，Alumis分别在2021年5月、2022年1月迅速完成了7000万美元A轮融资、2亿美元B轮融资，迄今已经累计融资超5.2亿美元。Alumis的核心产品为ESK-001，一种高选择性且有Best-in-Class潜力的TYK2抑制剂，即将开始用于治疗中重度斑块状银屑病的3期试验，并支持正在进行的两项治疗系统性红斑狼疮和非传染性葡萄膜炎的2期临床试验；以及第二代TYK2抑制剂A-005，一项First-in-Class针对多发性硬化等神经炎症性疾病的临床前项目。同时，由于ESK-001最先来自于海思科下属子公司FT集团的授权，今年下半年ESK-001的3期临床启动后，海思科预计将收到约1280万美元的里程碑付款。Alumis也并不是今年唯一获得大额融资的TYK2公司。Sudo Biosciences宣布于2024年1月完成了第二次B轮融资，并在2月额外筹集了3000万美元，使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。另一家TYK2公司Myrobalan Therapeutics也在1月得到了2400万美元的A轮融资。TYK2是JAK激酶家族的一个分支，但由于发现时间较早，没有按照JAK激酶的命名方式，所以TYK2抑制剂也属于广义上的JAK抑制剂之一。目前已上市的TYK2抑制剂仅有一款，为FDA在2022年9月批准的BMS的Sotyktu（Deucravacitinib，氘可来昔替尼），用于治疗中至重度银屑病。Sotyktu是市场上唯一一款用于治疗慢性炎性疾病且没有黑框的JAK，这归功于TYK2靶点作用的专一以及药物对TYK2本身的高选择性（通过变构抑制实现），几乎不会产生脱靶毒性。Sotyktu在2023年获得了1.7亿美元收入，BMS预计到2030年销售额将超过40亿美元。而TYK2领域中最著名的一笔交易，是2022年底武田与Nimbus Therapeutics围绕TAK-279（此前名为NDI-034858）的总金额60亿美元的合作，其中首付款为40亿美元。TAK-279的开发参考了BMS的Deucravacitinib，具有更高的体外选择性。具有戏剧意义的是，在去年底的美国风湿病学会（ACR）上，武田的一张海报被人窃走，海报上展示的正是TAK-279的2b期临床数据，这也侧面印证了TAK-279以及TYK2的火热程度。自免江湖轮动之时，TYK2的蓝海已经展现。TYK2欲戴王冠JAK-Stat通路在炎症、代谢、肿瘤中发挥重要作用，全球目前已经获批11款JAK抑制剂，除去用于骨髓纤维化治疗的JAK2抑制剂，其它大多用于自免领域。药王修美乐逐渐失势当下，JAK抑制剂被赋予下一任自免药王的重任。相对生物制剂，小分子抑制剂的生产、运输、储藏更加方便，监管机制也比较成熟，价格优势突出。因为采用口服给药方式，病人依从性高。相较于生物制剂，新上市的类似小分子JAK抑制剂在临床上展现了较生物制剂更优的的疗效，同时起效也较快。然而，由于JAK家族成员可以介导多种细胞因子的信号通路，目前已获批的JAK抑制剂就不可避免地带来一些副作用，这也就很大程度上限制了它们的临床应用范围，而这也是为什么阿布昔替尼、乌帕替尼的疗效强于达必妥（度普利尤单抗），却无法在临床上代替达必妥的原因。达必妥2023年销售额达到115.7亿美元，同比增长34%相比之下，TYK2主要通过抑制JH2假激酶结构域发挥作用，而JAK抑制剂是抑制JH1激酶结构域。通过与TYK2的JH2结构域结合，可以保持对其他JAK家族成员及整个激酶家族的高选择性。TYK2抑制剂通过选择性阻断TYK2介导的IL-23、IL-12、I型IFN等少数炎症信号通路，在发挥治疗作用的同时，对其他JAK家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡，降低毒副作用的风险。因此，TYK2抑制剂被认为是JAK家族最耀眼的希望。第一款TYK2抑制剂、Sotyktu的数据显示，与其他JAK抑制剂相比，Sotyktu在斑块状银屑病治疗中展现出相对优越的疗效，在感染、心血管事件等方面的风险可能较低，没有报告过严重副作用，不良事件以轻度或中度为主，最常见的是上呼吸道感染和鼻咽炎。中位复发时间可与二代生物制剂媲美。武田重金引进的TAK-279，被GlobalData预测为将是第二款获得批准的TYK2抑制剂。去年TAK-279治疗活动性银屑病关节炎的2b期研究达到主要终点，临床数据展现出了其良好的疗效，随着剂量增加疗效递增，瘙痒症状有明显改善，且各剂量组相比安慰剂没有明显增加不良事件发生率。占据First-in-Class先机的BMS还在大举扩张Sotyktu适应症范围，根据BMS官网显示，除了银屑病适应症，干燥综合征、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃、盘状红斑狼疮均已到后期临床阶段。BMS公司也在临床试验中探索Sotyktu用于克罗恩病等的潜力。这些布局虽然还存在不确定性，但若取得突破将极大拓展Sotyktu的市场空间。TYK2的世界才刚刚被打开。预计到2028年，全球银屑病药物市场将进一步扩容至约400亿美元，如果TYK2能继续通过大规模临床试验证明有效性和长期安全性，以及长期获益，已有的银屑病领域就足够让TYK2有跻身黄金靶点的潜力。同类最佳TYK2，会来自中国吗？值得注意的是，目前的在研TYK2管线中，中国公司占据了重要位置。尽管中国企业在JAK抑制剂市场起步较晚，2017年一代JAK抑制剂才上市，但在TYK2抑制剂研发上，国内药企并不逊色。例如Alumis的核心管线ESK-001，是海思科早前立项于2018年的项目，在BMS的TYK2抑制剂（BMS-986165）还处于3期临床时，海思科发表了基于BMS-986165发现新的临床1期候选药物的文章，呈现了一个成功的Me-too药物研发案例。2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将旗下在研TYK2抑制剂所属专利和权益转让给Alumis的前身公司。转让之时，其在全球的研发进展处于第三，仅次于BMS和武田。经过三年的临床研究，ESK-001展现了争夺Best-in-Class的潜力。前不久的AAD大会上，Alumis公布了2期积极数据，所有测试的5个剂量PASI75指标都达到了主要终点。最高剂量组（每天两次，40mg）中，64.1%的患者达到了这一水平的改善，而安慰剂组只有0%的患者达到了这一水平，并表现出良好的总体耐受性。国产第一梯队中，诺诚健华进度最快。依靠肿瘤起家，诺诚健华虽然仍有亏损，但手中的现金和现金等价物却高达85.8亿元。相对雄厚的资金实力，是开发自免药物的重要优势。两款TYK2产品中，ICP-332是目前临床数据最佳的中重度特应性皮炎药物之一，也是副作用最小的JAK药物之一，主要是由于ICP-332对TYK2具有强效抑制活性，对JAK2的选择性高达约400倍。ICP-488这款TYK2变构抑制剂，则是和BMS Sotyktu正面交锋，选择性结合JH2假激酶结构域，对JAK1-3无抑制活性，开发用于银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等。在临床1期健康受试者试验中，ICP-488已完成单剂量爬坡和多剂量爬坡研究，显示了良好的安全性和耐受性，目前已经快速推进至临床2期。不过，针对自免疾病的TYK2药物赛道已日渐拥挤。TYK2的另外探索方向，是在包括阿尔茨海默病（AD）和多发性硬化症（MS）在内的介导神经退行性疾病所涉及的潜在炎症过程中的作用。尽管MS和AD的病因和临床表现不同，但TYK2信号通路可能是一个共同的治疗靶点。抑制TYK2在MS中可阻断IL-12/IL-23介导的炎症反应，在AD中可减少Aβ诱导的神经元死亡。目前在MS和AD中有所布局的不多，但同样有国内Biotech做先锋。高光制药的TLL-041，是首个具有穿透血脑屏障能力的高选择性TYK2/JAK1抑制剂，潜在适应症包括帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症等，已在去年3月对外授权给Biohaven。高光制药获得2000万美元首付款和潜在的9.5亿美元里程碑款及销售分成，双方在全球协作进行临床开发。TLL-041预计在今年进入临床2期。能够在TYK2竞争中挖掘到CNS渗透性TYK2/JAK1，足以说明高光制药的实力。国内在研TYK2管线，整理自公开数据总体来说，国内药企在TYK2跟进迅速，第一梯队品种正在快速临床进程中，但目前国内TYK2靶点药物研发仍处于早期阶段，创新式的结构优化、差异化的结构设计来取得更优秀的TYK2抑制剂，或许能让国内玩家有同类最佳的竞争机会。BMS Sotyktu的初步商业成功，武田的重金押注，都让TYK2充满“钱景”。但还需要关注的是，TYK2的竞争对手不止是自己，既包括达必妥等成熟商业化的药物，还有其他靶点机制的强力候选药物，如强生的IL-23R拮抗多肽JNJ-2113，礼来的IL-17抑制剂DC-806等。*封面图片来源：123rf文|张珏微信|13240321829添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

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