Qilu Pharmaceutical Group Co. Ltd.

在未来，药店行业的格局是否会迎来彻底洗牌？大型连锁药店是否会逐渐退出历史舞台？整个行业是否会演变为社区单体与医药电商的线下仓储？ 撰文| Erin 张烨静 当互联网健康巨头在B2C与O2O赛场高歌猛进，传统连锁药店却深陷关店潮与利润大幅缩水的寒冬，四大头部连锁药店纷纷“增收不增利”。 近期两则消息，更是将这场不对称的竞争推向高潮：一则是，某头部互联网健康平台收购万店连锁未果，转战一家腰部连锁；另一则是多家央国企背景连锁药房也走向破产清算。 这背后，耐人寻味的现实正在浮现：实体药店已站在扩张红利退潮的十字路口，而当京东健康、阿里健康、美团医药健康围绕医保支付、即时配送与线下网络展开“三雄争霸”。如今，随着医保线上支付放开、处方外流加速、本地生活平台介入，曾经的连锁主角沦为巨头“抢地盘”的工具。 在此背景下，对于连锁药店来说，与互联网健康平台之间，已不再只是拥抱、共舞，可能会演变成更惨烈的收场，卖身也可能成为部分连锁药店不得不面对的生存选项。平台渴求的是一张入场券与医保支付资质，药店需要的是现金流与退出路径。 究竟是对手还是伙伴？是一条通向共赢的出路，还是一场被动参与的战争？这场基于短期互补的联姻，真能解开连锁药店长期的增长困局吗？ 纷争开始了 一个微妙的故事正在悄然发生，在业内流传某头部互联网健康平台正尝试布局与整合某万店规模连锁药店的几乎同一时期，美团上月宣布老百姓大药房全国万家门店加入其“骑手友好商家”体系，是连锁药店行业中的首个企业。 事实上，今年以来，互联网健康平台的战况不断刷新行业认知。京东健康、阿里健康与美团医药健康持续上演“三雄争霸”，虽诞生于不同的商业土壤，却共同深耕B2C医药电商、O2O即时零售，并不断拓展线下门店网络，竞争日趋白热化。 尤其是自2024年京东推出“京东买药秒送”服务后，美团与京东在即时零售领域的正面交锋迅速升级，竞争已不限于线上销售额，更蔓延至线下网络、医保支付、新药首发、即时配送等全方位。 值得一提的是，在持续升温的竞争中，三方均展现出强劲的增长势头。今年三季度，京东健康营收达171.2亿元，同比增长28.7%，净利润猛增97.2%至18.4亿元。阿里健康营收166.97亿元，同比增长17%，净利润也实现64.7%的强劲增长。 双十一期间，京东健康、阿里健康、美团大药房等医药健康板块销售额同比均实现规模增长，尤其是因价格战补贴导致调整后净亏损160亿元的美团，旗下美团大药房的慢病药品、营养保健品等多个品类销量较去年同期增长超100%。 强劲的增长之下，京东和美团这两家深耕O2O即时零售赛道的平台，正在上演愈演愈烈“抢地盘”之争。 在药品供给端，“新特药首发”成为必争之地。京东健康“祭”出“新特药全网首发第一站”的“大招”，2024年以来，多款突破性新药如信达生物的减重药信尔美、强生的抗肿瘤药泽倍珂等选择在京东线上首发。美团则快速“反击”，去年以来已有7款新药在平台首发，其中多款GLP-1类热门药物引发市场高度关注。 线下布局同样紧锣密鼓。截至2025年11月，美团医药健康合作药店已超25万家，覆盖全国近3000个市县，依托即时配送网络实现平均22分钟送达。京东健康紧随其后，截至2025年6月底，“京东买药秒送”已链接超20万家药房，并覆盖近2亿人口的线上医保支付区域。 一来一往间，这场激烈交锋在2024年医保个人账户线上支付全面推开时走向高潮。彼时，各大平台掀起了一场“抢医保”的大战，争取与当地医保部门的医保信息系统进行对接，获得数据交互的权限。竞争之激烈，甚至演化为了谁能先开通一小时、一分钟的竞速。 接入医保支付并非易事，它意味着平台必须同时打通医保系统对接、用户医保凭证授权，更重要的是，与定点药店达成稳定合作。一旦跑通，患者便可在平台医保专区，购买附近支持医保支付的药品。 时间就是金钱，“跑马圈地”也成为互联网健康巨头交锋的新战场。 截至目前，北上广深等一线城市已全面实现线上购药医保支付，并逐步向二三线城市拓展。前不久，江苏省医保局公告称，自2026年1月1日起，将在无锡、苏州、南通、泰州、宿迁5市启动医保线上购药试点。 在最早开通线上医保支付的城市中，上海联合美团、饿了么推进试点，北京则接入京东与美团。并且，北京市首批正式开通线上医保支付功能的药店超过10家，包括海王星辰、高济药房、百康药房、111医药馆等。 因此，巨头们纷纷将手伸向线下连锁药房，通过控股或深度合作连锁药店，就能更快获取稀缺的“医保定点资质”与区域医保额度，同时在处方流转、药品监管、数据安全等方面建立合规护城河。 尤其在处方药线上医保支付逐步放开的地区（如深圳、青岛），平台对线下药房的掌控力更显重要。自营或控股模式能确保处方真实、销售规范，符合医保基金严格监管的要求，规避政策风险。 但布局连锁药店，远不止为了医保。通过数字化改造线下药房，平台可实现区域库存共享、动态调拨，提升履约效率，降低缺货率，尤其助力急用药、冷链药品的即时配送。 更深远的意义在于数据闭环。当前的医疗消费市场中，线上渠道主要满足突发性、轻症的需求，线下渠道则在慢病和重疾方面发挥着重要作用。深度整合线下药房，才能将患者的线下购药行为、药师服务数据与线上的问诊、支付数据完全打通，从而为精准库存管理、个性化慢病干预甚至药企研发反馈，提供真实世界的洞察。 战争还在继续，而连锁药店，已成为各大龙头“抢地盘”的关键棋子。 荐阅读  * 药店“雪崩”倒计时：每天274家闭店‌，“贱卖”最大连锁仅是开始 * 市值狂跌 400 亿！2025 药店寒冬之殇，关店只是第一步？ 卖身是出路吗 在O2O平台积极“抢地盘”的同时，连锁药店又是另一幅图景。 今年上半年，某万店规模的连锁药店企业，与一家头部互联网健康平台的收购谈判宣告破裂时。出乎意料地是，行业里似乎并未对这家老牌药店企业的收购命运感到惋惜，相反，更普遍的声音是“卖掉，没准才是最好的选择。” 事实的确如此，现如今实体药店的日子，正在以肉眼可见的速度变得更加艰难。 从2025年中报情况来看，头部连锁药店的增长几近停滞甚至下滑：一心堂上半年实现营业总收入约89.14亿元，同比下降4.20%；老百姓营收107.74亿元，同比下滑1.51%；益丰药房营收117.22亿元，同比下滑0.35%。盈利端的压力更加集中地暴露出来，一心堂上半年归母净利润约2.50亿元，同比下降11.44%；老百姓净利润同比下滑高达20.86%。 腰部连锁的处境则更为分化。以漱玉平民为例，其2025年中报营收约48.81亿元，同比小幅增长1.3%，看似仍在增长，但归母净利润仅0.36亿元；健之佳营收44.57亿元，但仍然小幅下滑。 关店潮仍在蔓延。今年以来，一心堂、益丰、老百姓、大参林这四大连锁药店加上健之佳、漱玉平民，六家企业关店数量接近2000家。 然而，即使大规模关店已成常态，却距离“以目前我国14亿的人口规模来看，最终40万家药店、店均服务人数在5000人左右”的理想状态仍然相差甚远。从全国范围看，截至今年6月底，全国药店门店总数约69.5万家，同比下降1.3%。 也就是说，营收净利大幅缩水、大规模关店、破产或许只是漫长洗牌的开始。 于是，一个现实的问题被推向台前：卖给互联网健康巨头，是连锁药店的“救命稻草”吗？ 正如上述所言，对于京东健康、美团买药这类平台而言，重新开一家药店耗时漫长、审批风险高，而收购现有连锁则能迅速获得“入场券”与医保支付资质，实现“线上+线下”业务闭环的快速布局。 但这并非一场无差别的“收割”，甚至收割起来也不一定是一笔“你情我愿”的买卖。 医药行业资深营销专家李众向E药经理人表示，互联网健康平台更倾向于“网格化”布局，即通过少数门店覆盖更大配送范围，以分摊运营成本。 此外，医药互联网营销专家、睿择健康副总裁邵清也表示，互联网健康巨头的收购标的将以全国性连锁为主，区域性连锁并不在首选之列。 E药经理人根据连锁药店上市公司的财报梳理发现，即使经过了一轮又一轮扩张，目前，头部连锁药店的门店仍具有明显的区域格局：大参林重心在广东，老百姓全国扩散较广，益丰聚焦华中，一心堂扎根西南。腰部企业如漱玉平民、海王星辰等也在优势省份有所分布。 另一层矛盾则是控制权与估值。有业内人士分析，互联网健康巨头下场收购连锁药店看似各取所需，但双方在控股权与估值上仍存在博弈。连锁药店仍然视互联网健康平台为“流量中间商”，除非给出高溢价，否则不愿轻易交出控股权；平台则试图展示自身盈利潜力，以在谈判中争夺主导权。 最终，互联网健康平台下场“收割”，表面上看能为部分连锁提供退出路径，并迅速完成平台在医药O2O领域的闭环，却未必能解决药店行业挣扎出“增收不增利”的困境。在药品零售这场线上线下融合的长期赛中，真正的共赢模式仍需在控股权、运营整合与利润分配之间找到新的平衡。 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆 大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药 创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹 跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳 供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册 l

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 12月15日，CDE官网显示，齐鲁制药提交的2.3类新药阿瑞匹坦帕洛诺司琼乳状注射液上市申请获受理。目前，国内仅齐鲁制药一家提交了新品申报，实现国内独家“抢跑”，这更是其于该领域筑牢“全剂型、全靶点”防御壁垒的关键之举。 截图来源：CDE官网 阿瑞匹坦原研来自默沙东，作为高选择性神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂，通过阻断P物质与NK-1受体结合发挥作用。国内除原研药外，又超10家药企的阿瑞匹坦仿制药已获批上市。 截图来源：摩熵医药中国药品批文数据库 帕洛诺司琼是瑞士赫尔森集团研发的5-HT3受体拮抗剂，用于预防和治疗化疗或术后恶心呕吐。国内除原研药外，有30家药企的帕洛诺司琼仿制药获批。齐鲁制药早在2008年就拿下了盐酸帕洛诺司琼注射液；2022年及2025年又相继攻下阿瑞匹坦的注射与胶囊双剂型。2025年7月刚获批奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊。 截图来源：摩熵医药中国药品批文数据库 阿瑞匹坦帕洛诺司琼乳状注射液是复方制剂（研发代号QLM2010），结合了两种不同且互补的作用机制。其中，帕洛诺司琼作为第二代长效高选择性5-HT₃受体拮抗剂，对化疗急性期（化疗后24小时内）恶心呕吐效果显著且持久。 截图来源：摩熵医药中国临床试验数据库 摩熵医药数据显示，今年11月，齐鲁制药在国内完成了一项多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的Ⅲ期临床研究（CTR20242556），旨在评估QLM2010预防高致吐风险化疗方案引发恶心、呕吐的有效性与安全性。 结语 齐鲁制药实现从单方到复方、口服到注射的全维度布局。这种内部竞争模式，实为对外来竞争者的降维碾压。若阿瑞匹坦帕洛诺司琼乳状注射液顺利获批，其领先优势将进一步巩固，地位短期内难以动摇。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权 近期热门资源获取 中国临床试验趋势与国际多中心临床展望-202505 2024年医药企业综合实力排行榜-202505 中国带状疱疹疫苗行业分析报告-202505 2023H2-2024H1中国药品分析报告-202504 数据透视：中药创新药、经典验方、改良型新药、同名同方的申报、获批、销售情况-202503 2024年中国1类新药靶点白皮书-202503 中国AI医疗健康企业创新发展百强榜单-202502 解码护肤抗衰：消费偏好洞察与市场格局分析-202502 2024年FDA批准上市的新药分析报告-202501 小分子化药白皮书（上）-202501 2024年中国医疗健康投融资全景洞察报告-202501 2024年医保谈判及市场分析报告-202501 近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取 联系我们，体验摩熵医药更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询 点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

核心观点：PROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成Ⅲ期临床并申报上市的PROTAC。中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入Ⅲ期临床的PROTAC。截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等。目前全球进入临床的PROTAC中，AR、BTK、ER、EGFR四大靶点占比最高，各有至少4款候选物。其次是IRAK4、BCL6等新兴靶点，各有至少2款在研药物。全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步—爆发高峰—理性回调—稳健复苏”的周期特征。2024–2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为25.1%。（1）行业定义及发展历程1）定义及特点PROTAC（靶向蛋白水解嵌合体）是一种利用小分子化合物来调节蛋白水平的靶向蛋白质降解（TPD）技术，其作用机理是通过一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，将致病蛋白标记并递送至细胞的蛋白酶体系统降解。图表1 POI-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物构象图来源：NaturePROTAC相比小分子、小核酸等其他药物结构具有如下优势：一方面，PROTAC改善了小分子药物成药靶点少、容易产生耐药影响疗效，以及脱靶毒性影响用药安全性等问题；另一方面，PROTAC分子本身在降解一个POI靶分子后可以循环再用，对同种类的其他POI继续降解，具有效靶一对多机制，以实现对该种蛋白的深度抑制。图表2 PROTAC与其他常用药物结构的特点对比来源：兴业证券，融中咨询截至2025年中，全球有超过40种PROTAC候选药物进入临床阶段评估，其靶向蛋白包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）等，并涉及多个适应症，包括实体肿瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌），血液系统恶性肿瘤，滑膜肉瘤和自身免疫性疾病。2）发展历程目前全球已有数十种PROTAC进入临床开发阶段。2025年6月6日，Arvinas与辉瑞联合宣布口服ER降解剂Vepdegestrant的新药申请（NDA）已正式递交至美国FDA；2025年8月11日，FDA正式受理该NDA申请，并授予PDUFA目标日期为2026年6月5日，Vepdegestrant有望成为首个上市的PROTAC药物。图表3 PROTAC领域的里程碑事件来源：融中咨询3）靶点谱与平台技术演进热门靶点目前全球进入临床的PROTAC中，AR、BTK、ER、EGFR四大靶点占比最高，各有至少4款候选物。其次是IRAK4、BCL6等新兴靶点，各有至少2款在研药物。图表4 全球PROTAC临床管线主要靶点分布（截至2025年11月）来源：PROTACS，融中咨询此外，还有诸多单一项目探索的靶点如STAT3、CDK2、MDM2等，也体现出PROTAC潜在适用范围的广泛性。平台技术E3连接酶配体：经典PROTAC通常利用CRBN或VHL这两种E3连接酶配体来招募降解机制。这两种途径已被大部分临床前/临床分子采用，优势在于E3酶广泛表达、配体成熟（如来那度胺类似物、HIF-1α类似物）。然而，随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。（2）市场规模由于对集中疗法的需求不断增长，尤其是在肿瘤学、神经退行性疾病和自身免疫性疾病领域，PROTAC市场提供了巨大的机遇。药物设计的进步以及多靶点PROTAC的开发正在扩大治疗潜力，而人工智能和系统的技术进步正在加速发明和优化过程。2025年，全球PROTAC市场规模预计将达到5.0亿美元，2026年或增至6.2亿美元，到2035年将进一步增长至63.3亿美元，预计2026年至2035年复合年增长率为25.1%。图表9 2025-2035年全球PROTAC药物市场规模变化趋势（单位：十亿美元）来源：Business Research Insights，融中咨询（3）产业链图谱从实体领域来看，上游是原材料及设备供应环节，包括原料药及试剂、医药中间体、制药设备等；中游是药物研发与生产环节，包含基础科研机构、创新药研发生产商；下游是连接创新药生产商和消费群体的桥梁，包括医药经销商、医院等医疗机构、零售药房、电商平台等。图表13 PROTAC药物产业图谱来源：融中咨询从服务领域来看，CXO服务于PROTAC药物整体产业链，包括临床前CRO（合同研究组织）、临床CRO以及CDMO（合同研发与生产组织）。此外，仓储运输，包括冷链及物流、国际贸易网络，则进一步增强PROTAC药物下游相关配套产业的活力。（1）全球情况全球管线进展最快的为Arvinas公司与辉瑞联合开发的ARV-471（药品名称Vepdegestrant），其已成为全球首个完成Ⅲ期临床并申报上市的PROTAC。ARV-471靶向ER，用于ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌。此外，由BMS公司开发的CC-94676（药品名称BMS-986365），靶向AR，用于转移性去势抵抗性前列腺癌，是全球第二个进入Ⅲ期临床的PROTAC，也是首个AR降解PROTAC的Ⅲ期项目；由百济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），用于经BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后复发/难治的慢性淋巴细胞白血病，是全球第三个进入Ⅲ期临床的PROTAC，也是首个进入Ⅲ期的BTK降解剂。图表10 全球管线进展排名前20款PROTAC药物（截至2025.11）来源：医药魔方，融中咨询（2）中国情况中国管线进展最快的为济神州开发的BTK靶向降解剂（药品名称BGB-16673），是中国首个也是唯一一个进入Ⅲ期临床的PROTAC。开拓药业开发的外用PROTAC药物GT20029，通过降解AR来治疗脱发和痤疮等皮肤疾病，是中国乃至全球首个进入临床的外用（局部给药）PROTAC，目前在中国处于Ⅱ期临床。恒瑞医药开发的HRS-5041和HRS-1358，前者靶向AR用于前列腺癌，后者靶向ER用于乳腺癌，这两款分别已进入Ⅱ期临床。图表11 中国管线进展排名前20款PROTAC药物（截至2025.11）来源：医药魔方，融中咨询（1）融资规模趋势全球PROTAC创新药产业的投融资在过去十年呈现出“缓慢起步—爆发高峰—理性回调—稳健复苏”的周期特征。2024–2025年金额持续恢复至10亿美元量级，显示PROTAC作为下一代小分子药物技术已获得长期价值认可，资本关注点也从平台下注转向以临床数据与管线落地为核心的理性投资。图表6 2016-2025年全球PROTAC药物领域融资事件及金额（截至2025.12.11）来源：医药魔方，融中数据2024年，全球整体融资规模有所增长：2024年主要融资事件11起，同比增加57.14%，已披露金额同比增加78.75%。截至2025年12月11日，2025年全球整体融资规模已披露金额达到10亿美元，已超过2024年全年。（2）融资轮次分布全球PROTAC创新药产业的融资轮次分布呈现出明显的周期与结构性特征：2023–2025年中后期轮次、IPO和并购活动重新出现，说明头部企业进入临床与商业化加速期，行业逐步从“早期研发驱动”走向“后期临床和资本整合共存”的稳健发展阶段。图表7 2016-2025年全球PROTAC药物领域融资事件轮次分布（截至2025.12.11）来源：医药魔方，融中数据截至2025年12月11日，2025年全球共发生10起融资事件：种子轮融资1起，Pre-A++轮融资1起，C+轮融资1起，上市后增发融资3起，战略投资4起。图表8 2025年全球PROTAC药物领域融资事件轮次分布（截至2025.12.11）来源：医药魔方，融中数据从2020年到2025年，PROTAC赛道的BD交易规模显著上升，涉及Sanofi、Pfizer、Eli Lilly、Bayer、Roche、Novartis等大型药企。图表12 PROTAC赛道全球BD交易事件来源：医药魔方，融中咨询（1）乳腺癌乳腺癌是全球及中国最常见的癌症之一在人口老龄化等因素的推动下，乳腺癌发病人数每年持续上升。2020年至2024年，全球乳腺癌发病人数从226.14万例增长至240.80万例，复合年增长率为1.8%。2024年，中国乳腺癌发病人数达37.27万例，预计到2030年将增至39.72万例从流行病学角度看，大约80%的乳腺癌患者的肿瘤依赖于ER+这一触发因素来维持其生长和生存。目前，临床上已有多种用于针对ER活性的抗乳腺癌药物，包括芳香化酶抑制剂、选择性ER调节剂（如他莫西芬）、选择性ER降解剂（如氟维司群）以及新型口服ER降解剂等。PROTAC的独特机制则可更彻底地阻断ER途径，通过给ER打上泛素标签，诱导ER被泛素-蛋白酶体系统特异性地降解，临床数据显示靶向ER的PROTAC药物可降低患者ER蛋白的平均降解率达71%。最近的研究发现，通过口服可以降低ER水平的PROTAC有助于有效治疗更多的ER+乳腺癌患者。恒瑞医药HRS-1358由恒瑞医药研发，HRS-1358单药用于治疗局部晚期/转移性乳腺癌的Ⅱ期临床（NCT05628870）正在研究中；另外HRS-1358联用HRS-6209（CDK4）用于晚期实体瘤的临床I/Ⅱ期正在研究中海创药业HP568由海创药业研发，HP568单药用于HR阳性乳腺癌的I/Ⅱ期研究在2025年1月完成首例受试者入组，目前正在研究中。（2）前列腺癌前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，主要影响65岁以上的男性。2020年至2024年，全球前列腺癌发病人数从141.13万例增长至156.57万例，复合年增长率为2.6%。预计到2030年，发病人数将达176.61万例。2020年至2024年，中国前列腺癌发病人数从12.46万例增长至14.33万例，复合年增长率为3.6%。预计到2030年，发病人数将达16.53万例。同时，随着疾病进展，可能发生转移，使预后显著恶化，对患者的生活质量造成重大负担。因此，早期发现及干预对于减缓疾病进展及改善预后十分重要。作为一种激素依赖性肿瘤，转移性前列腺癌的早期系统治疗方案以雄激素剥夺疗法（ADT）联合ARPI为基础，并且多西他赛的用量正在逐步增加。然而，随着疾病进展，患者最终可能会发展为去势抵抗状态。AR通路在前列腺癌生物学中依然至关重要，支持细胞存活、增殖和耐药性。PROTAC的独特机制为通过E3泛素连接酶靶向可降解野生型和突变型AR，对AR突变的mCRPC具有抗肿瘤活性，临床数据显示PSA下降50%：46%，PSA下降30%：58%。此外，在ARPI联合紫杉醇治疗后，PROTAC也表现出PSA应答，放射学无进展生存为6.3个月（PSA50为50%）。不良事件（AE）包括QTc延长（47%，9%为3级），可通过降低剂量进行控制。开拓药业HRS-5041由恒瑞医药研发，用于治疗前列腺癌，目前HRS-5041联用HRS-2189（KAT6）用于治疗前列腺癌的临床2期试验（NCT05942001）正在研究中；另外一项HRS-5041联用多种抗肿瘤治疗前列腺癌的临床1/2期试验（NCT06568094）正在研究中。海创药业HP518由海创药业研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其临床I期数据（NCT05252364）在2024年ASCO会议公布；截至2024年1月数据，共入组22例患者（25mg-500mg剂量，每天1次）。总体而言，HP518耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。有3名患者有PSA50反应，2名患者根据RECIST标准确认了部分缓解。此外，2023年12月，HP518治疗mCRPC的I/Ⅱ期临床试验完成首例受试者入组，目前正在研究中。齐鲁制药QLH12016由齐鲁制药研发，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），截至2025年2月14日数据，共36例患者入组并接受100～1200mg QD剂量的QLH12016治疗，研究中未观察到DLT事件，疗法突破LBD状态限制，各剂量组均显活性。QLH12016治疗mCRPC的Ib/Ⅱ期临床研究已启动临床试验，目前正在研究中。（3）血液恶性肿瘤根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，淋巴瘤已成为全球发病率增速最快的恶性肿瘤之一。血液癌症领域包含三种具有不同治疗需求和增长轨迹的类型，即淋巴瘤、骨髓瘤及白血病。2020年至2024年，全球血液恶性肿瘤发病人数从510万例增长至560万例，复合年增长率为1.8%。预计到2030年，发病人数将达630万例。2024年，中国血液恶性肿瘤发病人数为100万例，预计到2030年，发病人数将达110万例。近年来，研究人员对BCR信号通路和细胞凋亡调控的认识不断进步，推动了靶向BTK和Bcl-2方面的重大进展。其中，BTK抑制剂阻断BCR信号通路以产生抗肿瘤效果，洛布替尼等新一代抑制剂通过结构优化提供更高的安全性和持续疗效。这些靶向疗法开启了血液恶性肿瘤精准医疗的新时期，其特点是分子分型驱动个性化疗法、生存期大幅提高——证实晚期患者中位总生存期增加了两至三倍——安全性提高，使老年和脆弱患者也可以接受治疗。PROTAC的独特机制为通过泛素-蛋白酶体系统彻底降解BTK蛋白，消除包括支架功能在内的所有信号传导，同时单个降解剂分子可循环降解多个BTK分子，具有催化活性高的特点，理论上可用更低剂量达到持续疗效。早期PROTAC靶向BTK的药物临床显示可耐受的安全性特征，未见脱靶毒性信号。百济神州BGB-16673是由百济神州开发的BTK PROTAC。2025年2月，公司启动了BGB16673用于治疗BTK和BCL-2经治CLL的Ⅲ期研究，这也是首款进入临床Ⅲ期的BTK PROTAC产品管线。2024年11月，公司在ASH 2024年会上公布了BGB-16673治疗CLL的1期数据，该项CaDAnCe-101研究结果显示，49例经治CLL患者接受治疗后，ORR为78%（38/49），其中200mg组的ORR为94%；3级及以上TEAE发生率为57%，没有发生与治疗相关的死亡。其中3级及以上中性粒细胞减少发生率为10%，低于礼来的非共价BTK管线pirtobrutinib的31.5%，因此BGB-16673在安全性方面具有优势。海思科HSK29116是海思科研发的BTK PROTAC，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，目前全球临床I期研究正在进行。和正医药HZ-Q1070是和正医药研发的BTK PROTAC，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病，目前处于临床1期阶段。2025年1月，强生与和正医药/上海药物所宣布签订全球许可协议，开发best-in-class BTK降解剂，共同推进BTK PROTAC的研究。（1）智能化、可控化PROTAC成为长期方向未来PROTAC的技术演进将进入“精准调控”时代，通过光控、可逆、细胞特异性等机制实现更高水平的安全性与选择性。光控PROTAC可利用光信号实现空间和时间维度的精细开启与关闭，可逆性PROTAC则通过可控结合与释放构建更宽的治疗窗口，而组织或细胞特异性PROTAC能让药物仅在目标区域发挥作用，显著降低系统性毒性。同时，AI驱动的分子设计将进一步加速降解剂结构优化，使PROTAC从普适性工具向“智能化药物系统”演进。这些创新路径将共同推动下一代PROTAC向更安全、更可控、更个性化的方向发展。（2）开发针对其他E3酶配体的新型平台随着更多靶点出现，为拓展组织选择性和降解多样性，科研人员开始开发针对其他E3酶的配体。例如：基于IAP类E3连接酶的配体（如Bestatin类似物）被用于设计BCL-xL降解剂，以期避免VHL在血小板中缺乏表达导致的毒性；基于MDM2的配体（如Nutlin类小分子）用于设计p53激活剂型降解剂（2008年首个小分子PROTAC即采用MDM2配体降解AR）；针对DCAF16、KEAP1、RNF114等新型E3的化学探针也在学术界涌现。这些拓展使得“降解工具箱”更加丰富，未来有望根据靶点和疾病需要定制最优的E3招募方案。另外值得关注的是组织或细胞类型特异E3：例如最近有研究利用肝脏高表达的ASGPR受体，实现仅在肝细胞中诱导降解特定蛋白的“LyTAC”策略。（3）一端分子胶水、一端PROTAC除了传统的双功能PROTAC，小分子诱导蛋白降解还可以通过“分子胶水”机制实现。分子胶水指单一小分子同时结合E3酶和底物蛋白界面，诱导两者相互作用并促进底物泛素化降解。分子胶水与PROTAC各有优劣：前者分子量小、结构简单，易于优化药代和口服吸收，但可靶靶点通常需要偶然发现、难以理性设计；后者设计路径明确、适用面广，但分子较大、细胞通透性和稳定性相对偏弱。越来越多证据表明，两种策略相辅相成而非相互替代，“PROTAC研发路径清晰，分子胶成药性更佳”。未来这两条路径可能融合，出现例如“异二聚小分子”（一端胶水、一端PROTAC）的创新设计，使难降解靶点药物化成为可能。（4）适应症从肿瘤向多病种拓展随着机制验证逐步深入和药物性质不断优化，PROTAC正从传统的肿瘤领域加速向更广泛的疾病版图扩张。未来，无论是免疫与炎症类疾病、代谢与纤维化疾病，还是阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病，PROTAC 都具有通过精准降解致病蛋白实现更高治疗选择性的潜力。同时，利用宿主E3降解病毒蛋白的策略，也让PROTAC在抗病毒领域展现出独特价值。随着口服化、小分子化及BBB穿透能力的持续提升，PROTAC的适应症空间将从“肿瘤主导”走向“多领域并行”的新增长阶段。PROTAC技术本身仍面临多重风险与调整压力，包括分子量大、药代性质不佳导致口服性和体内分布受限；靶点依赖E3连接酶而产生的“E3限制性”问题，使得某些组织难以实现有效降解；过度降解或脱靶降解可能带来新的安全性风险；临床上仍需验证长期使用的可控性、可逆性以及是否存在耐药机制。同时，资本层面也经历从抢跑期向理性期的回调，企业需从“平台堆砌”转向“临床验证与差异化管线”驱动。PROTAC药物在开发中也遇到一些挑战。Vepdegestrant的Ⅲ期在总体人群未达预期，C4 Therapeutics在2023年出于资源考量终止了部分进展不理想的项目（如一款BRAF降解剂）。此外，药代动力学、组织分布、降解选择性等方面的难题，也在临床阶段逐步暴露并促使研发团队优化分子设计。例如部分早期PROTAC分子存在高分子量、药物动力学欠佳的问题，新一代分子正通过优化连接子和结构裁剪来提高药物样性。 发布于：北京