ABP1011T

SIMPLE 最近看到两个新药项目，刚好也出了数据，所以简单地谈谈，算是以往内容的序章。 01 基本介绍 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases ,PTKs)是已知的最大的蛋白质超家族，蛋白酪氨酸激酶是胞外信号传递到细胞内的重要枢纽。酪氨酸激酶在调控细胞的增殖、分化方面起着重要作用，PTK异常表达会激活一系列下游信号途径，引起级联反应，致使细胞增殖调节紊乱，最终导致肿瘤的形成。 酪氨酸激酶 酪氨酸激酶可分为受体型酪氨酸激酶(RTK)和非受体型酪氨酸激酶(nRTK)两种，受体型酪氨酸激酶(RTKs)横跨细胞膜，影响生物化学信号的跨细胞膜传输，其由含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域三部分组成，包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR ,Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR ,Fibroblast growth gactor receptor)、表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，简称EGFR、HER1、或ErbB‑1，是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一）、酪氨酸激酶膜受体(c‑Met)、血小板衍生生长因子受体ɑ(PDGFRα)、以及RET等成员。 血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 通过与其配体血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor ,VEGF)结合产生一系列生化和生理过程，最终促使新生血管形成。肿瘤血管的生成和它们的通透性主要通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体(VEGFR-1、VEGFR-2)发挥作用。 VEGF是正常和病理性血管生成和血管渗透性的重要刺激物。血管内皮细胞生长因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移及随后形成毛细管的细胞组织来诱发血管芽生表型。因此，通过抗体对VEGF的螯合作用产生的对VEGF的拮抗作用可导致肿瘤生长的抑制，由于VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞内，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。而VEGF刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2来实现的。如果阻断VEGFR-2的活性，可以通过直接和间接途径抑制肿瘤的生长和转移，进而达到理想的抗肿瘤效果。 肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，c-MET) 肝细胞生长因子(HGF)为c-MET的特异性配体，c-MET与HGF结合后通过HGF/c-MET信号通路发挥生物学作用。HGF/c-MET信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成、血管发生等一系列生物效应。 c-MET的异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。c-MET的异常活化可表现为受体过表达、基因突变、扩增、异位、重排等。这些变化可导致下游信号通路失调，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (AKT)、胞外信号激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3-羟基激酶、视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)通路等，介导肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生、上皮间质转化等过程。 酪氨酸受体过表达 总之配体与受体的结合会刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化，进而引发导致各种细胞反应的级联信号。酪氨酸受体的过度表达激活了下游信号转导通路，最终导致细胞的异常转化和增殖，促进肿瘤的发生、发展。 药物开发 超过80％的激酶已被作为治疗性药物开发的靶标，有关报道指出血管内皮形成的病理性增加与各种疾病的发病或发展过程有关，实体瘤的增殖依赖于血管形成，因此有效抑制上述的一些酪氨酸激酶VEGFR1‑3、FGFR1‑4、EGFR、RET、c‑MET等酪氨酸激酶(RTK)靶点的药物已成为针对难治性实体瘤的主要靶向治疗方法。在使用抗肿瘤药物的治疗过程中，多个信号通路的相互作用会影响抗肿瘤药物的作用效果，如HFG/c-MET信号通路与其他通路的相互作用影响了抗肿瘤药物的治疗效果，产生药物耐药性。因此，多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段 目前已上市的大部分分子靶向抗肿瘤药物均为以PTK为靶标的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。例如对酪氨酸激酶VEGFR1‑3具有较好抑制作用的、临床用于治疗肝癌的小分子脲类化合物抗癌药有索拉非尼(Sorafenib,Ref‑1)、瑞戈非尼(Regorafenib,Ref‑2)，以及对酪氨酸激酶VEGFR1‑3和FGFR1‑4均具有较好抑制作用的仑伐替尼(Lenvatinib，乐伐替尼，Ref‑3)，临床治疗中具有较好的抗肿瘤效果。 卡博替尼（Cabozantinib）是一种蛋白激酶的小分子抑制剂，对c-MET、VEGFR-2、Ret、Kit、AXL等多种激酶有抑制作用。Cabozantinib在肿瘤模型中能抑制c-MET和VEGFR-2的磷酸化，在临床前药效模型中显示出有效的抗肿瘤转移和抗血管生成活性。同单独作用于VEGFR靶标的抑制剂相比，在用Cabozantinib治疗的肺部肿瘤转移模型中并未发现肿瘤负荷增加，说明Cabozantinib是c-MET和VEGFR-2信号通路失调肿瘤患者中肿瘤血管生成和转移的有效抑制剂。FDA于2012年11月29日批准Cabozantinib上市用于进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。Cabozantinib的成功上市说明了多激酶靶点抑制剂的开发具有良好的潜力和应用价值。 但目前上市的药物很少，获得的渠道有限，并且已上市的药物在使用中会出现耐药性和副作用等问题。因此，相比单靶点抑制剂而言，多靶标的小分子抑制剂会有更好的治疗效果和应用前景。 此外Cabozantinib拥有众多副作用（如上），因此降低该类型药物的副作用也是新药研发的重点内容。 02 爱博医药 研发人背景介绍 赞南科技（上海）有限公司旗下的詹氏催化剂是以詹正云博士姓氏命名，并受专利保护的新型钌催化剂系列产品，其贡献是优化了烯烃易位复分解反应的催化活性。其催化反应速度快、反应产物收率高、较易后处理纯化，更适用于产业化。詹正云带领团队研发了“詹氏催化剂”，一举打破2005年诺贝尔化学奖获得者、美国加州理工学院Grubbs教授在烯烃易位复分解反应（Metathesis）催化剂领域的长期“垄断”。 如今，“詹氏催化剂”依然是全球同类催化剂中催化效果最好、性价比最高的多用途烯烃易位复分解反应催化剂之一，并在中国创新药物、高性能新材料的研发和生产中发挥着重要作用。而赞南科技也利用詹氏催化剂技术平台，不断研发创新，将詹氏催化剂的应用领域不断扩大，以其为中心形成“一体两翼”的产业布局：“一体”是催化剂技术，“两翼”是催化剂技术的两个应用领域“新材料”和“新药”。目前已成功应用到氢化丁腈橡胶、聚双环戊二烯、抗丙型肝炎病毒新药等领域。 上海爱博医药科技有限公司承担着两翼中的新药转化研究，其专注于抗病毒、抗肿瘤、内分泌等领域的新药研发与生产，目前正在推进的自主原创新药项目包括全基因型高效抗丙肝病毒（HCV）新药、多靶点广谱抗癌新药以及GPR40靶点的2型糖尿病新药等。 ABP1011T ABP1011T是一种通过在苯胺中引入含较多取代基进行结构修饰创新，最终优化而来的含新型的多取代苯胺基团为创新重点的式IIIb多取代苯胺基脲类化合物，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。 其不仅能高效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1‑4)，而且也能高效抑制除了其正常的细胞功能的其它可能导致血管生成和肿瘤生长致病的多个重要受体酪氨酸激酶(RTK)，例如包括但不限于EGFR、RET、PDGFRα等酪氨酸激酶。 安全性研究 对于多种肿瘤细胞株和酪氨酸激酶均具有较好的抑制效果，其抑制活性、以及hERG>30uM等安全性参数明显优于已经临床上市的仑伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼3个脲类对照药物。 细胞研究 其对于胰腺癌(BXPC3)、肺癌(A549)、肾癌(Caki‑1)、肝癌(Hep3B2 .1‑7)、胃癌(SNU16)、宫颈癌(Hela)、和白血病(K562)等多种肿瘤细胞株和VEGFR1‑3、FGFR1‑4、EGFR、RET等激酶靶子具有较好的抑制作用，结果显示抑制效果更好、应用前景更佳，并且具有较好的安全性。 临床试验 在已完成的Ⅰ期临床试验中，研究了12种肿瘤，其疾病控制率（DCR）为61.5%。药代动力学（PK）结果显示，在Ⅰ期研究中剂量与暴露量呈线性相关，其半衰期约为14小时。 在16mg每日两次（bid）剂量组中观察到1例剂量限制性毒性（DLT），每日两次给药的蓄积指数为2至4，因此推荐的Ⅱ期剂量（RP2d）为20mg每日一次（qd）。 截至2024年12月底，共纳入45例9种晚期实体瘤（均为标准治疗失败）受试者，中位治疗持续时间为 5.7（2-11）个周期。45例受试者中有37例在用药6周后至少完成1次肿瘤评估，包括1例完全缓解（CR）、5例部分缓解（PR）和25例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为16.2%，总疾病控制率（DCR）为83.8%。 其中小细胞肺癌6例（ORR 33.3%）、骨肉瘤6例（ORR 16.7%）、宫颈癌4例（ORR 25%）、膀胱癌2例（ORR 50%）、食管癌3例、肺鳞癌3例。此外，上述所有肿瘤的疾病控制率（DCR）均达100%，且随着治疗的推进，肿瘤有持续缩小的显著趋势。 副作用可控 最常见的3级及以上治疗期间不良事件（TRAE）为高血压（22%），其余均低于5%，通过服用降压药物可有效控制；与Ⅱa期试验相关的严重不良事件（SAE）有14例（16次），发生率为31%，占所有TRAE的5.3%。 03 ST-1898片 ST-1898片由赛特医药研发，是一种二噁烷并喹唑啉类化合物，所述化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构ST-1898片由赛特医药研发，是一种二噁烷并喹唑啉类化合物，所述化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构 药物优势 ST-1898片覆盖靶点广泛，包括PDGFR、VEGFR、耐药靶点（AXL、c-MET）、肿瘤细胞生存依赖靶点（c-KIT、TRK）。 靶点抑制活性均衡，有助于多个靶点协同发挥作用。 ST-1898片靶点抑制活性均衡，对各靶点的IC50值集中在0.4-15nM的较窄区间，而卡博替尼的IC50范围较宽，为2-300nM。 ST-1898拥有更低的IC50值，卡博替尼的IC50值约为ST-1898的7-20倍，即ST-1898在分子水平上拥有更强的抑制能力。 疗效 接受过9线治疗的患者，使用ST-1898观察到明显疗效。 25例靶免治疗失败后的患者中，使用ST-1898作为二线治疗，仅1例（1/25）发生疾病进展，其余24例（24/25）均维持稳定。 在非透明性肾细胞癌，2例（2/8）达到客观缓解，6例（6/8）疾病稳定。 在黑色素瘤后线治疗中已展现出独特优势。 04 碎碎念 笔者在查看专利的时候，发现其中一个药企专利中，将淫羊藿素联合临床试验药物的方案也写入了专利中，比较期待药企的玩法。 05 临床试验 目前ABP1011T正在进行在骨肉瘤中评估ABP1011T片有效性和安全性的Ⅱ期研究， 评价ST-1898片治疗至少一线TKI系统治疗失败的局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验 ST-1898片在不可手术切除或转移性黑色素瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的Ib/II期临床试验 临床试验中心GCP老师联系方式：15298366770 笔者和GCP老师讨论过为患者进一步提供便利的可能性，所以入组地点可能由患者所在地决定，因此可能出现联系GCP老师情况最后匹配到患者所在地临床试验的情况。 参考资料 1.http://www.zannan.com/ 2.https://m.thepaper.cn/baijiahao_15113447 3.A phase IIa clinical trial of ABP1011T monotherapy in patients with advanced malignant solid tumors. 4.脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其多种医药应用 5.鄢谢桥教授：ST-1898片在晚期肾细胞癌患者中的有效性和安全性的Ib/II期临床数据及启示丨第28届CSCO学术年会