Peking University People's Hospital

点击“蓝字”关注我们 编者按 每年的11月14日是世界糖尿病日（WDD），又称“联合国糖尿病日”，是世界上最大的糖尿病宣传活动，旨在提高公众对糖尿病的认识，加强对糖尿病的预防和控制，以减少糖尿病的危害。今年WDD的主题是“糖尿病与幸福感”（Diabetes and well-being），提倡将幸福感放在糖尿病管理的核心位置，从而帮助患者过上更美好的生活。考格列汀（倍长平®）作为全球首个超长效二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-4i），简化降糖方案，帮助患者摆脱每日服药的束缚，可自由享受生活，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，是提升2型糖尿病（T2DM）患者幸福感的重要治疗药物。本文中，复旦大学附属华东医院鹿斌教授围绕考格列汀的研发历程及其简化治疗带来幸福感提升等诸多获益进行阐述。 一、简化治疗方案或许助力糖尿病患者幸福感的提升 随着人们生活方式和饮食习惯的变迁，我国的糖尿病患病率也在持续攀升，从1980年的不足1%增长至2018年的12.4%。我国目前拥有世界上最多的糖尿病患者，超过全球糖尿病患者总数的四分之一，约有1.4亿20至79岁的人受到疾病影响，预计2045年将增至1.74亿[1]。另一项由北京大学人民医院纪立农教授牵头的全国性、多中心、真实世界登记研究iCaReMe China结果显示，我国有71.5%的T2DM患者接受了联合方案降糖治疗[2]。尽管如此，我国糖尿病治疗者血糖控制率仅为49.2%[3]，而治疗方案复杂导致依从性不佳是阻碍血糖达标的重要因素之一。研究显示，糖尿病患者治疗方案复杂度越高，血糖控制越差、患者治疗痛苦评分越高，糖尿病并发症越多；与此同时，糖尿病治疗痛苦体验也不利于血糖控制，进一步导致患者需要更多的药物或更复杂的治疗方案[4]，它们相互作用，形成恶性循环（图1）。 图1. 治疗方案复杂与糖尿病痛苦评分、不良预后相关 综上，临床工作中不仅要关注患者的血糖控制情况，还需要关注情绪健康。因为关注糖尿病患者的幸福感是“以患者为中心”的治疗理念的充分体现，幸福感的提升对糖尿病的管理具有积极作用。我国糖尿病人口庞大，疾病负担重，联合方案降糖治疗比例高，但治疗者血糖达标率仍较低。其中，复杂的治疗方案所导致的治疗痛苦体验和依从性不佳是阻碍血糖达标的主要原因之一。因此，简化治疗方案或可改善患者的依从性，打破治疗方案复杂、血糖控制不理想和患者治疗痛苦之间的恶性循环，从而开启糖尿病患者的“幸福之门”。 二、不负众望，考格列汀脱颖而出，极大程度简化治疗方案 DPP-4i具有智能降糖、胰岛保护、低血糖风险小、心肾风险低、对体重影响中性、胃肠道反应少的优势，是国内外指南推荐的一种常用降糖药物。且《我国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》指出，DPP-4i是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物[5]。然而，目前市场上多数DPP-4i为短效的日制剂，有漏服/误服的风险，进而增加患者血糖波动的风险，且多数DPP-4i在特殊人群尤其是肝肾功能受损的T2DM患者中需要调整剂量。在此背景下，2012年海思科医药集团超长效DPP-4i项目立项（图2），旨在研发一款兼顾降糖疗效和良好的安全性、覆盖人群更广泛、给药间隔时间更长的长效抑制剂，这或许是简化治疗方案、减少服药频次、提高治疗依从性，同时缓解患者经济负担和痛苦的有力途径，也是糖尿病领域发展至今科研工作者一直为之努力的方向。 图2. 考格列汀上市历程 经历3年的药物筛选，药物化学家终于确定考格列汀（HSK7653）为候选化合物。DPP-4i长效制剂的研发难点在于，在对现有DPP-4i分子改造的过程中，既要寻找DPP-4i长效作用的特定参数，又要保持DPP-4i活性。药物化学家迎难而上，通过3D蛋白构象，应用计算机辅助药物设计等多种先进的技术手段进行了合理的药物设计。在改构的过程中不断探索，终于找到了比奥格列汀周制剂更长效的考格列汀。考格列汀独特的创新结构是在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，而氟具有原子半径小、高电负性、亲脂性和静电相互作用等独特性质，从而增强药物疗效、代谢稳定性或膜渗透性，保持对DPP-4酶高抑制活性的同时大幅延长了半衰期，可实现两周1次给药频率，成功达到有效性、药代动力学特性、安全性三者平衡。 明确分子结构后，海思科医药集团积极开展了临床前探索，包含药效动力学、药代动力学、安全药理、毒理研究。系列动物研究结果显示，考格列汀干预靶点明确、对DPP-4抑制作用持久、安全性好，临床应用的效益/风险比高，具有广阔的临床应用前景。 三、十年磨一剑，考格列汀每两周给药1次，填补双周给药的空白，给患者带来诸多获益 创新之路是一条充满智慧和勇气的旅程。经历3年的药物筛选和临床前研究取得积极结果后，海思科医药集团于2016年12月申报新药研究申请（IND），展开了为期5年的临床开发，包括5项Ⅰ期、3项Ⅱ期和2项Ⅲ期临床研究。 5项在健康受试者中开展的Ⅰ期临床研究结果显示：考格列汀单次口服5~150 mg安全性、耐受性良好，10 mg半衰期达131.5 h；与二甲双胍联合使用无显著的药代动力学和药效动力学相互作用；原形经肾脏排泄是其在人体内的主要消除途径，粪便是次要排泄途径；肾功能不全的患者使用考格列汀无需剂量调整，同时对于肝功能不全的患者，预计考格列汀的系统暴露不会产生具有临床意义的影响。3项II期临床研究结果显示：T2DM受试者中考格列汀10 mg~50 mg剂量范围内多次给药受试者耐受性和安全性良好；10 mg和25 mg均可显著降低糖耐量异常（IGT）人群的餐后血糖。  近期，由北京大学人民医院纪立农教授牵头的考格列汀两项关键Ⅲ期临床研究(301研究和302研究）相继发表在Diabetes Obes Metab期刊。301研究显示[6]，在T2DM患者，治疗24周时，考格列汀10 mg单药治疗组的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著优于安慰剂组，组间差异为0.63%，P<0.0001（图3）；相较安慰剂，接受考格列汀治疗24周可使更多受试者HbA1c控制在<7.0%，考格列汀10 mg组、安慰剂组的达标率分别为44.2%、20.6%（图4）。 图3. 301研究：24周HbA1c较基线变化 图4. 301研究：24周HbA1c<7.0%的患者比例 302研究显示[7]，考格列汀联合二甲双胍降低HbA1c的疗效非劣效于日制剂利格列汀联合二甲双胍组，相对变化分别为0.11%，置信区间上限均<0.4%（图5）；研究期间，考格列汀10 mg组和25 mg组在各访视时间点的HbA1c水平均呈下降趋势，并持续至第24周（图6）。 图5. 302研究：24周HbA1c较基线变化 图6. 302研究：24周各访视HbA1c较基线变化 两项Ⅲ期临床研究显示，考格列汀无论是单药还是联合二甲双胍治疗，总体安全性和耐受性良好，低血糖发生率低，对体重无明显影响，药物相互作用少。自此，经历十多年的探索，全球首个双周DPP-4i证据链形成了闭环，填补了双周制剂的空白，也是糖尿病领域给药时间间隔最长的药物，并于今年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。 创新之路虽漫长，但终有回甘。超长效DPP-4i考格列汀每两周给药1次，与日制剂相比，在降糖疗效相似的情况下，每年仅需服药26次，且不受进餐限制，使用简单方便，可以满足临床不同患者的治疗需求。对于新诊断的T2DM患者，考格列汀可使起始治疗方案更简单，更少影响其正常生活；对于已接受其他DPP-4i治疗的患者，转换为考格列汀治疗可极大减少服药次数，减少漏服/误服的风险，使控糖更便捷；对于老年患者，考格列汀可以减少日服药总量，安全性高，且无需随其肝肾功能的改变而调整剂量乃至更换治疗药物；对于现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数较多或存在低血糖发作者，考格列汀低血糖风险小、服药次数更少，改善治疗体验。综上，考格列汀的创新之举改变了糖尿病患者的药物治疗模式和生活方式，有利于患者长期血糖的控制和幸福感的提升。 四、总结 糖尿病是一种慢性疾病，全球范围内患病人群庞大，涉及各年龄段，患者带病生存时间相对较长，因此，提升患者幸福感，使疾病不影响工作、学习和日常生活是一项重要举措，也是科研工作者和广大医务人员一直为之奋斗的目标。考格列汀每两周给药1次，在保证降糖疗效、安全性的同时极大地减少给药次数、简化了治疗方案、提高患者依从性，真正实现糖尿病治疗的便捷化和人性化，从而提升患者的幸福感。我们期待，考格列汀凭借其诸多优势助力患者的长期血糖控制和预后的改善，这亦或许是开启糖尿病患者幸福生活的“金钥匙”。 专家简介 鹿斌 教授 复旦大学附属华东医院 内分泌科主任，罕见病中心执行主任 医学博士，主任医师，教授，博士生导师 上海市卫健委卫生健康学科带头人 上海市糖尿病学会神经病变学组组长 中国中西医结合学会内分泌专业委员会常委 中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组委员 中华医学会糖尿病学分会流行病与预防学组委员 中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组委员 上海市科技进步二等奖/中华医学科技奖（第二完成人） 主持国家自然科学基金4项 以第一作者/通讯作者发表SCI论文36篇 参编包括实用内科学等专著6部 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Sun H, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2022; 183: 109-119. 2.Yang W, et al. The treatment patterns of patients with type 2 diabetes in China-results from iCaReMe China Registry.ICDM 2024. 3.Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997 4.Luzuriaga M et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9: e002348. 5.国家老年医学中心. 中华糖尿病杂志. 2024 ; 16(2): 147-189. 6.Gao L, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;1-11. 7.Ren Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Nov; 26(11): 5013-5024. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

▎药明康德内容团队编辑 国际指南普遍建议，单用二甲双胍结合饮食和运动干预是2型糖尿病患者的标准一线治疗策略。若单用二甲双胍无法有效控制血糖，则应考虑与其他药物联合治疗，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），以达到控制血糖和体重管理的目的。 维派那肽（visepegenlide）是每周一次、皮下注射的GLP-1 RA，此前相关2期研究结果显示，在初始治疗和二甲双胍单药治疗的中国2型糖尿病患者中，使用维派那肽可获得良好的临床疗效和安全性，但尚不明确其最佳用药剂量下的长期疗效和安全性。 近期，The Lancet Regional Health – Western Pacific发表了维派那肽为期52周的治疗数据，结果显示，对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者，增加维派那肽与二甲双胍联用，治疗24周及52周可有效改善患者血糖，患者耐受性和安全性均较好。北京大学人民医院纪立农教授为该研究通讯作者。 截图来源：The Lancet Regional Health – Western Pacific 这是一项多中心、随机化、安慰剂对照、双盲研究，在中国71家医学中心开展。766例患者先接受为期4周的安慰剂导入治疗期，而后开始24周双盲治疗期，最后进入28周的开放标签扩展治疗期。双盲治疗期内，研究人员以1：1的比例将患者随机分配接受150 μg维派那肽（310例）或安慰剂（310例）治疗，每周一次，皮下注射，持续24周，而后开放标签扩展治疗期内，安慰剂组转为接受每周一次的150 μg维派那肽治疗。整个治疗期间，所有患者均接受稳定剂量的二甲双胍治疗，以及饮食和运动干预。24周的双盲治疗期后，维派那肽组和安慰剂组分别有287例（92.6%）和286例（92.2%）的患者进入开放标签扩展治疗期。基线时，维派那肽组和安慰剂组平均糖化血红蛋白（HbA1C）分别为8.48%和8.46%。 研究结果显示，相比于安慰剂组，维派那肽组治疗第24周时HbA1C较基线降幅更大（1.27% vs. 0.70%），维派那肽组HbA1C多降低0.57%（P＜0.001）。 ▲维派那肽组（橙色）和安慰剂组（蓝色）治疗第24周时HbA1C较基线降幅对比（图片来源：参考文献[1]） 从下图可知，早在治疗第4周时，维派那肽组就显示出优于安慰剂组的降糖优势，而到了治疗第52周时，安慰剂转维派那肽治疗的患者表现出与维派那肽组相似的降糖优势，其中，安慰剂转维派那肽治疗和维派那肽治疗的患者HbA1C分别降低了1.29%和1.19%。 ▲不同治疗期，维派那肽组（橙色）和安慰剂组（蓝色）HbA1C水平变化情况（图片来源：参考文献[1]） 治疗24周时，相比于安慰剂组，维派那肽组HbA1C＜6.5%（21.1% vs. 6.1%）和HbA1C＜7%（40.5% vs. 17.9%）的患者比例均更高（P＜0.001）。 国际上不同指南对不同病情患者的HbA1C的达标值定义略有差异，但基本为HbA1C＜6.5%或HbA1C＜7% 此外，治疗第24周，相比于安慰剂组，维派那肽组空腹血糖降幅也更明显（1.3 mmol/l vs. 0.68 mmol/l，P＜0.001）；类似地，维派那肽组餐后两小时血糖降幅也明显优于安慰剂组（1.74 mmol/l vs. 0.62 mmol/l），且无论是空腹血糖还是餐后两小时血糖，维派那肽组血糖降幅优势持续稳定维持至治疗第52周。 安全性方面，两组不良事件总体发生率类似，多为轻度或一过性不良反应，治疗后均消退。 总之，本次研究结果显示，对于使用二甲双胍单药治疗未控制血糖的中国2型糖尿病患者，二甲双胍与维派那肽联用可显著降糖，治疗起效快（4周即可观察到差异）且达到HbA1C目标的患者比例也更高，有望成为2型糖尿病的潜在治疗选择。 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The Lancet Regional Health – Western Pacific官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Cai X, Ji L, Yuan M, et al. Efficacy and safety of visepegenatide as an add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Reg Health West Pac. 2024 Oct 3;51:101197. doi: 10.1016/j.lanwpc.2024.101197. 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

2024年11月13日，华东医药的国产首个乌司奴单抗注射液(赛乐信)由北京大学人民医院开出全国首张处方，成人中重度斑块状银屑病患者迎来了一种新的治疗选择。 银屑病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特征是皮肤上出现红斑、鳞屑和瘙痒。在我国，银屑病影响着数以百万计的患者，其中超半数患者的病程可达10年以上，严重影响患者的身心健康、日常学习、工作和社交等正常生活。 银屑病发病机制复杂，涉及遗传、免疫与环境等多种因素。分子层面，银屑病与免疫系统的异常激活密切相关。在银屑病患者中，活化的树突状细胞（DC）可产生白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23），诱导辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞17（Th17）等活化或增殖，从而分泌特异性炎症细胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖及产生相关的细胞因子和趋化因子，形成皮肤炎症微环境，导致银屑病患者皮肤角质层的快速累积和脱落，产生银屑病特有的鳞屑和红斑。其中，IL-12和IL-23共享的p40亚单位在这一过程中起到了重要的调节作用。 我国银屑病治疗已迈入生物制剂时代。目前临床已证实生物制剂疗效优于既往传统治疗，且具有良好的安全性。然而，如何更好地进行银屑病长期管理仍面临挑战。 赛乐信®的优势在于其精准的靶向作用，它能够特异性结合IL-12和IL-23的p40亚单位，抑制这两种关键细胞因子的生物活性，进一步抑制Th1、Th17细胞的增殖和活化，阻断银屑病核心致病通路，同时降低其他免疫细胞的炎症反应，从根本上改善银屑病的症状。 赛乐信®的临床应用，是基于其在Ⅲ期临床试验中展现出与原研乌司奴单抗相当的疗效与安全性；且赛乐信®为全人源IgG1单克隆抗体，表达平台为中国仓鼠卵巢细胞，基本不含唾液酸化组分，免疫原性风险更低，维持期每年仅需给药四次即可实现长期临床缓解。 华东医药在自免领域已形成差异化产品布局，是国内自身免疫性疾病领域种类覆盖最为全面的医药公司之一，拥有在研生物药和小分子创新产品10余款。在银屑病治疗领域，公司目前已布局生物制剂乌司奴单抗注射液、口服小分子药物环孢素软胶囊、单方外用制剂ZORYVE®乳膏剂和泡沫剂以及复方外用制剂Wynzora®乳膏，形成了多靶点、多作用机制的银屑病产品组合，可实现全周期全人群覆盖。公司将积极发挥在该领域积累的商业化优势，加快赛乐信®获批上市后的市场推广工作，同时继续深耕自身免疫领域，不断丰富创新研发管线，为患者带来更多临床获益的优质产品。 声明 1、本新闻旨在分享公司（或合作伙伴）研发工作的前沿进展资讯，非广告用途，相关信息并非针对患者，仅供医疗卫生专业人士参考使用； 2、本新闻稿中内容不涉及对任何药品和/或适应症作推荐； 3、本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导； 4、截止本文发布，赛乐信®、环孢素软胶囊已被国家药品监督管理局批准上市，ZORYVE®乳膏剂和泡沫剂以及复方外用制剂Wynzora®乳膏尚未被国家药品监督管理局批准上市； 5、本新闻稿中涉及的产品包装仅供参考，具体请以实际为准； 6、本新闻稿中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。 这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。 本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。