EXG-110

以下是上周aav研究与应用领域新更新的文献: 一、 神经退行性疾病治疗与模型构建 额颞叶痴呆（FTD）基因治疗：ASPIRE-FTD研究旨在评估AVB-101在因颗粒蛋白 前体基因突变导致的额颞叶痴呆（FTD-GRN）患者中的安全性、耐受性和初步疗效。AVB-101使用AAV9载体将功能性GRN基因递送至丘脑神经元，这些神经元分泌并将颗粒蛋白前 体（PGRN）分布到整个大脑。AAV基因疗法直接丘脑内递送有潜力实现PGRN广泛的皮质生物分布，克服了与血脑屏障和软脑膜相关的挑战，同时与鞘内递送相比使用了相对较低 的AAV剂量。报告了第一个已完成队列的初步安全性数据。PMID:41448828 阿尔茨海默病（AD）基因免疫治疗：能够穿越血脑屏障（例如AAV.PHP.eB）并 编码抗淀粉样蛋白β肽（Aβ）抗体的重组腺相关病毒（AAV），有潜力评估阿尔茨海默病 （AD）中全脑范围的基因免疫疗法。此外，利用星形胶质细胞对Aβ病理的反应性，胶质 纤维酸性蛋白（GFAP）启动子可作为基因免疫疗法的调节器。PMID:41437505 AD与溶酶体功能障碍：尽管溶酶体功能障碍与阿尔茨海默病（AD）有关，但尚 不清楚何种水平或类型的功能障碍具有致病性。研究假设溶酶体酶的单倍剂量不足与AD 相关，并且中枢神经系统定向的、AAV介导的基因转移可能是一种有效的治疗方法。PMID:41436158 AD的tau蛋白降低疗法：治疗阿尔茨海默病的一个新兴策略是tau蛋白降低疗法 。这些疗法旨在通过RNA疗法、免疫疗法、小分子抑制剂或基于AAV的基因疗法等方法， 降低病理tau蛋白的水平以防止认知能力下降。通过研究动物模型中tau蛋白减少的后果 ，可以了解其对学习记忆和生理过程的影响，可能为优化更具针对性的tau蛋白降低疗法提供途径。PMID:41437800 AAV构建AD小鼠模型：目前的动物模型通常无法捕捉人类神经退行性疾病的复杂性和关键病理特征，导致药物开发的转化结果不佳。AAV介导的小鼠基因递送提供了一种强大而灵活的策略，可在体内模拟人类病理的特定方面，从而能够快速生成具有针对性 、可重复且可扩展的疾病模型，用于临床前治疗筛选。这项工作的目标是开发一种通过AAV介导的基因递送来重现淀粉样蛋白-β和tau蛋白病理的阿尔茨海默病小鼠模型，从而能够在生理相关的体内环境中研究共病理机制并评估治疗干预措施。PMID:41433652 AAV构建tau蛋白病模型：黑质中的tau蛋白病理已被认为是具有帕金森病特征t au蛋白病的一个关键特征，其中异常的tau蛋白积累与神经退行性变相关。了解tau蛋白 在该脑区的作用对于开发更好的tau蛋白病模型和疗法至关重要。腺相关病毒（AAV）载 体能够有效地将tau蛋白递送到特定脑区，从而能够在体内研究tau相关的神经退行性变 。研究描述了一种利用AAV诱导的人野生型tau蛋白表达特异性靶向黑质的新型小鼠模型 ，旨在研究中脑（包括多巴胺能神经元）中tau相关的神经退行性变。PMID:41436382 APOE4基因编辑治疗AD：载脂蛋白E（APOE）基因的常见变异对患阿尔茨海默病 （AD）的风险有重大影响。与常见E3等位基因的纯合子相比，APOE4变异（C112R）使E3/E4杂合子的风险增加3.5倍，使E4纯合子的风险增加15倍。由于E3和E4等位基因仅相差一个核苷酸，将E4基因编辑为E3是降低E4纯合子AD风险的潜在策略。由于大脑中的APOE库 与全身性APOE是分开的，治疗AD的编辑理想情况下应定向于大脑。在体外优化prime editing引导RNA后，将高效的prime editing表达盒插入AAV split-intein系统，并包装成 一对AAV载体用于体内编辑。将AAV载体注射到人源化纯合APOE4靶向替换小鼠的大脑中 PMID:41449667 二、 AAV载体技术与递送策略 AAV-PHP.eB与AAV9在灵长类中的比较：腺相关病毒（AAV）载体由于能够在中枢神经系统（CNS）中实现长期基因表达，因此在神经系统疾病的基因治疗中至关重要。然而，转导较大的大脑，例如非人灵长类动物（NHP）的大脑，仍然具有挑战性，需要替代的递送途径和优化的衣壳。本研究直接比较了基准AAV9及其工程衍生物AAV-PHP.eB在幼 年食蟹猴侧脑室内（i.c.v.）给药后的转导效率和生物分布。采用神经元特异性启动子 和核定位报告基因，系统量化了皮质、皮质下和脊髓区域的转导。尽管表达水平相似， 但AAV-PHP.eB在皮质和脊髓区域的转导率显著高于AAV9。PMID:41438872 聚焦超声增强递送：重组腺相关病毒（AAV）为脑部疾病带来了希望，但通常需要颅内注射，限制了治疗范围且具有侵入性。静脉（i.v.）AAV递送受到血脑屏障（BBB ）的限制，降低了效率。最近的AAV变体可以穿越BBB，实现广泛的脑转导。磁共振引导 的聚焦超声（FUS）可短暂调节BBB通透性，增强针对性的小范围或大范围脑区的基因递 送。PMID:41449930 AAV衣壳包装机制：腺相关病毒（AAV）已成为治疗单基因疾病的基因治疗应用 中最常用的病毒载体，已有超过250项临床试验和六种FDA批准的生物制剂。AAV具有包裹在60个亚单位的二十面体蛋白质衣壳中的单链DNA基因组。空衣壳的组装发生在细胞核中，随后通过AAV Rep蛋白的马达活性包装基因组。ssDNA的易位被认为是通过十二个五重 对称轴通道之一发生的。虽然有大量证据表明Rep蛋白直接与衣壳相互作用，但具体的分子决定因素、化学计量和易位机制仍然未知。为了了解Rep蛋白如何在衣壳上组装，研究使用单颗粒重建的冷冻电子显微镜检查了Rep-衣壳复合物。PMID:41427355 模块化AAV重靶向平台：重组腺相关病毒（rAAV）载体是体内基因治疗的领先平台，因其出色的安全性、广泛的血清型多样性和可扩展的生产而受到重视。通过衣壳展 示配体进行靶向递送前景广阔，但当前的重靶向策略通常依赖于广泛的衣壳重新设计， 并限制了与细胞内表达系统不兼容的配体的使用。研究提出了一个模块化的AAV重靶向平台，首次通过遗传整合将SpyTag/SpyCatcher系统应用于AAV2衣壳。SpyTag是一种小肽，与其蛋白质伙伴SpyCatcher形成共价、不可逆的键，允许在生理条件下进行位点特异性 配体偶联。将SpyTag插入表面暴露的衣壳位点，使得能够用SpyCatcher融合的配体对AAV进行组装后功能化。PMID:41430475 胎儿期脑内递送：灵长类动物大脑具有独特的生理和发育特征，但由于缺乏转 基因种系模型和工具，其系统研究一直受到阻碍。研究提出了一种微创方法，使用超声 引导的胎儿侧脑室内病毒注射（FIVIs）将转基因广泛引入灵长类动物大脑皮层。FIVI能够在子宫内递送重组腺相关病毒（rAAV）后实现高效且持久的转基因表达。在狨猴中， 研究表明调整妊娠时间、rAAV血清型和转录调控元件能够选择性靶向定义的细胞群体， 包括层状限制性标记和Cre依赖性交叉访问。大鼠的初步实验进一步证明了FIVIs用于产 前CRISPR基因编辑和标记的潜力。PMID:41428486 外周神经光遗传学递送：外周运动神经的光遗传学刺激是一种通过光照光敏离 子通道（视蛋白）来调节神经活动的有前景的技术。通过这种方法刺激肌肉活动具有许 多优点，例如运动单位的生理募集顺序、减少疲劳和靶向特异性刺激，这使其成为许多 神经科学和运动康复应用中的有利选择。为了实现这种光学刺激，可以通过转基因动物 模型或注射病毒载体来实现外周神经中的视蛋白表达。在该方案中，描述了一种通过肌 肉内注射腺相关病毒（AAV）来驱动外周神经视蛋白表达的方法，旨在通过电刺激将注射靶向神经肌肉接头来增强病毒摄取。PMID:41450606 AAV生产工艺优化：腺相关病毒（AAV）载体被认为是遗传物质的高效载体。在 各种生产平台中，瞬时生产是AAV生产中最成熟的一种。尽管如此，瞬时生产受到许多变量的影响，这些变量会显著影响结果。在本研究中，采用15毫升多联平行缩微生物反应 器系统评估关键工艺参数，如细胞密度和质粒DNA浓度。此外，使用250毫升生物反应器 系统探索其他因素，例如生物工艺模式，在优化条件下比较分批与灌流过程。结果表明 ，在细胞比生产率最高的低细胞密度AAV生产中，37°C下灌流工艺产生的功能滴度比分批工艺低三倍以上。PMID:41422991 AAV亲和捕获技术：腺相关病毒载体（AAV）下游加工的行业标准是通过亲和捕 获和阴离子交换精纯（AEX）进行纯化。亲和捕获是一种有吸引力的AAV捕获方法，因为 它可以去除工艺相关杂质并选择性富集AAV。然后根据净表面电荷，在AEX树脂上将完整 衣壳与产品相关杂质分离。富集完整衣壳仍然是一个巨大的挑战，因为完整和空衣壳的 生物物理特性非常相似。研究提出了一种在捕获层析过程中使用亲和树脂富集完整衣壳 的新方法。研究了添加剂（NaCl、MgCl2、Na2SO4）、NaCl浓度（0-1000 mM）、温度和 不同亲和配体（POROS™ CaptureSelect™ AAVX、AAV8、AAV9；CaptoAVB和AVIPure AAV8 ）的影响。PMID:41455403 紧凑型神经元启动子：紧凑的神经元特异性启动子能够实现大脑中的靶向基因 表达，特别是在使用尺寸受限的腺相关病毒（AAV）载体时。人突触素1基因启动子（hSyn）被广泛使用，但最近描述的Calm1启动子（120 bp长）提供了一个更小的替代方案， 在动物模型中已证明具有兴奋性和抑制性神经元特异性。研究在人类iPSC来源的脑类器 官中使用AAV报告基因构建体比较了常用的hSyn启动子和紧凑的Calm1启动子。评估报告 基因表达和免疫组织学的研究显示，在人类神经元中具有可比的表现。研究结果表明， 紧凑的Calm1启动子可用于未来针对中枢神经系统的人类基因治疗。PMID:41444788 三、 肌肉与代谢疾病治疗 杜氏肌营养不良症（DMD）脑部治疗：mdx52小鼠模型表现出与杜氏肌营养不良 症（DMD）脑部受累相关的常见突变谱，其特征是焦虑加剧、恐惧感增强和联想性恐惧学习受损。外显子52的缺失破坏了大脑中发现的两种肌营养不良蛋白（Dp427和Dp140）的 表达，并且适用于治疗性外显子跳跃策略。先前研究表明，单次侧脑室内给药靶向Dmd基因外显子51的反义寡核苷酸（ASO）可以恢复5%-15%的Dp427表达。该治疗降低了mdx52小鼠的焦虑和无条件恐惧，改善了恐惧条件反射的获得，并部分改善了24小时后测试的恐 惧记忆。为了改善Dp427的恢复并诱导长期的治疗效果，研究采用了一种载体化方法，使用腺相关病毒（AAV）递送U7小核RNA，以介导外显子51的跳跃。PMID:41431697 LAMA2-CMD的表观基因组编辑治疗：表观基因组编辑技术在治疗多种遗传疾病方面具有巨大前景。在本研究中，展示了LAMA1基因的表观遗传激活，用于治疗LAMA2-CMD ，这是一种由LAMA2基因双等位基因突变引起的严重先天性肌营养不良症（CMD）。LAMA1是一个已知可以补偿LAMA2功能的同源基因。然而，由于它们的编码序列尺寸很大，通过病毒平台补充LAMA1或LAMA2基因是不可行的。通过单次施用编码表观遗传激活所有必要 元件的腺相关病毒（AAV）载体，在小鼠疾病模型中观察到显著的LAMA1基因上调和表型 改善。肌肉趋向性AAV衣壳表现出期望的载体生物分布和有希望的药效学。PMID:41439338 高剂量AAV基因转移的转基因诱导心脏毒性：基于腺相关病毒（AAV）载体的基 因递送技术已为治疗单基因疾病带来了有希望的结果。临床前研究和临床试验强调，输 注高剂量AAV载体可诱导细胞毒性，在少数病例中导致患者死亡。在几例人类患者基因转移后出现心脏症状迹象之后，研究了全身性施用高剂量表达三种不同转基因（对应于杜 氏肌营养不良症、γ-肌聚糖病和Fukutin相关蛋白（FKRP）缺乏症）的AAV载体对心脏的 影响。在所有这些病例中，都观察到了与高剂量注射相关的心脏毒性可能性，这与转基 因表达有关。因此，减少或阻止心脏中表达的策略防止了心脏毒性的出现。PMID:41445184 四、 肾脏与肺部疾病治疗 急性肾损伤（AKI）与巨噬细胞调控：巨噬细胞在急性肾损伤（AKI）后的损伤 和修复中起着关键作用，但其调控机制仍未完全明了。细胞通讯网络因子1（CCN1）是一种分泌性基质细胞蛋白和AKI的早期生物标志物，可能在肾损伤期间调节巨噬细胞功能。在本研究中，首先在缺血再灌注（I/R）诱导的AKI小鼠模型中研究了CCN1与巨噬细胞的 相互作用。通过重组蛋白给药、使用腺相关病毒构建的肾小管上皮细胞（RTEC）特异性CCN1敲低小鼠模型以及骨髓来源巨噬细胞（BMDM）的体外研究，进一步研究了CCN1的作用。研究发现，响应损伤，RTECs上调并分泌CCN1，CCN1与浸润的F4/80+巨噬细胞共定位R TEC特异性CCN1敲低加剧了肾损伤和纤维化，并减少了巨噬细胞向修复性表型的转变。PMID:41422302 AAV介导的肾脏基因治疗综述：重写肾脏命运：AAV介导的肾脏基因治疗的发展 前景。PMID:41442198 SP-C突变肺病基因治疗：表面活性蛋白C（SP-C）基因（SFTPC）的突变会损害 表面活性物质稳态，导致新生儿呼吸窘迫或进行性间质性肺病。最常见的突变I73T导致 表达一种有毒的显性负性形式的SP-C，这意味着要使基因替代疗法成功，可能还需要抑 制有毒形式的SP-C蛋白。研究利用合理设计的肺趋向性AAV6.2FF载体，开发了一种组合 基因治疗方法来治疗SP-C疾病。在表现出Sftpc表达降低和有毒proSP-C积累导致局灶性 肺泡扩大的I73T敲入小鼠中，通过气道递送表达SP-C的AAV6.2FF进行基因替代治疗，恢 复了野生型Sftpc和成熟SP-C蛋白表达，同时显著改善了肺功能并减少了局灶性肺泡扩大。PMID:41445189 五、 其他疾病治疗与应用 法布里病基因治疗：法布里病是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，由编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的GLA基因的病理性突变引起。α-Gal A的缺乏导致其底物在多种细 胞类型中积累，影响多个器官并导致一系列临床表现。酶替代疗法往往无法充分解决关 键组织中的α-Gal A酶缺乏问题，凸显了对更有效干预措施的需求。研究介绍了EXG110，一种基于AAV的基因疗法，旨在实现强大而持久的α-Gal A表达。EXG110包含一个密码子 优化的人GLA转基因、一个用于肝细胞和肌细胞表达的合成双组织启动子，以及一个用于高效肝脏和肌肉转导的工程化AAV9衣壳变体。在成年和幼年法布里小鼠中，单次静脉注 射EXG110导致α-Gal A活性持续升高，并显著降低了主要底物GL-3在关键组织中的水平 PMID:41445191 球形细胞脑白质营养不良（GLD）治疗：球形细胞脑白质营养不良（GLD）是一 种毁灭性的溶酶体贮积症，由半乳糖脑苷脂酶（GALC）缺乏引起，导致毒性鞘氨醇半乳 糖苷积累、广泛的神经炎症、自噬和泛素-蛋白酶体系统功能障碍、中枢（CNS）和周围 神经系统（PNS）的进行性脱髓鞘以及过早死亡。缺乏治愈性治疗方法，凸显了对变革性方法的迫切需求。现有疗法未能实现跨神经区室的持久代谢校正或持续的功能恢复。研 究表明，单次颅内注射靶向丘脑和小脑深部核团的高滴度AAV9-GALC，在GLD的Twitcher 小鼠模型中实现了前所未有的终身治疗效果。这种区域特异性单药疗法在CNS和PNS中实 现了广泛的神经元和神经胶质转导，持久地校正了鞘氨醇半乳糖苷水平，并挽救了髓鞘 形成、神经炎症和神经变性。PMID:41439962 AAV作为SARS-CoV-2疫苗平台：抗原格式强烈影响基于基因的疫苗的免疫原性。全长Spike蛋白广泛用于已获许可的COVID-19疫苗中，而截短的亚单位如S1或受体结合域（RBD）可能简化载体设计，但存在效力降低的风险。研究旨在AAV9递送平台中比较这些抗原格式。PMID:41441654 AAV重编程肿瘤靶向性：用肿瘤相关靶向配体重编程AAV趋向性。PMID:41438135 尘螨miRNA加重过敏性气道炎症：粉尘螨（DFA）是过敏性哮喘中最普遍的空气 过敏原，它释放含有dfa-miR-276-3p的细胞外囊泡（EVs），这在DFA致敏中起重要作用 。在本研究中，利用AAV-dfa-miR-276-3p创建了肺部过表达dfa-miR-276-3p的小鼠模型 。使用该模型，证明了dfa-miR-276-3p作为一种启动因子，加剧了DFA提取物（DFE）诱 导的小鼠气道炎症。还证实了dfa-miR-276-3p在人支气管上皮BEAS-2B细胞中作为一种启动促炎因子，增强了DFE诱导的炎性细胞因子的释放。此外，发现dfa-miR-276-3p以靶向方式调节斯钙素1（STC1），导致炎性细胞因子分泌增加并激活活性氧（ROS）/核因子κB（NF-κB）信号通路。PMID:41427752 LNP与AAV递送CRISPR/Cas9治疗HBV比较：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者可能受益于基于成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（Cas9）的基 因治疗。先前鉴定了一种在体外和体内抑制HBV复制的引导RNA（WJ11）；然而，使用腺 相关病毒（AAV）载体无法在临床可行剂量下实现体内递送。基于脂质纳米颗粒（LNP） 的WJ11/Cas9核糖核蛋白-寡核苷酸复合物递送对HBV复制的抑制效果比基于AAV的递送强2-3倍。在本研究中，研究了LNP/WJ11/Cas9复合物静脉注射给持续感染HBV基因型C的人源化嵌合小鼠后的HBV复制抑制效果。基于体外筛选，选择CL4H6（可电离脂质）LNP作为WJ11/Cas9递送的第一候选。PMID:41453683 aav文献检索工具 一个基于ai构建的aav文献检索工具。你只需要说人话即可查询。AAV文献检索工具参考文献列表 Drug Development. PMID:41448828 Basic Science and Pathogenesis. PMID:41437505 Drug Development. PMID:41449930 Developing Topics. PMID:41433652 Basic Science and Pathogenesis. PMID:41436158 Basic Science and Pathogenesis. PMID:41437800 Basic Science and Pathogenesis. PMID:41436382 AAV-PHP.eB achieves superior neuronal transduction over AAV9 in pigtail macaques following intracerebroventricular administration. PMID:41438872 Insights into the AAV packaging mechanism: Cryo-EM Structure of the AAV2 Rep-Capsid Packaging Complex. PMID:41427355 Tubule-derived CCN1 drives renal repair via αvβ5-STAT6-ARG1-dependent reprogramming of macrophages. PMID:41422302 Prime Editing of Alzheimer's Disease High-Risk APOE4 Allele by Brain-Directed Adeno-Associated Virus Vectors. PMID:41449667 Antigen Format Determines Immunogenicity of AAV-Based SARS-CoV-2 Vaccines: Full-Length Spike Versus Truncated Subunits. PMID:41441654 Stimulation-Guided AAV Delivery and Longitudinal Assessment of Optogenetic Expression in Rat Motor Nerves. PMID:41450606 Ineffective behavioral rescue despite partial brain Dp427 restoration by AAV9-U7-mediated exon 51 skipping in mdx52 mice. PMID:41431697 Rewriting Renal Fate: The Evolving Landscape of Adeno-Associated Virus-Mediated Kidney Gene Therapies. PMID:41442198 Reprogramming AAV tropism with tumor-associated targeting ligands. PMID:41438135 Selectivity for full AAV capsids in affinity capture with camelid ligands. PMID:41455403 Compact Calm1 promoter enables AAV mediated neuron-targeted expression in human iPSC-derived brain organoids. PMID:41444788 Transgene-Induced Cardiotoxicity In High-Dose AAV Gene Transfer. PMID:41445184 Lung tropic dual AAV-SP-C and microRNA gene therapy attenuates lung injury in mutant Sftpc mice. PMID:41445189 Optimization of lipid nanoparticles loaded with ribonucleoprotein-oligonucleotide complexes for in vivo delivery of a CRISPR/Cas9 system targeting hepatitis B virus. PMID:41453683 Targeted gene transfer into developmentally defined cell populations of the primate brain. PMID:41428486 Genetically Encoded SpyTag Enables Modular AAV Retargeting via SpyCatcher-Fused Ligands for Targeted Gene Delivery. PMID:41430475 Multi-parameter process optimization for high yield AAV2 vector production using scale-down multi-parallel bioreactor systems and high-throughput analytical tools. PMID:41422991 Efficient LAMA1 Gene Activation by Epigenome Editing as a Therapeutic Approach for LAMA2-CMD. PMID:41439338 Durable Global Correction of CNS and PNS and Lifespan Rescue in Murine Globoid Cell Leukodystrophy via AAV9-Mediated Monotherapy. PMID:41439962 A novel role of Dermatophagoides farinae-derived miR-276-3p in aggravating mite-induced allergic airway inflammation. PMID:41427752 Intravenous Administration of EXG110 Resulted in Substrate Correction in Fabry Mice and Sustained Enzyme Activity in Non-human Primates. PMID:41445191- 本文采用「人言兑.md」自动排版，主题: 人言兑 -