LX102(Innostellar)

在第二十六届全国眼底病论坛暨国际视网膜研讨会期间成功举行LX102研究者会，国内首款nAMD基因疗法进入III期临床试验阶段。 治疗效果：LX102在多项临床研究中表现出良好的安全性和耐受性，并能实现持久的视力改善。I期临床12例受试者中，目标剂量组100%无需抗VEGF补充治疗，患者视力稳定改善，疾病活动性长期有效控制，最长随访达到24个月。在II期随机对照研究LX102-VENUS中，所有受试者已完成6个月随访，全部受试者无需接受抗VEGF补充治疗，试验组目标受试者视力平均提升4-12个字母，和阳性对照组阿柏西普相比，功能改善相当，同时，LX102在对AMD核心病理“新生血管”活动性控制上，显示出更稳定的疗效趋势，试验组75%以上的患者实现“完全缓解”。 临床信息：LX102于2022年12月23日获得中国CDE临床默示许可，于2023年12月22日获美国FDA批准临床，2024年获美国FDA批准临床II期试验。截至2025年6月，LX102已完成II期临床试验全部患者入组，且在第二十六届全国眼底病论坛暨国际视网膜研讨会期间成功举行LX102研究者会，标志着国内首款nAMD基因疗法进入III期临床试验阶段。 适用对象：LX102专门用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），这是老年人中最常见的致盲性眼病之一，其病例数虽仅占AMD发病总数的10%-20%，却占到了AMD致盲病例的90%。 朗信启昇（苏州）生物制药有限公司，成立于2020年5月21日，公司地址位于中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区星湖街218号生物医药产业园一期C31楼101、201、301单元。公司致力于基因治疗创新药物研发制造，以眼部疾病产品作为基因治疗突破点，构建了安全、精准的基因替代和基因编辑技术，已建立多系统疾病基因治疗的研发团队和平台生产技术。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

一、AAV基因治疗概览 体内基因编辑主要分为基因增补（通过AAV导入外源基因表达）与基因编辑（通过CRISPR/Cas系统实现基因切割），其中AAV基因增补已上市9款药物，CRISPR基因编辑已上市一款药物。 （1）基因增补：利用递送载体，将外源基因导入病变细胞，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能或加强原有功能。 （2）基因编辑：精确修饰特定目标基因，从而破坏有害基因或修复变异基因，包括ZFNs，TALEN以及CRISPR/Cas技术。目前通常使用CRISPR-Cas技术，Cas蛋白在sgRNA的导向下，通过碱基互补配对，到达不同的靶部位，通过切割靶基因，对目标基因进行定点精确编辑，从而实现对患者原有基因组“错误”基因的改变与修正。 01  基因增补面临的递送载体的挑战 AAV作为一种小型无包膜细胞病毒在递送系统中有很多优势，包括非整合性、宿主细胞范围广、扩散能力强、表达稳定及组织靶向性等。经过工程改造后的重组腺相关病毒(rAAV)被视为最有前途的基因治疗载体，已成功在眼部、神经系统、代谢、血液、神经肌肉、心血管和肿瘤疾病等多种疾病的临床实验取得重大进展。 基因增补的技术难点在于递送载体本身的设计与性能，包括如何提升转导效率，提高靶向组织特异性，AAV载体容量小，以及可能面临的免疫障碍（适应性免疫反应和先天免疫反应）等。 （A）转导效率：AAV病毒存在某些细胞转导效率低、组织分布过广的问题。 （B）靶向组织特异性：在脱靶组织或细胞类型中的基因表达可能导致毒性或触发不必要的免疫反应。AAV 进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别 AAV 衣壳蛋白，由于不同适应症的患病部位不同，提高转基因过程的靶向组织特异性有助于提升治疗效果。 （C）AAV 载体容量小：AAV病毒基因组小，能搭载的目标基因容量只有5kb，无法搭载过大的基因片段。 （D）免疫障碍：宿主免疫反应是AAV载体基因治疗能否有效转导并长期表达的重要障碍。AAV载体在高剂量给药时可能引起较为强烈的炎症免疫反应，包括适应性免疫反应和抗体中和等，对组织器官表现出毒性效应，同时免疫反应还会抑制药效。 02  递送载体的技术趋势 AAV载体由衣壳蛋白和基因组两部分组成。 提高靶向组织特异性可采用“衣壳工程”，细胞表面糖基化受体识别AAV衣壳蛋白决定了其靶向组织特异性。目前常用方法有合理设计，即将特定多肽序列嫁接在衣壳表面以及定点突变表面暴露的酪氨酸残基，抑制蛋白酶体降解和促进细胞内转运等；定向进化，即模拟自然进化机制，在衣壳蛋白中引入大量随机突变，然后在选择压力下筛选出具有特定生物性质和特征的衣壳；生物信息学和计算机辅助设计，结合高通量测序，使用生物信息工具设计衣壳变异库，以确定允许操作的高变异性区域。多家公司都已布局AAV衣壳蛋白发现平台，包括Sarepta、Roche/Spark、诺华/Avexis、武田和CRISPR Therapeutics。 为提高基因转导效率，可利用“基因表达盒工程”，通过突变AAV载体上的ITRs（末端反向重复序列）、使用组织特异性启动子、优化转基因密码子等方式。 针对AAV载体容量较小的问题，有两类改进方案，一是将大体积的目的基因分包到两个（或多个）载体，再利用ITR序列的同源重组合并AAV基因组，二是只截取保留目的基因的功能性片段。 03  基因编辑的商业化趋势 前期，基因治疗产品商业化面临严峻的挑战，一方面源于罕见病患者基数较少，另一方面是商业化定价极其高昂。因此为了解决商业化困境，基因治疗的适应症将逐渐从罕见病拓展至常见基因遗传病，另一方面，伴随病毒载体的生产工艺不断优化带来的成本下降，支付环节也在进行着改革与尝试，随着保险支付体系的完善，未来能够负担基因治疗费用的患者将大幅提升，市场推广前景更为广阔。  在适应症方面，基因治疗从罕见病拓展至常见病，实现“单次治疗”。目前基因治疗的适应症主要集中于罕见病，但基因治疗“从根治愈，单次给药”的优势具备巨大吸引力，随着AAV病毒载体技术及生产工艺越发成熟，越来越多的基因治疗在研管线的适应症拓展至常见病。 支付能力方面，极少病人支付得起数百万元的高昂费用，欧美发达国家丰富的医疗支付体系，和药品的自主定价机制，无疑更有利于基因治疗药物的研发和商业化推广，目前在我国，各病种的医疗支付还主要依靠基本医疗保险，基本医疗保保障的是大多数人、常见病，原则上价格高昂的基因治疗药品存在准入难题。因此，迫切需要支付环节的改革和尝试：比如分期付款、商业保险、按结果付费等。 二、已上市药物 01  全球上市药物 截至2025年10月，全球已获批上市的AAV基因疗法共有9款，仍在进行销售的有7款，其中中国首款药物信玖凝治疗血友病B于今年4月获批上市。 Zolgensma Zolgensma用于治疗双等位基因 SMN1 突变的脊髓性肌萎缩症（SMA）。诺华于2018年斥资87亿美元收购AveXis，继续Zolgensma AAV基因疗法的开发。该产品于2019年5月获FDA批准上市，是全球首款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）儿科患者的基因治疗药物，定价为 212.5 万美元，上市首年就实现3.61亿美元销售额。SMA是一种罕见遗传性神经肌肉疾病， SMN1基因突变所导致肌无力与瘫痪，如果不及时治疗，大多数患者难以存活超过两岁。Zolgensma 通过单次静脉注射即可实现持续的 SMN 蛋白表达，从而阻止疾病进展。 Elevidys Elevidys是Sarepta于2023年6月获FDA批准的药物，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良患者，是全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因疗法。DMD是一种罕见的致命性X连锁退行性神经肌肉疾病，主要发生在男性患者中。该病由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变或缺失引起，患者无法生成抗肌萎缩蛋白，导致骨骼肌和其他组织的细胞膜稳定性受到破坏，从而引发肌肉萎缩或变性，最终因呼吸衰竭或心脏衰竭而死亡。Elevidys通过向患者体内输送正常基因，促使其产生具备抗肌萎缩功能的重组蛋白，从而帮助改善病情。该疗法的售价为320万美元每针。2023年8月，Elevidys开始销售并交付，当年销售额达到约2亿美元，2024年全年销售额超8亿美元。 2025年，Sarepta Therapeutics多次被曝出死亡事件，三例基因治疗患者出现急性肝衰竭死亡。第一名16岁非行走型DMD男孩在用药后两个月肝功急剧恶化、最终死于急性肝衰竭，Sarepta给出的解释是“合并CMV感染”，FDA要求更新黑框警告，第二名患者以同样方式离世，7月被爆出的第三例患者，51岁LGMD男性在SRP-9004试验中死亡。FDA在同一天给出了三条应对措施，对LGMD试验实施临床暂停、撤销AAVrh74平台的技术认定、要求企业自愿停售Elevidys，遭到Sarepta拒绝。据研究，AAV经静脉注射后60–90%颗粒滞留肝脏，超高剂量（Elevidys为1.33×10¹⁴ vg/kg）直接诱发内质网应激与先天免疫风暴，FDA在2023年对138项试验的Meta分析显示，89%试验报告肝损伤，但致死率仅0.17%（3/1756例）。Sarepta在一年内就出现了3例死亡，且均发生在真实世界或早期临床，引爆了领域对Sarepta的信任危机和对基因疗法的安全性担忧。 信念医药-中国首个AAV药物获批上市 2025年4月10日，信念医药的波哌达可基注射液（信玖凝）获批上市，用于中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏症）成年患者的治疗。信玖凝®（BBM-H901注射液）作用机制是通过工程化改造的嗜肝性重组腺相关病毒（rAAV）载体，将含优化的人凝血因子IX基因递送到患者肝脏细胞内。利用宿主细胞的基因转录系统，持续表达人凝血因子IX，并将其分泌到血液中，发挥凝血活性。 2024年12月，信念医药在第66届美国血液学会（ASH）年会上正式发布了Ⅲ期临床研究结果。研究纳入了26名中重度血友病B成年患者，随访52周后，结果显示年化出血率（ABR）均值为0.6，平均凝血因子IX活性达到55.08 IU/dL（基于SynthaSIL aPTT试剂的一期法），外源性凝血因子IX药物的平均输注次数从治疗前的58.2次/年降至治疗后的2.9次/年，21名受试者（80.8%）在治疗后未出现出血事件，且所有受试者均无严重不良事件发生，显示信玖凝®在降低出血风险和减少治疗频率方面具有显著的临床优势。 在价格方面，每瓶定价9.3万元，根据说明书，具体用药量将按照患者体重计算，例如70kg体重的处方用量是44瓶，总治疗费用高达409.2万元。目前，信念医药已经发起慈善援助项目，在该项目支持下，患者用药如果超过30瓶，则只需要支付30瓶的费用，超过30瓶的部分可以获得免费赠药。但是即使如此，患者的自费部分仍然需要279万人民币，仍然是一笔天价的治疗费用，信玖凝的商业化道路仍然需要破局之道。 三、国内管线进展 信念医药 信念医药（Belief BioMed Inc.）成立于2018年5月，公司致力于通过安全高效的病毒载体技术为严重遗传疾病和慢性疾病提供更加有效的创新性基因疗法，公司的BBM-H901注射液是国内第一个获批上市的的血友病静脉给药AAV基因治疗药物。 目前信念医药产品管线，涵盖血友病B/A、帕金森、关节炎、癌症、眼科疾病、骨骼肌病、遗传性肌肉疾病、溶酶体贮积症等多个疾病领域，多个产品已经进入临床试验阶段。 华毅乐健 华毅乐健由生物学家饶毅在2019年时创立，以肝脏基因递送为切入点，自主研发了领先的高效载体平台，目前在三大领域上建立了8条产品管线，构建了罕见病与常见病的产品管线布局。进展最快的一款基因治疗药物用于治疗血友病A，2025年4月已纳入突破性治疗品种。该GS1191-0445注射液前期I/II期试验数据积极：受试者凝血因子VIII活性水平在给药后显著提升并长期持续稳定表达，年化出血率（ABR）大幅下降，截至52周无自发出血事件发生，且无需FVIII因子重组蛋白输注。 天泽云泰 天泽云泰于2020年成立于上海，专注于前沿的基因及细胞治疗技术，聚焦于眼科与神经系统基因编辑药物研发。 天泽云泰拥有具有自主知识产权的ViVec®AAV载体筛选平台、ViLNP®脂质纳米粒技术平台、ViCas®CRISPR基因编辑技术平台和ViHiYi®AAV高产技术平台，通过基因替代、基因调控和基因编辑等策略，开发治疗中枢神经系统疾病、代谢及血液系统疾病、眼科疾病等领域的创新基因治疗药物。 2025年3月天泽云泰的VGR-R01用于治疗结晶样视网膜变性的关键性III期临床试验（VGR-R01-301）已完成全部患者入组。关键数据显示，截至2024年3月，低、中、高剂量组患者分别随访6-9个月时，目标眼最佳矫正视力（BCVA）与基线相比分别改善了0.267、0.422、0.547logMAR，相当于分别提高13、21和27个ETDRS字母；66.7%（8/12）的受试者目标眼BCVA有显著改善，即降低≥0.3logMAR，相当于提高15个ETDRS字母；其中4例受试者基线时无法看清视力表上的字母，但在术后显著提高，最多能识别40个字母。安全性方面，VGR-R01具有良好的耐受性和安全性。试验中无剂量限制毒性和与药物相关的严重不良事件（SAE）发生。 中因科技 北京中因科技是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断和基因治疗药物研发企业，公司在基因替代疗法和基因编辑疗法两个方向均有布局产品，进展最快管线ZVS101e注射液已开始3期临床试验，前期研究结果显示ZVS101e安全性优异，有效性显著，于2024年6月被中国CDE纳入突破性治疗目录，2024年7月获得美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定。 朗信生物 朗信生物成立于2020年，致力于基因治疗创新药物研发制造，已建成符合GMP法规的、可放大的生产AAV产品的平台工艺。目前，公司共推进5个候选分子进入临床，在3项致盲性眼病适应症中率先开展基因治疗临床研究。其中第一条管线LX101治疗RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良（IRD）已进入III期临床试验；第二条管线LX102治疗湿性年龄性黄斑变性已进入II期临床试验；第三条LX103治疗X连锁视网膜劈裂症已经完成6例患者的IIT试验。 锦篮基因 北京锦篮基因科技有限公司成立于2018年，是一家专注于基因治疗药物创新研发的生物科技平台公司。依托锦篮基因的AAV基因递送技术平台，锦篮基因开发了脊髓性肌萎缩症（SMA）基因治疗药物、高甘油三酯血症基因治疗药物、庞贝病基因治疗药物、家族性LCAT缺乏症基因治疗药物在内的多条基因治疗药物研发管线。 纽福斯 纽福斯成立于2016年，是李斌教授团队于华中科技大学同济医学院附属同济医院自2008年起十几年来对眼科基因治疗技术探索和积累的成果，公司于武汉、苏州、上海、美国均有布局。李教授带领团队成功完成了从实验室到临床应用的转化研究，通过一系列国内和国际多中心临床试验证实了腺相关病毒 （AAV） 载体技术在眼科基因治疗的应用价值，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。 免责声明： 本文仅供阅读者参考。在任何情况下，本文信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议，也不作为任何法律文件，本机构不对任何人因使用文中内容所导致的一切直接或间接的损失及后果承担任何责任。 本文基于本机构认为可靠且已公开的信息，若涉及版权问题，请权利人立即与我们联系，我们将及时更正、删除相关内容。本机构力求但不保证上述信息的客观性、准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更。 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