LX102(Innostellar)

一、AAV基因治疗概览 体内基因编辑主要分为基因增补（通过AAV导入外源基因表达）与基因编辑（通过CRISPR/Cas系统实现基因切割），其中AAV基因增补已上市9款药物，CRISPR基因编辑已上市一款药物。 （1）基因增补：利用递送载体，将外源基因导入病变细胞，其表达产物能修饰缺陷细胞的功能或加强原有功能。 （2）基因编辑：精确修饰特定目标基因，从而破坏有害基因或修复变异基因，包括ZFNs，TALEN以及CRISPR/Cas技术。目前通常使用CRISPR-Cas技术，Cas蛋白在sgRNA的导向下，通过碱基互补配对，到达不同的靶部位，通过切割靶基因，对目标基因进行定点精确编辑，从而实现对患者原有基因组“错误”基因的改变与修正。 01  基因增补面临的递送载体的挑战 AAV作为一种小型无包膜细胞病毒在递送系统中有很多优势，包括非整合性、宿主细胞范围广、扩散能力强、表达稳定及组织靶向性等。经过工程改造后的重组腺相关病毒(rAAV)被视为最有前途的基因治疗载体，已成功在眼部、神经系统、代谢、血液、神经肌肉、心血管和肿瘤疾病等多种疾病的临床实验取得重大进展。 基因增补的技术难点在于递送载体本身的设计与性能，包括如何提升转导效率，提高靶向组织特异性，AAV载体容量小，以及可能面临的免疫障碍（适应性免疫反应和先天免疫反应）等。 （A）转导效率：AAV病毒存在某些细胞转导效率低、组织分布过广的问题。 （B）靶向组织特异性：在脱靶组织或细胞类型中的基因表达可能导致毒性或触发不必要的免疫反应。AAV 进入细胞的过程依赖于细胞表面糖基化受体识别 AAV 衣壳蛋白，由于不同适应症的患病部位不同，提高转基因过程的靶向组织特异性有助于提升治疗效果。 （C）AAV 载体容量小：AAV病毒基因组小，能搭载的目标基因容量只有5kb，无法搭载过大的基因片段。 （D）免疫障碍：宿主免疫反应是AAV载体基因治疗能否有效转导并长期表达的重要障碍。AAV载体在高剂量给药时可能引起较为强烈的炎症免疫反应，包括适应性免疫反应和抗体中和等，对组织器官表现出毒性效应，同时免疫反应还会抑制药效。 02  递送载体的技术趋势 AAV载体由衣壳蛋白和基因组两部分组成。 提高靶向组织特异性可采用“衣壳工程”，细胞表面糖基化受体识别AAV衣壳蛋白决定了其靶向组织特异性。目前常用方法有合理设计，即将特定多肽序列嫁接在衣壳表面以及定点突变表面暴露的酪氨酸残基，抑制蛋白酶体降解和促进细胞内转运等；定向进化，即模拟自然进化机制，在衣壳蛋白中引入大量随机突变，然后在选择压力下筛选出具有特定生物性质和特征的衣壳；生物信息学和计算机辅助设计，结合高通量测序，使用生物信息工具设计衣壳变异库，以确定允许操作的高变异性区域。多家公司都已布局AAV衣壳蛋白发现平台，包括Sarepta、Roche/Spark、诺华/Avexis、武田和CRISPR Therapeutics。 为提高基因转导效率，可利用“基因表达盒工程”，通过突变AAV载体上的ITRs（末端反向重复序列）、使用组织特异性启动子、优化转基因密码子等方式。 针对AAV载体容量较小的问题，有两类改进方案，一是将大体积的目的基因分包到两个（或多个）载体，再利用ITR序列的同源重组合并AAV基因组，二是只截取保留目的基因的功能性片段。 03  基因编辑的商业化趋势 前期，基因治疗产品商业化面临严峻的挑战，一方面源于罕见病患者基数较少，另一方面是商业化定价极其高昂。因此为了解决商业化困境，基因治疗的适应症将逐渐从罕见病拓展至常见基因遗传病，另一方面，伴随病毒载体的生产工艺不断优化带来的成本下降，支付环节也在进行着改革与尝试，随着保险支付体系的完善，未来能够负担基因治疗费用的患者将大幅提升，市场推广前景更为广阔。  在适应症方面，基因治疗从罕见病拓展至常见病，实现“单次治疗”。目前基因治疗的适应症主要集中于罕见病，但基因治疗“从根治愈，单次给药”的优势具备巨大吸引力，随着AAV病毒载体技术及生产工艺越发成熟，越来越多的基因治疗在研管线的适应症拓展至常见病。 支付能力方面，极少病人支付得起数百万元的高昂费用，欧美发达国家丰富的医疗支付体系，和药品的自主定价机制，无疑更有利于基因治疗药物的研发和商业化推广，目前在我国，各病种的医疗支付还主要依靠基本医疗保险，基本医疗保保障的是大多数人、常见病，原则上价格高昂的基因治疗药品存在准入难题。因此，迫切需要支付环节的改革和尝试：比如分期付款、商业保险、按结果付费等。 二、已上市药物 01  全球上市药物 截至2025年10月，全球已获批上市的AAV基因疗法共有9款，仍在进行销售的有7款，其中中国首款药物信玖凝治疗血友病B于今年4月获批上市。 Zolgensma Zolgensma用于治疗双等位基因 SMN1 突变的脊髓性肌萎缩症（SMA）。诺华于2018年斥资87亿美元收购AveXis，继续Zolgensma AAV基因疗法的开发。该产品于2019年5月获FDA批准上市，是全球首款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）儿科患者的基因治疗药物，定价为 212.5 万美元，上市首年就实现3.61亿美元销售额。SMA是一种罕见遗传性神经肌肉疾病， SMN1基因突变所导致肌无力与瘫痪，如果不及时治疗，大多数患者难以存活超过两岁。Zolgensma 通过单次静脉注射即可实现持续的 SMN 蛋白表达，从而阻止疾病进展。 Elevidys Elevidys是Sarepta于2023年6月获FDA批准的药物，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良患者，是全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因疗法。DMD是一种罕见的致命性X连锁退行性神经肌肉疾病，主要发生在男性患者中。该病由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变或缺失引起，患者无法生成抗肌萎缩蛋白，导致骨骼肌和其他组织的细胞膜稳定性受到破坏，从而引发肌肉萎缩或变性，最终因呼吸衰竭或心脏衰竭而死亡。Elevidys通过向患者体内输送正常基因，促使其产生具备抗肌萎缩功能的重组蛋白，从而帮助改善病情。该疗法的售价为320万美元每针。2023年8月，Elevidys开始销售并交付，当年销售额达到约2亿美元，2024年全年销售额超8亿美元。 2025年，Sarepta Therapeutics多次被曝出死亡事件，三例基因治疗患者出现急性肝衰竭死亡。第一名16岁非行走型DMD男孩在用药后两个月肝功急剧恶化、最终死于急性肝衰竭，Sarepta给出的解释是“合并CMV感染”，FDA要求更新黑框警告，第二名患者以同样方式离世，7月被爆出的第三例患者，51岁LGMD男性在SRP-9004试验中死亡。FDA在同一天给出了三条应对措施，对LGMD试验实施临床暂停、撤销AAVrh74平台的技术认定、要求企业自愿停售Elevidys，遭到Sarepta拒绝。据研究，AAV经静脉注射后60–90%颗粒滞留肝脏，超高剂量（Elevidys为1.33×10¹⁴ vg/kg）直接诱发内质网应激与先天免疫风暴，FDA在2023年对138项试验的Meta分析显示，89%试验报告肝损伤，但致死率仅0.17%（3/1756例）。Sarepta在一年内就出现了3例死亡，且均发生在真实世界或早期临床，引爆了领域对Sarepta的信任危机和对基因疗法的安全性担忧。 信念医药-中国首个AAV药物获批上市 2025年4月10日，信念医药的波哌达可基注射液（信玖凝）获批上市，用于中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏症）成年患者的治疗。信玖凝®（BBM-H901注射液）作用机制是通过工程化改造的嗜肝性重组腺相关病毒（rAAV）载体，将含优化的人凝血因子IX基因递送到患者肝脏细胞内。利用宿主细胞的基因转录系统，持续表达人凝血因子IX，并将其分泌到血液中，发挥凝血活性。 2024年12月，信念医药在第66届美国血液学会（ASH）年会上正式发布了Ⅲ期临床研究结果。研究纳入了26名中重度血友病B成年患者，随访52周后，结果显示年化出血率（ABR）均值为0.6，平均凝血因子IX活性达到55.08 IU/dL（基于SynthaSIL aPTT试剂的一期法），外源性凝血因子IX药物的平均输注次数从治疗前的58.2次/年降至治疗后的2.9次/年，21名受试者（80.8%）在治疗后未出现出血事件，且所有受试者均无严重不良事件发生，显示信玖凝®在降低出血风险和减少治疗频率方面具有显著的临床优势。 在价格方面，每瓶定价9.3万元，根据说明书，具体用药量将按照患者体重计算，例如70kg体重的处方用量是44瓶，总治疗费用高达409.2万元。目前，信念医药已经发起慈善援助项目，在该项目支持下，患者用药如果超过30瓶，则只需要支付30瓶的费用，超过30瓶的部分可以获得免费赠药。但是即使如此，患者的自费部分仍然需要279万人民币，仍然是一笔天价的治疗费用，信玖凝的商业化道路仍然需要破局之道。 三、国内管线进展 信念医药 信念医药（Belief BioMed Inc.）成立于2018年5月，公司致力于通过安全高效的病毒载体技术为严重遗传疾病和慢性疾病提供更加有效的创新性基因疗法，公司的BBM-H901注射液是国内第一个获批上市的的血友病静脉给药AAV基因治疗药物。 目前信念医药产品管线，涵盖血友病B/A、帕金森、关节炎、癌症、眼科疾病、骨骼肌病、遗传性肌肉疾病、溶酶体贮积症等多个疾病领域，多个产品已经进入临床试验阶段。 华毅乐健 华毅乐健由生物学家饶毅在2019年时创立，以肝脏基因递送为切入点，自主研发了领先的高效载体平台，目前在三大领域上建立了8条产品管线，构建了罕见病与常见病的产品管线布局。进展最快的一款基因治疗药物用于治疗血友病A，2025年4月已纳入突破性治疗品种。该GS1191-0445注射液前期I/II期试验数据积极：受试者凝血因子VIII活性水平在给药后显著提升并长期持续稳定表达，年化出血率（ABR）大幅下降，截至52周无自发出血事件发生，且无需FVIII因子重组蛋白输注。 天泽云泰 天泽云泰于2020年成立于上海，专注于前沿的基因及细胞治疗技术，聚焦于眼科与神经系统基因编辑药物研发。 天泽云泰拥有具有自主知识产权的ViVec®AAV载体筛选平台、ViLNP®脂质纳米粒技术平台、ViCas®CRISPR基因编辑技术平台和ViHiYi®AAV高产技术平台，通过基因替代、基因调控和基因编辑等策略，开发治疗中枢神经系统疾病、代谢及血液系统疾病、眼科疾病等领域的创新基因治疗药物。 2025年3月天泽云泰的VGR-R01用于治疗结晶样视网膜变性的关键性III期临床试验（VGR-R01-301）已完成全部患者入组。关键数据显示，截至2024年3月，低、中、高剂量组患者分别随访6-9个月时，目标眼最佳矫正视力（BCVA）与基线相比分别改善了0.267、0.422、0.547logMAR，相当于分别提高13、21和27个ETDRS字母；66.7%（8/12）的受试者目标眼BCVA有显著改善，即降低≥0.3logMAR，相当于提高15个ETDRS字母；其中4例受试者基线时无法看清视力表上的字母，但在术后显著提高，最多能识别40个字母。安全性方面，VGR-R01具有良好的耐受性和安全性。试验中无剂量限制毒性和与药物相关的严重不良事件（SAE）发生。 中因科技 北京中因科技是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断和基因治疗药物研发企业，公司在基因替代疗法和基因编辑疗法两个方向均有布局产品，进展最快管线ZVS101e注射液已开始3期临床试验，前期研究结果显示ZVS101e安全性优异，有效性显著，于2024年6月被中国CDE纳入突破性治疗目录，2024年7月获得美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定。 朗信生物 朗信生物成立于2020年，致力于基因治疗创新药物研发制造，已建成符合GMP法规的、可放大的生产AAV产品的平台工艺。目前，公司共推进5个候选分子进入临床，在3项致盲性眼病适应症中率先开展基因治疗临床研究。其中第一条管线LX101治疗RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良（IRD）已进入III期临床试验；第二条管线LX102治疗湿性年龄性黄斑变性已进入II期临床试验；第三条LX103治疗X连锁视网膜劈裂症已经完成6例患者的IIT试验。 锦篮基因 北京锦篮基因科技有限公司成立于2018年，是一家专注于基因治疗药物创新研发的生物科技平台公司。依托锦篮基因的AAV基因递送技术平台，锦篮基因开发了脊髓性肌萎缩症（SMA）基因治疗药物、高甘油三酯血症基因治疗药物、庞贝病基因治疗药物、家族性LCAT缺乏症基因治疗药物在内的多条基因治疗药物研发管线。 纽福斯 纽福斯成立于2016年，是李斌教授团队于华中科技大学同济医学院附属同济医院自2008年起十几年来对眼科基因治疗技术探索和积累的成果，公司于武汉、苏州、上海、美国均有布局。李教授带领团队成功完成了从实验室到临床应用的转化研究，通过一系列国内和国际多中心临床试验证实了腺相关病毒 （AAV） 载体技术在眼科基因治疗的应用价值，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。 免责声明： 本文仅供阅读者参考。在任何情况下，本文信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议，也不作为任何法律文件，本机构不对任何人因使用文中内容所导致的一切直接或间接的损失及后果承担任何责任。 本文基于本机构认为可靠且已公开的信息，若涉及版权问题，请权利人立即与我们联系，我们将及时更正、删除相关内容。本机构力求但不保证上述信息的客观性、准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更。 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行业动态速览 热点聚焦 01 信念医药AAV基因药物BBM-H901的新药上市申请被国家药品监督管理局纳入优先审评审批程序 2024年8月2日，信念医药集团（Belief BioMed，BBM，下称“信念医药”）宣布：国家药品监督管理局（NMPA）已将BBM-H901注射液用于治疗血友病B成年患者的新药上市申请（NDA）纳入优先审评审批程序。 推荐阅读：信念医药AAV基因药物BBM-H901的新药上市申请被国家药品监督管理局纳入优先审评审批程序 02 朗信生物AAV基因药物LX102临床II期完成入组 近日，朗信生物（Innostellar Biotherapeutics Co.,Ltd）宣布，旗下朗信启昇（苏州）生物制药有限公司研发的LX102注射液顺利完成II期临床试验全部患者入组。这一里程碑标志着国内首个新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）基因治疗多中心、随机对照研究的成功推进。 推荐阅读：朗信生物AAV基因药物LX102临床II期完成入组 03 天泽云泰帕金森病AAV基因治疗药物在美获批临床 近日，上海天泽云泰生物医药有限公司（简称：天泽云泰）自主研发的VGN-R09b获得美国FDA的新药临床试验（IND）默示许可，适应症为原发性帕金森病（PD）和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）。VGN-R09b是一款采用AAV递送双基因策略的基因疗法。公司新闻稿称，VGN-R09b的I/II期注册临床试验本月初在复旦大学附属华山医院启动。 推荐阅读：天泽云泰帕金森病AAV基因治疗药物在美获批临床 04 BioNTech mRNA肿瘤疫苗积极结果公布，显著改善晚期黑色素瘤患者总缓解率！ 近日，BioNTech公布其进行中的mRNA癌症疫苗BNT111的2期临床试验积极顶线数据。分析显示，试验达成主要终点，BNT111与再生元（Regeneron）PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合疗法能够显著改善无法切除的晚期黑色素瘤患者的总缓解率（ORR）。公司预定继续进行试验，以进一步评估尚未成熟的次要终点。 推荐阅读：BioNTech mRNA肿瘤疫苗积极结果公布，显著改善晚期黑色素瘤患者总缓解率！ 创新突破 01 Cell子刊：李大力团队开发基于IscB的微型基因编辑器，率先实现体内高效基因编辑 2024年8月2日，华东师范大学李大力团队与邦耀生物团队合作，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：Engineering IscB to develop highly efficient miniature editing tools in mammalian cells and embryos 的研究论文。 该研究开发了基于IscB的高活性微型基因编辑工具——eIscB-D，在此基础上开发出高活性微型碱基编辑器——eiABE和eiCBE，率先实现了IscB系统在哺乳动物体内的高效基因编辑。 推荐阅读：Cell子刊：李大力团队开发基于IscB的微型基因编辑器，率先实现体内高效基因编辑 02 Mol Cancer丨2篇！山东大学杨其峰等团队合作发现编码环状DNA在乳腺癌化学耐药性和转移中的作用机理 近日，山东大学杨其峰及中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“CircTRIM1 encodes TRIM1-269aa to promote chemoresistance and metastasis of TNBC via enhancing CaM-dependent MARCKS translocation and PI3K/AKT/mTOR activation”的研究论文。该研究通过交叉转录组和翻译组RNA测序数据，确定了一个潜在的编码环状RNA，circTRIM1，它在阿霉素耐药的TNBC细胞中上调，并且它的表达与TNBC患者的临床病理特征和不良预后相关。 推荐阅读：Mol Cancer丨2篇！山东大学杨其峰等团队合作发现编码环状DNA在乳腺癌化学耐药性和转移中的作用机理 03 Nature子刊：魏文胜团队开发不依赖脱氨酶的嘧啶碱基编辑器——TBE 2024年7月30日，北京大学魏文胜团队在 Nature Communications 期刊发表题为：Programmable DNA pyrimidine base editing via engineered uracil-DNA glycosylase 的研究论文。 该研究开发了一种不依赖脱氨酶的DNA碱基编辑器——TBE（Thymine base editor），与现有的其他胸腺嘧啶编辑工具相比，TBE表现出更高的编辑效率、更小的细胞毒性和更低的脱靶现象。 推荐阅读：Nature子刊：魏文胜团队开发不依赖脱氨酶的嘧啶碱基编辑器——TBE 04 全球首款食管鳞癌mRNA肿瘤治疗性疫苗启动临床研究 近日，由北京大学肿瘤医院（以下称“北大肿瘤医院”）作为牵头发起单位，国内多家临床医院参与，北大肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师鲁智豪教授作为主要研究者，北京臻知医学科技有限责任公司（以下称“臻知医学”）作为合作方，免疫细胞治疗北京市工程研究中心（以下称“工程研究中心“）作为支持方的“一项开放、多中心、评估- mRNA肿瘤治疗性疫苗（IPM514）治疗食管鳞状细胞癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的临床研究”项目（项目代码“IPM514-001“）启动会正式召开。这标志由臻知医学自主开发的mRNA肿瘤治疗性疫苗IPM514正式进入临床研究阶段。 推荐阅读：全球首款食管鳞癌mRNA肿瘤治疗性疫苗启动临床研究 资本速递 01 热烈祝贺神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资 近日，神济昌华（北京）生物科技有限公司成功完成了近亿元Pre-A轮融资，本轮融资由中关村资本领投，中博聚力、传化资本和三美投资跟投。本轮所融资金将主要用于神济昌华首个管线SNUG01的IND申报及其他管线产品的推进等。作为神济昌华的战略合作伙伴，派真生物对于此次成功融资表示热烈祝贺。 推荐阅读：热烈祝贺神济昌华完成近亿元Pre-A轮融资 02 另辟蹊径？澳洲政府拨款180万澳元开发预防尿路感染的mRNA疫苗 2024年7月29日，悉尼科技大学（UTS）宣布将联合澳大利亚国家科学机构、联邦科学与工业研究组织（CSIRO）和新南威尔士大学（UNSW），共同开发用于尿路感染的mRNA疫苗。据悉，该项目已获得联邦政府医学研究未来基金（MRFF）180万澳元（约合900万人民币）的资金赞助。 推荐阅读：另辟蹊径？澳洲政府拨款180万澳元开发预防尿路感染的mRNA疫苗 03 华人教授联合创立！9000万美元A轮融资，开发RNA编辑疗法 7月31日，马萨诸塞州剑桥，AIRNA是一家开创RNA编辑疗法以恢复罕见病和常见病患者健康的生物技术公司，宣布成功完成了一轮超额认购的6000万美元融资，使A轮融资总额达到9000万美元，包括去年9月份3000万美元首轮融资。（新锐！RNA编辑疗法公司AIRNA完成3000万美元首轮融资，ARCH Venture领投） 推荐阅读：华人教授联合创立！9000万美元A轮融资，开发RNA编辑疗法 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/Q_Iv30pFBHtowzMWf4pzkw https://mp.weixin.qq.com/s/YAL8vjMrxn-vZ99yccHD7w https://mp.weixin.qq.com/s/Dd3aBHqo7IXOH4YIjAoMBg https://mp.weixin.qq.com/s/cZZLOfhkHK0vyFk1mHCccw https://mp.weixin.qq.com/s/dYky_8ogtfMw-tauAGmVrw https://mp.weixin.qq.com/s/gT5nlJUmrpBUUYziVJTExA https://mp.weixin.qq.com/s/szRYUgf5j9KJyoKHKbhlLQ https://mp.weixin.qq.com/s/Uli0Qxdc07l7ytD7TPt0tw https://mp.weixin.qq.com/s/BBwWog8bLGFLUNFbSh8_sw https://mp.weixin.qq.com/s/quKV6Jwy6X_DfTOqolHbjA https://mp.weixin.qq.com/s/QZBkLORMF8jaBZY1t7tUQQ 关于派真生物