This amended expansion phase of the protocol is to further the experience at a dose level of 150 mg CPT eq/m2 in patients with Stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) and to test for preliminary anti-tumor activity in these tumor types. The MTD was initially defined as 113 mg CPT equivalents(eq)/m2 in the dose escalation part of the study. However, in the initial expansion phase (Protocol Amendment 11), 11 patients (10 NSCLC patients and 1 gastric cancer patients) were dosed at 113 mg CPT eq/m2 and less bone marrow toxicity was observed as compared to more heavily pre-treated patients in the dose escalation part of the study. Therefore, this amended expansion phase will investigate the safety and anti-tumor effects of a dose of 150 mg CPT eq/m2.
The study will also determine:
The safety and tolerability of XMT-1001 at 150 mg CPT eq/m2
The pharmacokinetics (PK) of XMT-1001 (how XMT-1001 behaves in the body) in patients Stage IV non-small cell lung carcinoma (NSCLC) and small cell lung cancer
Evidence of XMT-1001 anti-tumor activity at 150 mg CPT eq/m2

开始日期2011-03-01

申办/合作机构

Mersana Therapeutics, Inc.

100 项与 Camptothecin/Fleximer conjugate 相关的临床结果

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100 项与 Camptothecin/Fleximer conjugate 相关的转化医学

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100 项与 Camptothecin/Fleximer conjugate 相关的专利（医药）

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项与 Camptothecin/Fleximer conjugate 相关的文献（医药）

2012-05-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

Pharmacokinetics and Antitumor Efficacy of XMT-1001, a Novel, Polymeric Topoisomerase I Inhibitor, in Mice Bearing HT-29 Human Colon Carcinoma Xenografts

1区 · 医学

Article

作者: Zamboni, William C. ; Lowinger, Timothy B. ; Walsh, Mark D. ; Hanna, Suzan K. ; Yurkovetskiy, Alex V. ; Cabral, Carolina B. ; Sen, Jeremy ; Fram, Robert J. ; Rawal, Sumit

Abstract:

Purpose: To evaluate the pharmacokinetics and tissue disposition of macromolecular camptothecin (CPT) drug conjugate, XMT-1001, and irinotecan (CPT-11) in mice bearing HT-29 xenograft tumors.Experimental Design: The antitumor efficacy of XMT-1001 was evaluated in the mouse HT-29 human colon carcinoma xenograft model. XMT-1001 was administered intravenously to female athymic nude (nu/nu) mice bearing established HT-29 xenograft tumors (n = 10) at 15, 30, and 60 mg CPT equivalents/kg on weekly or biweekly schedules. The tumor growth inhibition and tumor growth delay endpoints were used for efficacy evaluation. In the pharmacokinetic study, XMT-1001 was administered intravenously at a pharmacologically relevant dose of 60 mg CPT equivalents/kg × 1 via tail vein or an equimolar dose of CPT-11 at 100 mg/kg i.p. × 1. Mice (n = 3 per time point) were euthanized from 0.083 to 336 hours after XMT-1001 administration and from 0.083 to 24 hours after CPT-11. Plasma, tumor, and tissues were collected from all animals. A liquid chromatography–tandem mass spectrometry assay was used to measure XMT-1001, conjugate release products, CPT-20-O-(N-succinimido-glycinate; CPT-SI) and CPT-20-O-(N-succinamidoyl-glycinate; CPT-SA), and CPT.Results: After XMT-1001 administration, the majority of the plasma exposure is accounted for by conjugated CPT. XMT-1001 exhibited a prolonged exposure of conjugated drug, active conjugate primary release products, CPT-SI and CPT-SA, and active CPT, which was associated with greater antitumor response compared with CPT-11.Conclusions: XMT-1001 provides an extended systemic and tumor exposure of conjugated drug and shows improved antitumor effect compared with CPT-11. Clin Cancer Res; 18(9); 2591–602. ©2012 AACR.

2009-11-01·Advanced drug delivery reviews1区 · 医学

XMT-1001, a novel polymeric camptothecin pro-drug in clinical development for patients with advanced cancer

1区 · 医学

Review

作者: Robert J. Fram ; Alexander V. Yurkovetskiy

An overview of XMT-1001 is provided in the context of other topoisomerase I inhibitors conjugated to polymers or encapsulated in liposomes. XMT-1001 is a novel polymeric pro-drug derivative of camptothecin (CPT) with a molecular weight of 70 kDa, in which CPT is chemically tethered to a hydrophilic, biodegradable polyacetal polymer, poly(1-hydroxymethylethylene hydroxymethylformal), also called PHF or Fleximer(R). XMT-1001 releases CPT via intermediates camptothecin-20-O-(N-succinimidoglycinate) (CPT-SI), and camptothecin-20-O-(N-succinamidoyl-glycinate) (CPT-SA) over an extended time period. XMT-1001 has an improved therapeutic window compared to CPT and irinotecan in human tumor xenograft models, providing a compelling rationale for clinical development. A unique feature of XMT-1001 is its dual phase release mechanism for CPT which may result in lower levels of CPT in the urine and less bladder toxicity, a serious dose limiting toxicity associated with CPT and CPT conjugated to other polymers. XMT-1001 is being evaluated in patients with advanced cancer in an ongoing Phase 1 trial.

项与 Camptothecin/Fleximer conjugate 相关的新闻（医药）

2023-10-21

·生物制品圈

ADC前"撤"之鉴(一): Upifitamab Rilsodotin、Enapotamab Vedotin

迄今为止，超过260款ADC已在临床中针对各种肿瘤适应症进行研究，其中92款已终止(图1)[1]，主要归因于以下三种原因中的一种或多种：1)无法耐受的毒性而导致治疗效果不足。2)疗效不足而导致治疗效果与当前护理标准相比无优势。3)商业考量/发展决策。图1. 已终止临床研究的ADC简要概况(按Payload及临床进展分类)由于不可耐受的毒性而导致治疗效果不足的潜在因素包括：(Ⅰ)靶向受体，但该受体未在肿瘤部位而导致的毒性(On target Off tumor toxicity)；(Ⅱ)高毒性的Payload导致的毒性，例如吡咯并苯二氮杂䓬类(PBD)；(Ⅲ) Linker的选择不当，不稳定的Linker导致Payload在肿瘤外释放；(Ⅳ)广义的脱靶毒性(Off target toxicity)，可能是由于ADC的胞饮作用；(Ⅴ) Payload在体内代谢转化为毒性更强的代谢物。临床试验中大约29%的ADC将无法耐受的毒性作为研发终止的原因。除了难以忍受的毒性之外，疗效不足也是ADC项目终止的一个原因，主要包括：(a)肿瘤细胞/组织靶抗原密度低，和/或已终止ADC的内化效率较低；(b)所用Payload发挥细胞杀伤的效力不足；(c) DAR值异质性导致ADC所携带Payload的剂量不足，达不到预期杀伤效果；(d) Payload肿瘤外释放和/或肿瘤中的部分释放，达不到MED；(e)由于PK特性较差而导致ADC快速清除；(f)未能证明疗效优于标准护理；(g)通过肿瘤中药物外流转运蛋白升高介导的多药耐药性等。“前撤之鉴”系列将对已终止研究的ADC相关局限性进行分析，助力后续该系列药物的的设计与开发。Upifitamab Rilsodotin (UpRi, XMT-1536)Upifitamab Rilsodotin (UpRi, XMT-1536)由Mersana公司基于自研Dolaflexin平台技术构建的一款ADC (图2A)，管线生存期为2016-2023年。Dolaflexin平台基于新型可生物降解聚缩醛聚合物Fleximer® (Poly(1-hydroxymethylethylene HydroxymethylFormal, PHF)，可携带多个Payload[2]。与传统ADC平台相比，这种基于聚合物的平台可产生高DAR值ADC，每个抗体平均有10-15个AF-HPA (Auristatin F衍生物，DolaLock技术，图2B)，AF-HPA具有良好的细胞渗透性，可以扩散到邻近细胞，发挥旁观者效应引起旁观者细胞毒性；此外，AF-HPA可在肿瘤内代谢为活性代谢物Auristatin F (AF)，不具有细胞渗透性，同时也不是PgP药物外排泵的底物，由此产生的可控旁观者效应对抗原异质性表达的肿瘤有杀伤作用并能够改善耐药性问题。Mersana Therapeutics凭借该技术在第七届世界ADC大会上获得“最佳ADC平台技术”奖。图2. Dolaflexin的合成及其ADC的构建XMT-1536是由Dolaflexin与人源化抗NaPi2b (2b型钠依赖性磷酸盐转运体，SLC34A2)抗体(XMT-1535)偶联构建(图2C)[2]。与AF-HPA有效载荷的抗有丝分裂作用机制一致，用XMT-1536处理OVCAR3细胞导致其停滞在细胞周期的G2-M期；XMT-1536在卵巢癌(OVCAR3)和非小细胞肺癌(CTG-0178、CTG-0852、CTG-0860)原发性患者来源异种移植模型(PDX)中显示出比Lifastuzumab vedotin更高的抗肿瘤活性(图3)[3]。此外，在大鼠和食蟹猴中对XMT-1536进行毒理学评估，XMT-1536治疗后尚未观察到其他ADC研究中出现的严重毒性，例如中性粒细胞减少(Lifastuzumab-vedotin)和神经病变[4]。根据上述提供的数据，进一步对XMT-1536进行临床研究。图3. XMT-1536的体内抗肿瘤活性XMT-1536于2017年Q4进行I期临床试验(NCT03319628)，评估其在患有可能表达NaPi2b肿瘤(例如铂耐药性卵巢癌、非鳞状非小细胞肺癌等)患者的治疗效果。基于XMT-1536用于治疗铂类耐药高度浆液性卵巢癌患者的良好效果，Mersana于2020年8月11日在美国获得快速审批资格(Fast Track Designation)。2021年6月，XMT-1536开展I/II期临床试验，与卡铂联合治疗转移性或复发性高度浆液性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌，NCT04907968，UPGRADE-A)。2022年4月15日，XMT-1536进行III期临床试验用于治疗患有复发性铂敏感高度浆液性卵巢癌(包括输卵管癌和原发性腹膜癌)且NaPi2b高水平表达的患者(NCT05329545，UPNEXT)。2023年6月15日，研究人员提交了有关接受XMT-1536治疗的患者出血事件的综合安全性报告，在大约560名接受治疗的患者中，有5起5级(致命)出血事件，其原因正在评估中。随后，FDA部分暂停(Partial Clinical Hold) UPGRADE-A和UPNEXT临床试验患者的招募，受此事件影响，Mersana股价出现断崖式下跌(>60%)，随后终止XMT-1536的开发。此外，2022年10月，Mersana完成Ib/II期UPLIFT临床试验(NCT03319628)的患者入组，研究XMT-1536在铂类耐药卵巢癌患者中的作用，其结果于2023年7月23日公布，UPLIFT临床试验未达到其主要终点，随后Mersana股价再次出现断崖式下跌。临床试验接连失败，Mersana不得不作出包括裁员、砍管线、重新确定资产等战略调整。受此影响，基于Dolaflexin (DolaLock)技术平台开发的XMT-1001、XMT-1107、XMT-1522 (2018年7月，1例被认为与药物相关的患者死亡)、XMT-1592以及Dolasynthen技术平台[5]开发的XMT-1592已在Mersana产品管线中消失，仅剩下基于Dolasynthen技术平台开发的XMT-1660以及Immunosynthen技术平台开发的XMT-2056、XMT-2068、XMT-2175，其中XMT-2056[6]处于临床I期剂量爬升试验(NCT05514717)，于今年3月出现了治疗相关的5级(致命)严重不良事件，由此Mersana自愿暂停其临床试验，前途未卜。两款核心药物都宣告失败，使得Mersana的Dolaflexin (DolaLock)、Dolasynthen、Immunosynthen技术平台引发新的思考：过高的DAR值到底是不是一个值得追求的方向，高载药量以及AF-HPA所产生的“旁观者效应”是不是其出现5级(致命)严重不良事件的主要诱因还需进一步研究。如何在安全性和有效性之间做到很好的平衡，这是包括Mersana在内的所用ADC企业应当考量的重要因素。Enapotamab vedotin (AXL-107-MMAE)Enapotamab vedotin (AXL-107-MMAE)由丹麦生物技术公司Genmab开发，管线生存期为2016-2020年。Enapotamab vedotin是Axl (酪氨酸蛋白激酶受体)特异性ADC，利用非特异性Cys将人Axl特异性IgG1与微管抑制剂MMAE通过蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit) Linker连接而成，DAR~4。早期研发阶段[7]针对Axl构建可一系列AXL-ADC，在AXL+肺癌细胞系LCLC-103H中诱导剂量依赖性细胞毒性(图4A)。在LCLC-103H异种移植模型中，单剂量1 mg/kg的治疗表明AXL-ADC处理组的抗肿瘤活性存在差异(图4B)。值得注意的是，AXL-ADC的体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性并不相同，表明最佳细胞毒性所需的抗体特性在体外和体内可能不同。体内最有效的AXL-107-MMAE、AXL-148-MMAE和AXL-733-MMAE具有较高的解离率，可能与更好的肿瘤渗透相关。胰腺癌PDX模型中三种最佳AXL-ADC抗肿瘤活性的比较表明AXL-107-MMAE具有显著的抗肿瘤活性(图4C)。因此，AXL-107-MMAE作为进一步开发的首选药物。图4. AXL-ADC的体内外抗肿瘤活性在代表不同癌症类型的其他细胞系来源和患者来源的异种移植(PDX)模型中评估AXL-107-MMAE的体内活性，包括胰腺癌、食管癌、肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤和软组织肉瘤[7, 8]。AXL-107-MMAE治疗在25个肿瘤模型中的18个中引起肿瘤消退或肿瘤生长抑制(宫颈癌PDX、肺癌PDX和黑色素瘤，图5A)；另外，AXL-107-MMAE在不同NSCLC亚型中具有良好的抗肿瘤活性，在17/61 (28%)的患者来源异种移植(PDX)模型中观察到肿瘤消退或停滞，并且与Axl mRNA表达水平相关(图5B)[9]。图5. AXL-107-MMAE的体内抗肿瘤活性与同种型对照ADC相比，AXL-107-MMAE在体外诱导SkMel-28-R和SkMel-2-R的杀伤作用(图6A)；同时，源自维罗非尼(vemurafenib)耐药黑色素瘤患者中低传代PDX细胞系M019R.X1.CL对AXL-107-MMAE敏感(图6B)。此外，AXL-107-MMAE和MAPK抑制剂可增强彼此的功效，共同防止耐药肿瘤细胞集落的生长(图6C)。图6. 针对耐药性PDX模型的抗肿瘤活性研究基于上述体外实验结果，开始着手在体内黑色素瘤PDX模型组中验证这些结果。在M019R.X1.CL皮下异种移植模型中，单剂量AXL-107-MMAE对MAPK抑制剂耐药性黑色素瘤表现良好的杀伤效果，并可延长小鼠的生存期，但三重组合治疗观察到了最佳的生存获益(图6D)。上述实验确定AXL-107-MMAE和BRAF与MEK抑制剂组成的组合疗法具有很好的抗肿瘤活性，因此尝试验证该组合疗法是否可以用于治疗AXL异质甚至AXL低表达的肿瘤。在黑色素瘤 PDX M009R.X3模型中，AXL异质性表达，AXL-107-MMAE治疗显着增强BRAF和MEK抑制剂对肿瘤的抑制程度，从而提高生存率(图6E)。此外，在PDX M009R.X4模型中，AXL-low肿瘤对AXL-107-MMAE作为单一给药没有敏感性，尽管BRAF和MEK抑制剂部分控制了肿瘤生长，但AXL-107-MMAE的添加大大增强了肿瘤抑制作用，从而提高了总体生存率(图6F)。总而言之，这些体内PDX结果表明，AXL-107-MMAE和MAPK途径抑制剂可协同抑制未经治疗的黑色素瘤以及对BRAF和MEK抑制剂耐药的黑色素瘤生长。基于单独/联合给药AXL-107-MMAE在多种AXL高表达实体瘤PDX模型中强大的抗肿瘤活性以及非临床安全性研究数据，AXL-107-MMAE于2016年12月进行I/II期临床研究(NCT02988817)，在各种实体瘤(包括卵巢癌、NSCLC、黑色素瘤)中评估其临床安全性和有效性。在该临床试验中，纳入的26名晚期难治性NSCLC患者，结果显示ORR为19%，DCR为50%；12名患者发生≥3级治疗相关AE，最常见的是胃肠道症状。2020年11月24日，Genmab宣布将终止Enapotamab vedotin的临床开发，将优先开发其他创新候选产品。虽然Enapotamab vedotin在I期临床显示一定疗效，但毒性也不容小觑；而且疗效与剂量之间的关系不够清楚，因此没有达到继续开发的概念验证标准(Data from expansion cohorts did not meet stringent criteria for proof-of-concept)[10]。后续Genmab会不会联合MAPK抑制剂用于实体瘤的临床试验不得而知。目前针对ADC管线，Genmab重点开发Tisotumab vedotin[11]。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。欲有所明，终有所蔽。欢迎各位批评指正(dyc21@mails.tsinghua.edu.cn)，谢谢！主要参考文献 1. Maecker, H., et al., Exploration of the antibody–drug conjugate clinical landscape. mAbs, 2023. 15(1): p. 2229101.2. Yurkovetskiy, A.V., et al., Dolaflexin: A Novel Antibody-Drug Conjugate Platform Featuring High Drug Loading and a Controlled Bystander Effect. Mol Cancer Ther, 2021. 20(5): p. 885-895.3. Bodyak, N.D., et al., The Dolaflexin-based Antibody–Drug Conjugate XMT-1536 Targets the Solid Tumor Lineage Antigen SLC34A2/NaPi2b. Molecular Cancer Therapeutics, 2021. 20(5): p. 896-905.4. Richardson, D.L., et al., Phase I expansion study of XMT-1536, a novel NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC): Preliminary efficacy, safety, and biomarker results in patients with previously treated metastatic ovarian cancer (OC) or non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(15_suppl): p. 3549-3549.5. Toader, D., et al., Dolasynthen–a novel, homogeneous Auristatin F hydroxypropyl amide antibody-drug conjugate platform. Cancer Research, 2019. 79(13_Supplement): p. 2687-2687.6. Soomer-James, J.T., et al., XMT-2056, a HER2-directed STING agonist antibody-drug conjugate, exhibits ADCC function that synergizes with STING pathway activation and contributes to anti-tumor responses. 2023.7. Boshuizen, J., et al., Cooperative targeting of melanoma heterogeneity with an AXL antibody-drug conjugate and BRAF/MEK inhibitors. Nature Medicine, 2018. 24(2): p. 203-212.8. Van Renterghem, B., et al., Enapotamab Vedotin, an AXL-Specific Antibody-Drug Conjugate, Demonstrates Antitumor Efficacy in Patient-Derived Xenograft Models of Soft Tissue Sarcoma. Int J Mol Sci, 2022. 23(14).9. Koopman, L.A., et al., Enapotamab vedotin, an AXL-specific antibody-drug conjugate, shows preclinical antitumor activity in non-small cell lung cancer. JCI Insight, 2019. 4(21).10. https://ir.genmab.com/news-releases/news-release-details/genmab-announces-enapotamab-vedotin-update/.11. Markham, A., Tisotumab vedotin: first approval. Drugs, 2021. 81(18): p. 2141-2147.近期直播推荐识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床结果

2023-06-26

·佰傲谷BioValley

听起来不是很靠谱的创新疗法

注：本文所述仅代表作者个人观点，不代表本平台观点。各类创新药的获批使用，改善了许多患者的临床获益，促使全球创新药的蓬勃发展。欧美是创新药的主要源头，在这里涌现了大量的创新药技术，孵化了一批又一批生物技术公司，但是有很多技术是比较超前的，甚至听起来有些许不靠谱。今天就来盘一盘，那些听起来不是很靠谱的创新疗法。偶联药物类ADC作为最成功的偶联药物类型，也吸引了很多研究对偶联药物进行探索，包括发展不错的PDC、蛋白质降解偶联药物等等。同时也有许多比较超前的ADC设计，例如前些时候被临床搁置的多弹头ADC、能够携带60个载荷分子的ADC。多弹头ADC有一种多弹头ADC技术平台Dolaflexin，能够实现精确的DAR值（2-18+），将药物分子（微管抑制剂）连接到Fleximer支架（一种水溶性聚合物）上，然后再将Fleximer支架连接到抗体上。通过该技术，能够显著提高毒素的有效载荷。UpRi是该技术平台最领先的ADC管线，已经推进到了III期临床阶段，适应症涵盖卵巢癌；输卵管癌；腹膜癌。UpRi靶向NaPi2b，由人源NaPi2b单克隆抗体通过Fleximer支架连接微管抑制剂羟丙胺澳瑞他汀F而成。但值得注意的是，UpRi在即将提交上市申请的关键时刻，UpRi发生了严重的安全性问题——两个重要的临床管线中均报告了5级（致命）严重不良事件（SAE），被FDA叫停临床。ADC的DAR值一直被认为是提高疗效的关键，很多相关提高DAR值的研究，但是DAR的提高很可能会带来安全性问题。携带60个payload的抗体偶联技术还有另一家在高DAR值下功夫的公司，其靶向高容量药物偶联物（Targeted High-capacity Drug Conjugate，T-HDC）平台能够实现~60个分子的有效载荷。T-HDC平台T-HDC平台利用聚合物分子（LNP）将载荷包装，然后再将聚合物与抗体偶联。该载荷系统可以承载更多的载荷，使得一个抗体能够携带60个以上的载荷分子。该平台还能通过调节聚合物的分子特征，可以控制载荷的释放速度，避免其他输送平台经常观察到的“突发释放”。添加靶向结合剂可提高功效并实现多特异性。此外，该平台还能够逃避免疫系统。不过基于该平台开的ADC管线还处于临床前研究阶段。延伸阅读：新型ADC，一个抗体携带60个载荷分子细胞治疗类细胞治疗目前已经延伸多种多样的技术，除了比较耳熟能详的CAR-T、TCR-T、TILs技术之外，还有很多创新技术，以下小编来举一个比较惊奇的例子。耐受性树突细胞治疗耐受性树突细胞治疗，与传统的DC疫苗开发不同，也区别与其他的细胞治疗。即从患者外周血中采集未成熟的树突细胞，并对其进行培育成“耐受性树突细胞”，然后将其回输到患者体内，抵消患者免疫系统对生物制剂，移植器官、身体自身细胞/组织的攻击，从而实现提高生物制剂、器官移植的疗效，以及治疗自免性疾病。基于该树突细胞技术平台最领先的管线是IDO 8，处于IND启动阶段。IDO 8是一款针对血友病A患者的“耐受性”树突细胞疗法。血友病A的标准护理是因子VIII治疗，但是有部分患者会产生中和抗体导致因子VIII治疗无效/疗效降低，IDO 8能够诱导因子VIII治疗的长期耐受性，从而恢复因子VIII治疗的预期效果。这种耐受性树突细胞治疗技术令人有些许沉思，尽管教育了树突细胞，但是身体的其他呈递细胞也还在工作，对于该疗法的未来疗效，还是值得再观察。该公司此前宣布要进行清算，目前该公司也还没有正式宣布停止运营。基因治疗类抗过敏的AAV基因治疗2022年7月，molecular therapy期刊上发布了一篇研究，利用AAV基因疗法来治疗食物过敏。研究人员利用AAV作为载体，使其表达肝特异性启动子（TTR）或广泛表达的启动子（EF1α），并将其注射入OVA（鸡蛋的卵清蛋白成分）过敏小鼠模型中。研究结果显示：经过AAV8-OVA治疗的小鼠完全不受过敏或致敏的影响。在已经建立了OVA过敏的小鼠模型中，过敏反应在表达TTR AAV8-OVA治疗的小鼠中得到缓解，IgG1和IgE水平得到显著降低。总而言之，这项研究表明了AAV基因治疗对于食物过敏可能存在可行性，但是相较于其他可能会引起死亡的疾病来说，AAV基因治疗对于食物过敏的收益与损害性价比可能不高。体内RNA给药的溶瘤病毒最近，其实还有一家溶瘤病毒公司倒闭了。该公司的溶瘤病毒技术，也蛮复杂的。其利用LNP将能够编码病毒的RNA（vRNA）递送至肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中进行复制扩增，从而杀伤肿瘤细胞。这既是溶瘤病毒，也是RNA药物，被称为静脉给药自我扩增RNA药物。基于该技术开发了三条管线，均未获得临床批准，其中进度最快是的ONCR-021，ONCR-021是一款编码柯萨奇病毒21A的LNP-vRNA药物，被开发用于治疗非小细胞癌症和其他癌症。不过不得说，该技术路线的溶瘤病毒还蛮新颖的，有点体内CAR-T的味道。但是直接给药病毒RNA，其靶向性问题和安全性问题也比较大。小结毕竟小编并不是研发人员，但以一些浅薄的经验，觉得以上的疗法比较超前，仅是个人看法，如果有不同意见，还请留言指出。或者还有什么比较创新的技术，大家也可以留言一起讨论！近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法多肽偶联药物

2022-08-11

·药时代

Mersana下一代ADC技术平台

日前，GSK预付价值1亿美元的期权，与Mersana就XMT-2056的共同开发和商业化达成选择许可协议，后者有资格获得最多13.6亿美元的潜在里程碑付款；今年2月，杨森预付4000万美元与Mersana达成合作，针对3个靶点的专有抗体进行临床前开发，后者有资格获得超过10亿美元的潜在里程碑付款。此前，这家药企还和默克子公司、武田等大厂就ADC药物开发达成过合作，下文具体介绍了Mersana的ADC技术平台。Mersana创新技术&平台DolaLock 技术ADC药物作用机制不再赘述，我们知道ADCs将其细胞毒性载荷释放到目标细胞中，药物穿过细胞膜，进入并可能杀死邻近的细胞，但如果杀伤的是邻近的健康细胞，结果就不太美好了。DolaLock有效载荷在允许短时间内扩散到整个肿瘤后，将细胞毒性药物锁定在细胞内，从而控制旁观者效应。当药物在邻近组织中扩散时，DolaLock有效载荷会被代谢为一种仍然具有高效力但不再能够穿过细胞膜的形式，从而有效地将药物锁在细胞内，控制旁观者效应，以实现更安全、更有效的癌症治疗。另一方面，癌症中的一个常见的抗药机制是多药耐药性（MDR）泵的上调，如PgPs，而DolaLock有效载荷不能被PgPs泵出，从而避免了这种耐药机制。此外，Mersana的DolaLock有效载荷是一种他们专有的Auristatin细胞毒药物，对快速分裂的细胞有选择性的毒性，已被证明能引起免疫性细胞死亡，并通过树突状细胞的激活刺激免疫系统。临床前模型中已经观察到与免疫药物如PD-1抑制剂的协同作用。DolaflexinDolaflexin平台克服了传统ADC的局限性（DAR低），它采用Mersana专有的Fleximer聚合物，一种可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能够携带多种药物分子。药物分子通过一个优化的、可裂解的连接物连接到Fleximer支架上，然后再通过一个不可裂解的连接物与抗体结合。Fleximer极大地改善了药物的可溶性、药代动力学和免疫原性，并大大增加了每个ADC所携带的药物分子的数量（DAR 10-12）。高DAR使得Dolaflexin ADCs可能对抗原低表达的肿瘤目标具有疗效，这也是传统ADCs做不到的。研究已经证明Trastuzumab Dolaflexin ADCs在高HER2表达的BT-474（HER2 3+）和低HER2表达的JIMT-1（HER2 2+）乳腺肿瘤模型中均显示出强大的抗肿瘤活性。该公司的upifitamab rilsodotin（UpRi）是一种针对NaPi2b的first-in-class的Dolaflexin ADC，从之前的研究数据来看，这款ADC在治疗卵巢癌上极具潜力。关键数据总结如下，具体细节因篇幅有限不作分享：目前这款药正在一项针对铂金抗性卵巢癌患者的单臂注册试验UPLIFT中进行研究；此外还有一项评估UpRi与其他卵巢癌疗法相结合的1/2期伞式试验UPGRADE；一项UPRi作为此前经过含铂双药治疗复发性铂敏感卵巢癌后的单药维持治疗的3期临床试验UP-NEXT。Dolasynthen该技术平台利用Mersana专有的DolaLock微管抑制剂载荷，以与靶点相匹配的DAR（2-24）产生位点特异性、高均一性的ADC。Dolasynthen不仅可以实现对DAR的精确控制，还能实现特定部位的生物共轭。使用Dolasynthen平台开发的ADC中，DAR和抗体的生物共轭是一致的，因此每次都能对目标癌细胞进行一致和精确的药物输送。此外，Mersanan对Dolasynthen ADCs的亲水基团进行精确的优化，可以提高水溶性和增强PK特性。Dolasynthen共经历了三个阶段的优化：支架优化、生物偶联技术优化、抗体和靶标适用性优化。首先，支架部分Dolasynthen改变了连接子和亲水部分，筛选确定体内最适支架：优化后的支架如下图：生物偶联技术和位点筛选利用Tarstuzumab作为模型合成多个DAR为6或12的ADC药物。根据不同的药代动力学结果进行筛选：最后探索抗体-靶标的适用性，结果表明对于靶点1来说，Dolasynthen平台搭建的位点特异性ADC要优于其他任一ADC。ImmunosynthenImmunosynthen是Mersana公司专有的STING激动剂平台，它产生的全身给药ADC能在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力。通过输送新型免疫调节性STING激动剂，Immunosynthen平台创造的ADC有可能解决疗效、输送和耐受性的挑战。实现全身给药的便利性，同时提供专门针对肿瘤（包括转移性病灶）的靶向给药。临床前数据显示，Immunosynthen ADCs的抗肿瘤活性涉及以抗原结合依赖性的方式定向激活肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞中的STING途径。与其他只激活免疫细胞的先天免疫方法相比，这种 "一箭双雕"的技术有可能增强抗肿瘤活性。多个肿瘤模型的临床前数据显示在单次低剂量、良好的耐受性之后，体内的肿瘤完全消退，这与细胞因子表达和免疫细胞在肿瘤内的浸润以及免疫记忆的增加相一致。此外，Immunosynthen ADCs在非人灵长类动物中显示出良好的耐受性和PK，在多次静脉注射后，其暴露量明显高于在小鼠中获得强大疗效所需的暴露量。具体来看，Mersana公司通过设计新型STING激动剂，优化连接子，为不同靶标选择最佳抗体，用模块化方法进行优化，开发了多条Immunosynthen ADC管线。优化后的Immunosynthen ADCs的抗癌活性、稳定性、耐受性均得到很好的提升。Immunosynthen ADCs与游离STING激动剂相比，主要优势在于以抗原结合依赖性的方式靶向激活肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞，并激活STING途径，达到一举两得的效果，从而增强药物抗肿瘤活性。首先Immunosynthen ADCs以抗原结合依赖性的方式靶向激活肿瘤驻留免疫细胞，引发肿瘤驻留免疫细胞的内化并激活STING途径，其激活强度比游离激动剂高约40-100倍。体内研究表明Immunosynthen ADCs能够诱导小鼠肿瘤驻留免疫细胞STING通路相关细胞因子：其次，体外研究表明Immunosynthen ADCs能够靶向肿瘤细胞激活STING途径，促进抗肿瘤效果：体内研究表明，Immunosynthen ADCs能够激活人类肿瘤细胞的STING途径：此外，Immunosynthen ADCs能够触发肿瘤特异性免疫记忆。单次低剂量静脉注射后可有效对抗多种肿瘤抗原和肿瘤相关抗原。目前，Mersana利用Immunosynthen开发的药物主要有三款，包括XMT-2068、XMT-2175以及与GSK合作的XMT-2056。封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读Aβ假说“被锤”后，离开4年的默沙东又被勾回来，买了一个连靶点都不知道的产品...54亿美金，买！歇了不到3个月的辉瑞，又开始溢价收购了...104家中国新药企业扬帆出海！ADC赛道喜讯频传！科伦博泰势头赶超老大哥石药 | 药时代出海系列对话RNA靶向新兴企业施能康（SynerK）：从Alnylam公司APOLLO-B的成功看RNAi药物的研发提前4个月！FDA批准ADC药物Enhertu（DS-8201）用于治疗「HER2低表达」乳腺癌患者，市场有望扩大5倍！接连7款药物试验失败！新药研发既要有毅力，更要有「及时止损」的智慧万字长文：从理论到生产，一文读懂mRNA-LNP制剂技术药时代第111期直播笔记 | 欧美儿童药物开发相关的法规和指导原则2022上半年成绩单出炉！勃林格殷格翰保持稳健增长，夯实研发管线！重磅 | Nature Medicine发文，邦耀生物BRL-101基因治疗地中海贫血症患儿脱离输血依赖已超过2年点击这里，欢聚药时代！

抗体药物偶联物抗体免疫疗法合作小分子药物

100 项与 Camptothecin/Fleximer conjugate 相关的药物交易

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外链

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2011-03-01
非小细胞肺癌	临床1期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2011-03-01
小细胞肺癌	临床1期	美国	Mersana Therapeutics, Inc.	2011-03-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2010	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	54	XMT-1001	窪觸願積窪鬱糧餘簾鏇(鏇願艱遞憲餘繭觸膚襯) = 膚夢鹽壓衊衊憲夢餘願觸壓築艱構獵壓鹹艱選 (壓廠遞膚選觸鏇鹹遞憲 )	-	2010-05-20