mRNA-1365

摘要：人类肺炎病毒（包括呼吸道合胞病毒 RSV 与人类偏肺病毒 HMPV）是全球呼吸道感染的主要病原体，尤其对婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群造成严重疾病负担，甚至导致死亡。本文系统梳理了肺炎病毒的生物学特性、流行病学特征与疾病负担，重点解析了已获批 RSV 疫苗的临床数据、技术平台（如亚单位疫苗、mRNA 疫苗），以及针对 HMPV 与人类副流感病毒 3 型（HPIV3）的联合疫苗研发进展。研究发现，目前已有 3 款 RSV 疫苗（GSK 的 AREXVY®、辉瑞的 ABRYSVO®、Moderna 的 mRESVIA®）获批用于老年人，其中 ABRYSVO® 可通过 母体免疫为新生儿提供被动保护；但 HMPV 疫苗仍存在巨大未满足医疗需求，多款联合疫苗正处于临床试验阶段。未来需进一步优化儿童疫苗安全性、延长疫苗保护期，并推动多病毒联合疫苗研发，以实现对呼吸道病毒的广谱防控。 一、引言：肺炎病毒 —— 被忽视的呼吸道健康 “杀手” 急性呼吸道感染是全球公共卫生的重大威胁，而人类肺炎病毒（Human Pneumoviruses）是其中的关键致病因子之一。这类病毒主要包括呼吸道合胞病毒（RSV） 和人类偏肺病毒（HMPV） ，可引发从普通感冒到严重下呼吸道感染（如毛细支气管炎、肺炎）的一系列疾病，尤其对两类人群风险最高：一是婴幼儿（特别是 6 个月以下婴儿），二是老年人（65 岁以上）及有基础疾病（如慢性肺病、心脏病）的人群。 根据 2021 年全球疾病负担研究（GBD）数据，下呼吸道感染（LRTI） 的死亡率达 28.7/10 万，是全球第七大感染性死亡原因（不含新冠病毒）。其中，RSV 是 2 岁以下儿童呼吸道感染住院的首要原因 ——2019 年全球 5 岁以下儿童中，RSV 导致 330 万例 LRTI 和 10.14 万例死亡；而 HMPV 的发病率与流感病毒相当，2018 年全球 5 岁以下儿童因 HMPV 住院的病例数约 50.2 万例。此外，在养老院等长期照护机构中，RSV 与 HMPV 暴发可导致老年人死亡率显著升高，进一步凸显了这类病毒的公共卫生危害。 长期以来，肺炎病毒的预防手段十分有限：HMPV 尚无任何预防性措施，RSV 仅依赖单克隆抗体（如帕利珠单抗、尼塞韦单抗）进行高危人群保护。直到近年，随着疫苗技术的突破，RSV 疫苗研发终于迎来 “里程碑”，而 HMPV 与 HPIV3 的联合疫苗也进入临床阶段。本文将从病毒特性、已获批疫苗、在研疫苗三个维度，带您全面了解人类肺炎病毒疫苗的研发现状与未来方向。二、认识人类肺炎病毒：生物学与流行病学特征 要理解疫苗研发逻辑，首先需要明确肺炎病毒的 “庐山真面目”—— 它们的基因组结构、传播规律与致病特点，直接决定了疫苗的靶点选择与研发策略。2.1 病毒分类与基因组：结构差异决定疫苗靶点 人类肺炎病毒属于单负链 RNA 病毒目（Mononegavirales） 下的肺炎病毒科（Pneumoviridae） ，分为两个属： 正肺炎病毒属：包含 RSV； 偏肺病毒属：包含 HMPV。 二者均为有包膜、非节段性单链 RNA 病毒，但基因组结构存在显著差异（见图 1）： RSV：基因组长度约 15.2 kb，含 10 个基因，编码 11 种蛋白，基因顺序为 3'-NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L-5'。其中，NS1 和 NS2 基因是 RSV 特有的，可抑制宿主干扰素反应与细胞凋亡，帮助病毒逃避免疫系统； HMPV：基因组稍小（约 13.2 kb），含 8 个基因，编码 9 种蛋白，基因顺序为 3'-N-P-M-F-M2-SH-G-L-5'，无 NS1 和 NS2 基因。 两类病毒的核心致病蛋白均为融合蛋白（F 蛋白） —— 这是病毒进入宿主细胞的关键 “钥匙”，也是目前疫苗研发的主要靶点。F 蛋白会经历 “前融合态（preF）” 到 “后融合态（postF）” 的构象变化，其中前融合态暴露的抗原位点 Ø（Site Ø） 能诱导更强的中和抗体反应，是现代 RSV 疫苗的设计核心。 图 1 RSV 与 HMPV 的 F 蛋白构象及基因组结构注：图 A/B 为 RSV 的前 / 后融合态 F 蛋白结构，图 C/D 为 HMPV 的前 / 后融合态 F 蛋白结构，图 E/F 分别为 HMPV 与 RSV 的基因组结构。2.2 流行病学：季节流行与易感人群 RSV 与 HMPV 的流行具有明显季节性，且在不同地区存在差异： RSV：在北半球，流行季通常为 10 月至次年 4-5 月，1-2 月达到高峰；南半球则集中在 5-9 月（冬季）。RSV 分为 A、B 两个亚型，每年流行季中，要么某一亚型占主导，要么两者共同循环，其中 A 亚型曾被认为致病性更强，但近年研究显示 A、B 亚型的疾病严重程度差异已不显著； HMPV：流行季与 RSV 相似，但可能在冬末或早春达到高峰，分为 A、B 两个抗原群，每个群又细分为 A1/A2、B1/B2 两个亚群，且多个亚群常同时流行，暂未发现某一亚群与疾病严重程度直接相关。 值得注意的是，新冠疫情期间的非药物干预措施（NPIs） （如戴口罩、保持社交距离）显著降低了 RSV 与 HMPV 的传播；但当 NPIs 放松后，两类病毒出现 “反弹流行”，且婴幼儿因缺乏前期暴露（naive population），感染后症状更严重。 从易感人群来看，RSV 与 HMPV 的高危群体高度重叠： 婴幼儿：5 岁以下儿童是主要受害者，RSV 感染多发生在 1 岁内，HMPV 感染则稍晚（多见于 1-2 岁儿童）；早产儿、有先天性心脏病或慢性肺病的婴儿风险更高； 老年人：65 岁以上人群感染后易诱发基础疾病（如慢性阻塞性肺病 COPD、哮喘）急性加重，导致住院和死亡； 免疫功能低下者：如癌症患者、器官移植受者，感染后可能发展为重症，甚至致命。 此外，两类病毒均通过呼吸道飞沫传播，潜伏期为 3-8 天，且感染后免疫力持续时间短，反复感染十分常见 —— 这也为疫苗研发提出了更高要求：不仅要诱导短期保护，还需考虑长期免疫记忆的维持。三、RSV 疫苗突破：3 款获批产品的临床数据与技术特点 RSV 疫苗研发曾因 1960 年代福尔马林灭活疫苗（FI-RSV） 的失败而停滞 —— 该疫苗不仅无法提供保护，还会导致接种者感染 RSV 后出现 “疫苗相关增强呼吸道疾病（VAERD）”，表现为更严重的肺部炎症。直到 2013 年，科学家通过结构设计稳定了 F 蛋白的前融合态（preF），才为 RSV 疫苗研发打开新局面。目前，已有 3 款 RSV 疫苗获批上市，均针对老年人，技术路线涵盖亚单位疫苗与 mRNA 疫苗。3.1 已获批 RSV 疫苗核心信息对比 下表汇总了 3 款获批疫苗的适用人群、临床 efficacy 与关键特点： 表 1 已获批 RSV 疫苗的核心临床数据与特点 3.2 重点疫苗解析：从技术到临床应用3.2.1 AREXVY®（GSK）：首个获批的 RSV 疫苗 AREXVY® 于 2023 年 5 月获美国 FDA 批准，是全球首款 RSV 疫苗，采用亚单位疫苗技术，核心是通过基因工程稳定的 RSV F 蛋白前融合态（RSVPreF3），并搭配AS01E 佐剂（含脂多糖衍生物，可增强免疫应答）。 在关键 III 期临床试验（NCT04886596）中，对≥60 岁老年人的保护效果显著：单剂接种后，1 个流行季内对严重 RSV 下呼吸道疾病（RSV-LRTD） 的保护率达 94.1%，对普通 RSV 急性呼吸道感染（RSV-ARI）的保护率达 71.7%，且对 A、B 亚型无差异。更重要的是，该疫苗的保护效果可维持 2 个流行季 —— 第 2 年对 RSV-LRTD 的保护率仍达 67.2%，且加强针（revaccination） 并未提升保护效果，说明 1 剂即可提供长期保护。 安全性方面，AREXVY® 总体耐受性良好，但需注意一个潜在风险：有观察性研究提示，接种后 42 天内吉兰 - 巴雷综合征（GBS） 风险可能升高，但目前证据不足以证明二者存在因果关系，仍需长期监测。此外，该疫苗可与季节性流感疫苗联用，不会相互干扰免疫应答，方便老年人同时完成多种疫苗接种。3.2.2 ABRYSVO®（辉瑞）：兼顾老年人与新生儿的 “双功能” 疫苗 ABRYSVO® 是 2023 年 5 月获批的第二款 RSV 疫苗，采用双价亚单位技术，同时包含 RSV A、B 亚型的前融合态 F 蛋白，无需佐剂即可诱导强免疫应答。其最大创新在于：不仅可用于≥60 岁老年人，还可通过孕期女性接种，为新生儿提供被动保护（从出生到 6 个月）。 在老年人 III 期试验（RENOIR 研究，NCT05035212）中，单剂接种对 “≥2 症状 RSV-LRTI” 的保护率为 66.7%，对 “≥3 症状 RSV-LRTI”（更严重病例）的保护率高达 85.7%，安全性与安慰剂无显著差异。 在 maternal immunization 试验（MATISSE 研究，NCT04424316）中，孕期 24-36 周女性接种后，新生儿出生后 90 天内医疗相关严重 RSV-LRTI 的保护率达 81.8%，180 天内保护率仍达 69.4%—— 这意味着新生儿在最脆弱的前 6 个月，可通过母亲的抗体获得有效保护，填补了婴幼儿 RSV 预防的关键空白。3.2.3 mRESVIA®（Moderna）：mRNA 技术在 RSV 领域的首次应用 mRESVIA®（mRNA-1345）于 2024 年 6 月获批，是首款 RSV mRNA 疫苗，采用与新冠 mRNA 疫苗（如 SpikeVax®）相似的脂质纳米颗粒（LNP）包裹技术，编码稳定的 RSV 前融合态 F 蛋白。 其 III 期试验（ConquerRSV 研究，NCT05127434）显示，对≥60 岁老年人单剂接种后，对 “≥2 症状 RSV-LRTI” 的保护率达 83.7%，对 “≥3 症状 RSV-LRTI” 的保护率达 82.4%，且在不同年龄组（60-69 岁、70 岁以上）、有无基础疾病人群中保护效果一致。此外，该疫苗对 RSV A、B 亚型的保护率无差异，说明其可应对季节流行中的亚型变化。 mRNA 技术的优势在于生产速度快、可快速迭代以应对病毒变异，但需注意：Moderna 曾尝试将该疫苗用于 5-24 个月婴幼儿，但因观察到 “严重 RSV-LRTI 风险升高”（疫苗组 5 例，安慰剂组 1 例），试验被 FDA 暂停 —— 这提示 pediatric vaccine 的研发需更严格评估 VAERD 风险，不能简单沿用成人疫苗的技术路线。四、HMPV 疫苗：未满足的医疗需求与联合疫苗进展 与 RSV 疫苗的快速突破不同，HMPV 疫苗的研发仍处于早期阶段 —— 自 2001 年 HMPV 被发现以来，尚无任何疫苗获批，主要原因包括：HMPV 感染症状相对 RSV 较轻，临床需求未被充分重视；病毒在细胞中难以培养，制约了疫苗生产；且 HMPV F 蛋白的前融合态稳定性更难维持，免疫原性设计难度更高。 目前，研发方向主要集中在联合疫苗（同时针对 RSV、HMPV、HPIV3 等多种呼吸道病毒），既可降低接种次数，又能应对临床中常见的 “多病毒共感染” 场景。下表汇总了已进入临床试验的 HMPV 相关联合疫苗： 表 2 进入临床试验的 HMPV 相关联合疫苗 从这些在研疫苗可以看出，HMPV 疫苗研发有三个关键趋势： 技术平台多样化：mRNA、VLP、减毒活疫苗均有尝试，其中 mRNA 技术因可快速设计多靶点疫苗（如同时编码 RSV F、HMPV F、HPIV3 F 蛋白），成为联合疫苗的热门选择。例如 Moderna 的 mRNA-1653，通过单剂接种即可诱导 HMPV 与 HPIV3 的中和抗体，且在儿童中安全性良好，为后续多病毒联合疫苗奠定基础； 聚焦高危人群：老年人与婴幼儿是主要目标人群。如阿斯利康的 IVX-A12，针对≥60 岁老年人设计，采用病毒样颗粒（VLP）技术 ——VLP 不含病毒核酸，安全性高，且能模拟病毒天然结构，诱导强免疫应答，II 期数据显示其对 RSV 与 HMPV 的中和抗体滴度显著升高，已具备进入 III 期试验的条件； 黏膜免疫优先：儿童 HMPV 疫苗多采用鼻内接种的减毒活疫苗，如 NIAID 的 B/HPIV3/HMPV 疫苗。这类疫苗可在呼吸道黏膜诱导局部免疫（如分泌型 IgA），更贴近病毒自然感染途径，能有效阻断病毒在黏膜表面的复制，且无需注射，儿童依从性更高。 不过，HMPV 疫苗研发仍面临挑战：一是VAERD 风险——Moderna 的 mRNA-1365 在婴幼儿试验中因观察到严重呼吸道疾病风险升高而暂停，提示 HMPV 疫苗也需警惕免疫增强反应；二是病毒变异——HMPV 的 G 蛋白与 F 蛋白存在基因多样性，不同亚群（如 A2a、A2b、B2）的抗原差异可能影响疫苗交叉保护效果，需在疫苗设计中覆盖主要流行亚型。五、肺炎病毒疫苗研发的核心技术：从靶点选择到平台创新 肺炎病毒疫苗的突破，本质是技术平台与抗原设计的双重创新。无论是已获批的 RSV 疫苗，还是在研的 HMPV 联合疫苗，其核心逻辑均围绕 “如何诱导安全、持久、广谱的中和抗体反应” 展开，以下将解析关键技术的原理与应用。5.1 核心抗原：前融合态 F 蛋白（preF）的 “突破意义” 在肺炎病毒疫苗中，F 蛋白是无可争议的 “明星靶点”—— 它是病毒进入宿主细胞的关键蛋白，且在不同病毒株中高度保守，是诱导中和抗体的主要抗原。但 F 蛋白有两种构象： 前融合态（preF）：病毒未感染细胞时的状态，暴露抗原位点 Ø（Site Ø） 等关键中和表位，诱导的中和抗体效价是后融合态的 10-100 倍； 后融合态（postF）：病毒与细胞融合后的状态，部分中和表位消失，免疫原性显著降低。 早期 RSV 疫苗（如 FI-RSV）使用的是后融合态 F 蛋白，不仅保护效果差，还可能诱导非中和抗体，引发 VAERD。2013 年，科学家通过基因工程（如引入二硫键、突变不稳定氨基酸）成功稳定了 preF 构象，这一突破直接推动了现代 RSV 疫苗的研发 —— 目前 3 款获批 RSV 疫苗均以 preF 为核心抗原，且 HMPV 疫苗也沿用这一设计（如 mRNA-1365 的 HMPV F 蛋白采用 preF 构象）。 此外，F 蛋白的交叉保护特性也被广泛利用：RSV 与 HMPV 的 F 蛋白存在约 30% 的氨基酸同源性，其中抗原位点 III高度保守，可诱导同时中和两种病毒的 “交叉中和抗体”（如单克隆抗体 MPE8）。这为 “RSV-HMPV 联合疫苗” 提供了理论基础，可通过单一抗原诱导对两种病毒的保护，简化疫苗设计。5.2 主流技术平台：优缺点与应用场景 不同技术平台的疫苗在安全性、免疫原性、生产效率上各有差异，需根据目标人群（如老年人、婴幼儿）选择合适的方案，以下为主要平台的对比 表 3 肺炎病毒疫苗主要技术平台对比 从实际应用来看： 亚单位疫苗是目前最成熟的平台，适合老年人与孕期女性 —— 这类人群对安全性要求高，亚单位疫苗不含活病毒，且可通过佐剂（如 AREXVY® 的 AS01E）增强免疫应答，弥补老年人免疫功能衰退的问题； mRNA 疫苗在应急响应中优势显著，如未来出现肺炎病毒新变异株，mRNA 疫苗可在数周内完成设计与生产，快速应对疫情； 减毒活疫苗是婴幼儿疫苗的理想选择 —— 儿童免疫系统尚未成熟，减毒活疫苗可模拟自然感染，诱导全面的免疫应答（包括黏膜免疫与细胞免疫），且鼻内接种无需注射，儿童接受度高。目前 NIAID 的 RSV 减毒活疫苗（RSV/∆NS2/∆1313/I1314L）已进入 III 期试验，在 6-24 个月婴幼儿中显示出良好的安全性与免疫原性，有望成为首款婴幼儿 RSV 疫苗。5.3 佐剂技术：增强免疫应答的 “助推器” 对于老年人等免疫功能较弱的人群，单纯的抗原可能无法诱导足够的免疫应答，需搭配佐剂（Adjuvant）—— 佐剂是一类能增强抗原免疫原性、调节免疫反应类型的物质，在肺炎病毒疫苗中应用广泛。 目前 RSV 疫苗中使用的佐剂主要有： AS01E 佐剂（GSK 的 AREXVY®）：由单磷酰脂质 A（MPL，一种脂多糖衍生物）与皂素（QS-21）组成，可激活 TLR4 等免疫受体，诱导 Th1 型免疫反应（以 IFN-γ、IL-2 为主），避免 Th2 型反应过度激活（Th2 型反应与 VAERD 相关）。临床数据显示，AS01E 佐剂可使 AREXVY® 的中和抗体滴度提升 2-3 倍，且保护期延长至 2 年； 铝佐剂（Al (OH) 3）：传统佐剂，可通过吸附抗原缓慢释放，延长抗原在体内的作用时间。但辉瑞在 ABRYSVO® 的 I/II 期试验中发现，添加铝佐剂并未提升免疫原性，反而可能增加局部反应（如注射部位疼痛），因此最终选择无佐剂设计； CpG ODN 佐剂：在早期灭活 RSV 疫苗（如 BPL-RSV）中使用，可激活 TLR9，诱导 Th1 型反应，避免 VAERD。动物实验显示，CpG ODN 与 L18-MDP 联用可使灭活疫苗在小鼠中诱导中和抗体，且无肺部炎症，为后续灭活疫苗研发提供参考。 佐剂的选择需兼顾 “免疫增强效果” 与 “安全性”—— 如 AS01E 佐剂虽能增强免疫，但需警惕其可能的局部反应（如注射部位红肿）；而铝佐剂安全性高，但免疫增强效果有限，需根据目标人群的特点权衡选择。六、挑战与未来方向：肺炎病毒疫苗如何 “更上一层楼” 尽管 RSV 疫苗已取得突破，但肺炎病毒疫苗研发仍面临诸多未解决的问题，如婴幼儿疫苗安全性、疫苗保护期、多病毒联合防控等。未来需从以下方向突破，实现对肺炎病毒的全面防控。 图 2 人类肺炎病毒预防手段时间线6.1 首要挑战：婴幼儿 RSV 疫苗的安全性与有效性 目前获批的 RSV 疫苗均针对老年人或孕期女性，婴幼儿疫苗仍是空白 —— 婴幼儿免疫系统尚未成熟，对疫苗的耐受性较低，且 VAERD 风险更高（如 Moderna 的 mRNA-1345 婴幼儿试验因安全问题暂停）。要开发婴幼儿 RSV 疫苗，需解决两个核心问题： 一是VAERD 风险控制：根据世界卫生组织（WHO）建议，婴幼儿肺炎病毒疫苗需评估四项关键免疫特性：① 诱导中和抗体的能力；② 避免产生非中和抗体（非中和抗体可能与病毒形成免疫复合物，引发炎症）；③ 抑制过度 Th2 型免疫反应（Th2 型反应可导致肺部 eosinophilia 浸润）；④ 无肺部炎症（需通过动物模型验证）。例如减毒活疫苗通过 “适度 attenuation”（如删除 NS2 基因、突变 L 基因），可在诱导免疫应答的同时避免过度炎症，是目前婴幼儿疫苗的主要方向； 二是母传抗体干扰：新生儿体内存在来自母亲的 RSV 抗体（母传抗体），可能会中和疫苗抗原，影响疫苗效果。因此，婴幼儿疫苗需设计为 “母传抗体不敏感型”—— 如鼻内接种的减毒活疫苗，可在呼吸道黏膜局部复制，避开血液中的母传抗体，同时诱导局部免疫应答；或选择不受母传抗体影响的抗原（如 RSV 的 M2-1 蛋白），与 F 蛋白联合使用，增强免疫原性。6.2 延长疫苗保护期：从 “季节性接种” 到 “长效保护” 目前 RSV 疫苗的保护期多为 1-2 个流行季，老年人需每年或每两年接种一次，增加了接种成本与依从性负担。延长疫苗保护期的关键在于诱导长期免疫记忆，可能的解决方案包括： 优化佐剂：如使用 “长效佐剂”（如纳米颗粒佐剂、油包水佐剂），可缓慢释放抗原，持续刺激免疫系统，延长记忆 B 细胞与 T 细胞的存活时间； 加强针策略：通过 “基础免疫 + 加强免疫” 的方式维持免疫记忆。例如 GSK 的 AREXVY® 在 II 期试验中显示，加强针虽未提升保护率，但可维持中和抗体滴度，未来可能需根据抗体水平制定个性化加强策略； 细胞免疫诱导：目前疫苗主要诱导体液免疫（中和抗体），而细胞免疫（如 CD8+ T 细胞）可清除被病毒感染的细胞，且记忆 T 细胞的存活时间更长。未来可设计 “体液 - 细胞免疫双诱导疫苗”，如病毒载体疫苗（表达 F 蛋白与 N 蛋白），同时激活 B 细胞与 T 细胞，延长保护期。6.3 多病毒联合疫苗：应对 “共感染” 的临床需求 在临床中，RSV、HMPV、HPIV3 等呼吸道病毒常出现 “共感染”（如婴幼儿同时感染 RSV 与 HMPV），导致疾病严重程度升高。因此，多病毒联合疫苗（如 RSV-HMPV-HPIV3 三联疫苗）是未来的重要方向，其优势在于： 减少接种次数：婴幼儿每年需接种多种疫苗（如流感疫苗、百白破疫苗），联合疫苗可减少注射次数，提高依从性； 覆盖共感染场景：联合疫苗可同时诱导对多种病毒的免疫应答，避免单一病毒疫苗接种后，其他病毒 “乘虚而入”（如 RSV 疫苗接种后，HMPV 感染率升高）； 简化免疫程序：联合疫苗可纳入常规免疫规划，如与儿童百白破疫苗、流感疫苗联用，降低疫苗接种的管理成本。 目前，Sanofi Pasteur 已启动 RSV-HMPV-HPIV3 三联 mRNA 疫苗的 I 期试验（NCT06604767），针对≥60 岁老年人，预计 2025 年公布初步数据。这类疫苗的关键挑战在于抗原剂量平衡—— 不同病毒的抗原需达到 “既不相互干扰，又能各自诱导有效免疫应答” 的剂量，需通过大量临床试验优化配方。6.4 低中收入国家（LMICs）可及性：降低成本，简化储存 肺炎病毒的疾病负担在低中收入国家（LMICs）更为严重 ——95% 的 RSV-LRTI 病例与 97% 的死亡发生在 LMICs，但目前获批的 RSV 疫苗价格较高（如 AREXVY® 单剂价格约 200 美元），且部分疫苗需低温储存（如 mRNA 疫苗需 - 20℃储存），限制了在 LMICs 的应用。未来需从两方面提升可及性： 降低生产成本：如采用 “无佐剂亚单位疫苗”（如辉瑞的 ABRYSVO®），简化生产工艺；或使用 “热稳定疫苗” 技术（如冻干 mRNA 疫苗、热稳定 VLP 疫苗），无需冷链运输，降低储存成本； 推动技术转移：通过 “国际合作 + 技术授权”，在 LMICs 建立疫苗生产基地，如 Moderna 已与印度药企合作生产 mRNA 疫苗，未来可能将 RSV mRNA 疫苗的生产技术转移至 LMICs，降低疫苗价格。七、结论 人类肺炎病毒（RSV 与 HMPV）是全球呼吸道健康的重大威胁，尤其对婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群造成严重疾病负担。近年来，RSV 疫苗研发取得历史性突破 ——3 款疫苗（AREXVY®、ABRYSVO®、mRESVIA®）的获批，不仅为老年人提供了有效的预防手段，还通过 maternal immunization 为新生儿提供被动保护，填补了长期以来的预防空白。 从临床价值来看，这些疫苗的应用已展现出明确的公共卫生意义：以 ABRYSVO® 为例，其通过孕期女性接种为新生儿构建的 “被动免疫屏障”，可将出生后 6 个月内严重 RSV-LRTI 风险降低 69.4%，直接减少婴幼儿住院率与重症率；而 AREXVY® 与 mRESVIA® 在老年人中的保护效果，能显著降低冬季养老院等机构的 RSV 暴发风险，减轻医疗系统对老年重症患者的救治压力。这些成果的背后，是前融合态 F 蛋白（preF）结构设计的突破，以及亚单位疫苗、mRNA 疫苗等平台技术的成熟，它们共同推动肺炎病毒疫苗从 “理论探索” 走向 “临床应用”。 然而，挑战依然存在且不容忽视。首先，HMPV 疫苗研发滞后的问题突出 —— 尽管 HMPV 每年导致全球 50 余万儿童住院、超 1 万例儿童死亡，且与 RSV 共享相似的致病机制，但目前尚无任何疫苗获批，仅有的进展集中在联合疫苗（如 RSV-HMPV 二联疫苗），且部分候选疫苗（如 mRNA-1365）因安全顾虑暂停试验，说明 HMPV 抗原设计与免疫原性调控仍需更多基础研究支撑。其次，婴幼儿 RSV 疫苗仍是关键缺口：现有疫苗无法直接覆盖 5 岁以下儿童，而 Moderna mRNA-1345 婴幼儿试验中出现的 “严重 RSV-LRTI 风险升高”，提示婴幼儿免疫系统对疫苗的反应存在特殊性，需通过减毒活疫苗、黏膜免疫等更适配的技术路线，平衡 “免疫保护” 与 “安全风险”。此外，疫苗的长期保护与全球可及性也需突破：当前 RSV 疫苗保护期多为 1-2 个流行季，老年人需定期加强接种；而低中收入国家（LMICs）作为肺炎病毒疾病负担最重的地区，因疫苗价格高、冷链条件有限，难以快速普及获批疫苗，这些问题都需要通过技术优化与政策支持逐步解决。 未来，肺炎病毒疫苗研发需聚焦三个核心方向。其一，深化抗原与佐剂创新：针对 HMPV，需进一步解析其 F 蛋白前融合态稳定机制，设计覆盖 A/B 亚群的广谱抗原；针对 RSV，可探索 “F 蛋白 + 其他保守蛋白（如 M2-1、N 蛋白）” 的多抗原组合，同时激活体液免疫与细胞免疫，延长保护期。佐剂方面，需开发更安全的 “Th1 型偏向性佐剂”，避免 VAERD 风险，同时提升老年人、免疫低下人群的免疫应答强度。其二，加速多病毒联合疫苗研发：临床中 RSV、HMPV、HPIV3 的共感染率较高，且单一病毒疫苗接种可能导致其他病毒 “替代流行”，因此三联疫苗（RSV-HMPV-HPIV3）的研发尤为重要。目前 Sanofi Pasteur 的三联 mRNA 疫苗已进入 I 期试验，未来需通过配方优化，解决不同抗原间的免疫干扰问题，实现 “一剂防三病” 的目标。其三，推动疫苗技术的普惠化：针对 LMICs 的需求，需开发 “热稳定疫苗”（如冻干 mRNA 疫苗、常温保存 VLP 疫苗），降低冷链运输依赖；同时通过技术转移、本地化生产，降低疫苗成本，让高负担地区人群也能获得有效保护。 对于不同群体而言，肺炎病毒疫苗的研发与应用也提出了具体行动方向：对公众，需关注疫苗接种的 “高危人群优先” 原则 —— 老年人应在 RSV 流行季（如北半球 10 月前）完成接种，孕期女性可在孕 24-36 周接种 ABRYSVO® 以保护新生儿；对临床医生，需熟悉不同疫苗的适用范围与潜在风险（如 AREXVY® 接种后需监测 GBS 症状），为患者提供个性化接种建议；对科研人员，需持续攻关婴幼儿疫苗、HMPV 疫苗等未满足需求，同时加强疫苗真实世界有效性与安全性的长期监测；对政策制定者，需将肺炎病毒疫苗纳入免疫规划，尤其是在 LMICs 推动 “疫苗可及性政策”，通过医保报销、政府采购等方式，降低接种门槛。 总之，人类肺炎病毒疫苗的研发已迈出关键一步，但从 “部分人群保护” 到 “全人群防控”、从 “单一病毒应对” 到 “多病毒广谱防御”，仍需持续的技术突破与全球协作。相信随着 preF 抗原优化、新型佐剂应用、联合疫苗研发等方向的进展，肺炎病毒将逐步从 “呼吸道健康杀手” 转变为可有效防控的病原体，最终为全球呼吸道感染（RTI）防控体系提供坚实支撑，减少疾病负担，守护人群健康。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2021年，Moderna凭借新冠产品收入暴增2200%，达到185亿美元，位列全球制药企业营收榜第19位。 但红利来得快，去得也快。在新冠疫情的潮水退去后，Moderna迎来了“生存考验年”。 尽管公司通过成本削减稳住了现金流，但核心业务萎缩、新产品商业化遇阻以及研发管线的不确定性，使其仍深陷亏损泥潭。 1 收入“腰斩”，巨亏36亿美元 根据Moderna财报，2024年公司全年营收32亿美元，较2023年的68亿美元再度“腰斩”，亏损额度虽然较2023年有所收窄，但仍巨亏36亿美元。 公司现金储备从2023年的133亿美元降至95亿美元，2025年底预计进一步缩至60亿美元，现金流压力隐现。 图1 Moderna总营收趋势 图片来源：百度股市通 图2 Moderna归母净利润趋势 图片来源：百度股市通 2 疫苗市场业绩“惨淡” Moderna业绩表现不佳主要有以下原因： 新冠疫苗市场萎缩：由于疫苗接种率下降和市场竞争加剧，Spikevax在2024年销售额再次大幅下滑，收入31亿美元，较2023年下滑53%。但该疫苗仍是公司最主要的收入来源，占比95%以上。 RSV疫苗出师不利：被寄予厚望的mResvia全年仅贡献2500万美元收入，远低于市场预期，主要是因为CDC对18-59岁高风险人群的推荐态度模糊，导致mRESVIA在关键适应症推广受阻。而且RSV总体市场在2024年大幅下滑。 实际上，不止Moderna，也不止新冠疫苗，整个疫苗行业都进入了深度调整期。 据统计，2024年全球十大疫苗销售额合计384亿美元，较2023年下降了19%。 表1 2024年全球疫苗销售额TOP10 数据来源：药智网根据公开资料整理 TOP榜中排名前五的疫苗销售额都在下滑。默沙东的HPV疫苗Gardasil/Gardasil9虽然夺得疫苗销售额冠军，但其销售额并没有延续2023年的高速增长，而是掉头向下，较2023年同比减少了3%。默沙东将原因归为在中国的需求减少。辉瑞的肺炎疫苗PREVNAR家族、GSK的带状疱疹疫苗Shingrix等畅销品种也都销售疲软，销售额小幅下滑。 当然，新冠疫苗是下滑最严重的品种。辉瑞的COMIRNATY和Moderna的SPIKEVAX两款mRNA新冠疫苗降幅都在50%以上。这与疫情退去，市场需求减少一致。 而Moderna新推出的RSV疫苗也在2024年遇冷。RSV疫苗曾在2023年刚上市时备受关注。GSK的Arexvy和辉瑞的Abrysvo分别在上市首年创下12.38亿英镑（约15.6亿美元）和8.90亿美元的佳绩。 然而，2024年RSV疫苗却深陷安全性风波，刚刚兴起的赛道遭遇重创。Moderna的mRNA RSV疫苗mResvia刚上市，便遇到美国疾病控制与预防中心（CDC）独立疫苗顾问免疫实践咨询委员会（ACIP）对RSV疫苗获益与风险的质疑，建议缩窄成人用RSV疫苗的覆盖人群（75岁及以上成年人）。 2024年12月，FDA又宣布所有针对婴幼儿和幼童的RSV疫苗研究被全面暂停，其中包括Moderna两款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，并计划在12日召开咨询委员会会议讨论疫苗的安全性。 市场需求变化、竞争加剧，导致Moderna收入锐减，不得不加速转型。 3 押注三大领域，能否破局？ 为应对收入的锐减，Moderna不得不节衣缩食，在研发、销售和管理环节都削减了开支。2024年成本减少26亿美元，而且预计2025/2026年现金成本还将继续减少超过10亿美元。 但是节流不是长久之计，开发新产品，增加收入才是公司稳定发展的基石。 Moderna对研发管线进行了重新规划，砍掉非核心项目。管理层预计未来三年将有10款新产品获得批准上市，覆盖超300亿美元市场，不仅包括呼吸道疫苗，还拓展了非呼吸道疫苗、肿瘤和罕见病领域布局。 图片来源：Moderna官网 呼吸道疫苗迭代： 下一代新冠疫苗mRNA-1283（PDUFA日期2025年5月31日）主打常温存储优势； “流感+新冠”联合疫苗mRNA-1083（已提交上市申请），试图复制GSK Shingrix的多联苗成功路径； RSV疫苗扩展至18-59岁高风险人群（PDUFA日期2025年6月12日）。 目前Moderna的研发费用主要集中在呼吸道疫苗试验（占50%以上），但公司计划在未来几年逐步减少该方面的投入。 非呼吸道疫苗破局： 巨细胞病毒(CMV)疫苗mRNA-1647预计2025年公布效力数据，若成功有望填补巨细胞病毒预防空白； Norovirus疫苗如能解决临床暂停问题，可能成为首个诺如病毒疫苗。 肿瘤与罕见病管线突破： 与默沙东合作的个体化癌症疫苗mRNA-4157（INT）在黑色素瘤、非小细胞肺癌适应症已启动3期研究。此前的ASCO年会上，Moderna公布的临床2b期随机试验结果显示，与Keytruda单药相比，mRNA-4157与Keytruda联用，可使患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62%。公司预计2026年可能会公布关键数据，mRNA-4157有望成为首款基于mRNA的个性化癌症疫苗。 罕见病领域，针对PA（丙酸血症）的mRNA-3927和MMA（甲基丙二酸血症）的mRNA-3705两款mRNA酶替代疗法已进入或即将进入注册研究阶段。 展望2025年，管理层给出15-25亿美元的保守收入指引，预计将是更加艰难的一年。 结语：Moderna的困境折射出疫苗市场的快速变化和残酷竞争，也反映了生物技术公司从“疫情黑马”向多元化药企转型的典型挑战。虽然公司目前收入锐减，但其mRNA技术如能打开肿瘤、罕见病等非传统疫苗领域，有望再创辉煌。 参考来源： 1.Moderna财报 2.21新健康：2024年跌幅超42%！新一年，国产疫苗能否破局？ 3.药智网：明星疫苗或增加罕见神经疾病风险 4.药明康德：降低癌症转移或死亡风险达62%！Moderna个体化免疫疗法最新随访数据公布 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦