Moderna, Inc.

作者｜文心三星生物（Samsung Biologics）今年很忙。这家韩国CDMO公司近期宣布，已扩大与百时美施贵宝（BMS）的现有生产协议，根据该协议，三星生物制剂将在其位于韩国松岛的最新也是最大的4号工厂生物制造工厂提供CDMO服务。根据一份文件，这笔交易价值约2.42亿美元，约合17.7亿人民币。 医药合同外包服务即 CXO，是依附于药物研发、生产的外包产业链，起源于20世纪80年代的美国。 其中，CDMO为药企提供从公斤级到吨级的定制生产服务，侧重高技术附加值的工艺开发；CDMO在CMO的基础上提供创新药生产时所需要的工艺流程研发及优化、配方开发及试生产服务，并进一步提供定制生产服务。BMS是三星生物的老朋友了。三星生物的一号工厂始建于2011年，工厂设计产能是3万升。于十年前的2013年正式交付投产，同年就拿到了来自BMS（百时美施贵宝）的大单。业界盛传BMS彼时把自己的当家药物O药的生产技术转移到了三星，其对三星的信任可见一斑。2013年开始投产的三星生物，正式运营距今正好整整十年。十年的时间里，O药在市场上所向披靡，一步步登顶为药王；三星生物也在这十年中快速崛起、突破、赶超，在2022年实现近24亿美元的营收，并在2023上半年继续爆发式增长，一步步成长为了CMO行业的领军企业。在接下2013年BMS的订单后3个月，三星生物又接待了另一个大户：罗氏。罗氏当时的“三驾马车”利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗市场巨大。为了接下罗氏的单，三星立刻上马了二期生产基地，二期产能为15万升。随着业务越做越大，2017年11月21日，韩国松岛经济自贸区三星生物第三工厂动工建设，设计产能18万升。时任韩国总统朴槿惠专程到场参加剪彩。三星生物于今年6月开始运营第四家工厂，这家工厂面积为21万平方米，相当于29个足球场大小。据公开资料统计，三星生物目前已有的4个工厂总产能达到60.4万升，领先龙沙（Lonza）及勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），相当于全球CDMO市场的近30%。第五家工厂生产能力预计为18万升，将于2025年4月完工后开始运营。一旦启动，三星生物制剂的综合生产能力将达到78.4万升，将保持世界第一的生产能力。7月26日，三星生物公布了2023 Q2业绩。根据三星生物公布的业绩说明来看，2023Q2营收约6.78亿美元，同比增长33%；营业利润约1.98亿美元，同比增长49.4%；净利润约1.45亿美元，同比增长21.6%。2023年上半年，综合收入达到了约12.43亿美元，对比2022年上半年约9.11亿美元的收入，同比增长约36.5%。对比行业龙头龙沙（Lonza），2023年上半年，Lonza销售额为约36.3亿美元，同比增长3.2%，净利润约4.78亿美元，同比下降17.5%，营收增长疲软。虽然体量上遥遥领先，但仅个位数的销售额增长和高达两位数的净利润下降，Lonza的2023上半年答卷在三星生物面前显得黯然失色。再来看药明生物，药明生物在2023上半年保持了不错的增长，6月份，药明生物在投资者开放日中披露，预期上半年营收同比增长10%，扣除新冠项目收入同比增长超50%。公司业绩指引维持原预期全年同比增长30%，扣除新冠项目同比增长60%。业绩预期虽然增长喜人，但药明生物今年上半年（6月20日以前）新增CDMO项目仅25个，对比2022年1-4月新增47个，全年新增120个，药明生物新增项目呈现断崖式下跌。三星生物的业务，大有井喷之势。与BMS的协议仅是三星生物制品公司在2023年签署的几笔交易中的最新一笔。另一项主要交易是与辉瑞达成的两笔交易，总价值近9亿美元。7月4日，三星生物一则简短消息引发全球多家医药媒体报道：三星生物拿到辉瑞订单，此次订单额为8.97亿美元，合人民币62.79亿元。据三星生物， 8.97亿美元的订单来源于两份合同：一份是今年3月份两者达成的1.83亿美元的订单合作，而后辉瑞加码至1.93亿美元；另一份交易是价值7.04亿美元的全新制造协议，合人民49.28亿元，这是三星生物建厂以来接到的最大一笔单笔订单。这些合同将持续到2029年12月31日，辉瑞公司可以通过第四工厂生产生物仿制药，用于肿瘤学和炎症的产品。“到2029年时，我们将负责生产辉瑞的多款生物类似药，包括肿瘤学、炎症以及免疫疗法。这种多款产品的长期合同，证明了我们的生产能力、速度和质量，”签订新的订单后，三星生物对外如此表示。韩国主流媒体《韩国先驱报》6月5日发文称：三星生物已与全球十大制药企业中的七家达成合作，包括阿斯利康、莫德纳、葛兰素史克、辉瑞和礼来。凭借与BMS的最新合同，该公司在2023年迄今已赢得价值20亿美元的制造合同，2023年上半年,三星生物俨然成为亚太地区CDMO行业里当之无愧的龙头。然而，三星生物的野心不仅限于此。最近三星生物还对ADC领域摩拳擦掌，跃跃欲试，曾不止一次在多个场合表示过：将加大对ADC业务的投入。如果和辉瑞的关系继续维持。在辉瑞收购完Seagen后，三星生物的ADC订单量或许也不在话下。三星正在继续扩大其能力，投资于ADC设施以及专门的mRNA制造厂和额外的无菌灌装能力。三星生物的CEO John Rim在6月份的一份声明中表示：“通过加快产能扩张和提供全面集成的服务，我们希望缩小救生生物医学的供需差距。”三星正通过修建五厂筹划新的生物园区。该园区最终将拥有四个设施，总容量为72万升。三星在一份声明中表示，所有四个设施将“通过自动化物流连接起来，以最大限度地提高产量和效率，并将下一代技术与全数字化系统相结合，以提供无缝的客户通信”。“生物园区二期建成后，三星生物将拥有132.4万升的总容量。”今年4月份，韩国生物技术产业组织与美国生物技术创新组织签署了一项协议，目的是加强双方生物经济领域的联系。韩国官方媒体报道称：这是两国签署的第一份此类协议。据协议，双方将共同确保稳定供应链管理，其中包括分享有关两国政策变化的信息；同时，两国还将加强在研发、药物生产和市场趋势方面的信息共享。三星生物是韩国知名大集团三星旗下的CDMO企业，自然在美韩的生物医药合作中扮演重要角色。对此，三星生物技术CEO曾表示，“通过这个协议，我们期待共同分享彼此的生物产业未来战略。这对两国都十分关键。”三星生物从2011年创立之初就确立了生产生物类似药的目标。创新药要打造爆款很难，但生物类似药已经得到市场验证，才会有企业去“仿制”，这和化药仿制药的思路是一致的：虽然利润不高，但好在需求量大。在今年4月份，三星生物发布了首份关于美国生物类似药市场的报告。三星生物指出，美国对生物类似药的引入将会刺激市场竞争，“将会在降低美国医疗成本方面发挥重要作用”。尤其是抗肿瘤领域，在相关生物类似药推出后三年，该领域产品价格下降几乎50%以上。三星生物近几年突然加速，也许暗示着全球生物制药进入到新一轮抢市场的重要节点。据沙利文保守估计，全球CDMO规模在2023年将达到906亿美元，中国的CDMO市场规模将达到953亿人民币。新晋公司如三生制药旗下的晟国医药，信达旗下的夏尔巴，复宏汉霖旗下的安腾瑞霖，荣昌旗下的迈百瑞，等等无不想从这块巨大的蛋糕上分一杯羹。经历过铺天盖地建厂后的产能过剩，面对价格战的一片红海，虽然国内市场似乎并不用担心三星的正面竞争，但如何走出国门，在海外大型跨国药企业务上与三星等一众CDMO企业同台竞技，或许将是国内CDMO公司下一步需要考虑的问题。希望国内的药明康德们可以迎头赶上。参考资料：[1] Samsung Biologics Strikes $242M Manufacturing Deal with BMS for Cancer Antibody，Biospace[2] Samsung Biologics accelerates timeline of new fifth plant to be operational by April 2025，bio-itworld[3] 全面战争：三星生物冲击药明CXO宇宙，西北哽 拇指药略[4] 谁能阻止三星生物，Randoll bioSeedin柏思荟[5] 三星生物，接单接到手软，氨基君 氨基观察[6] 跨国药企加速甩开中国CDMO？三星生物又收一份大礼，烟酰胺 健识局[7] 全球前十CXO 2023战况：赛默飞顶不住了，药明系坐稳TOP3，CDMO狼烟起，E药经理人免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵

mRNA不论是在疫苗还是在治疗领域，都是一种非常有前景的治疗方式。但是由于目前mRNA生产过程成本较高，纯化过程复杂，且无法实现大规模生产等原因，限制了其开发和应用。目前，mRNA生产主要依赖IVT技术，这是一种无细胞（cell-free）过程，存在多种弊端与局限，如：1）涉及多种昂贵的试剂与酶，且步骤复杂，纯化困难，无法扩大生产规模；2）基于IVT的mRNA制造产生了具有高度免疫原性的双链RNA (dsRNA)，可能导致患者不良反应，对mRNA的一些重要的应用造成了风险；3）IVT很难产生并纯化长序列的mRNA，从而限制了部分mRNA类型的生产和应用，如自复制mRNA。为了发挥出mRNA的真正潜力，就需要更高效、更经济、更有效的mRNA制造方法。Dyadic与bYoRNA就mRNA细胞生产平台达成合作2023年9月26日，Dyadic与bYoRNA联合宣布，双方达成一项开发和商业化协议，将合作推出真核细胞mRNA生产平台，颠覆已有的体外转录（IVT） mRNA生物生产技术。本次合作通过将bYoRNA的新型真核生物RNA平台与Dyadic经过工业验证的C1蛋白生产平台相结合，尝试在Dyadic的真核C1细胞平台中表达“生物”RNA，设计、开发和商业化mRNA产品。通过该细胞平台，将提供一个更具成本效益的生产模式，用于生产大量低成本的mRNA。真核细胞是能够天然生产mRNA的强大机器。然而，mRNA在细胞质内会迅速降解，导致无法生产获得大量mRNA。因此，需要改进传统成熟的发酵技术。bYoRNA通过专有的重组细胞平台构建优化目标mRNA表达的工程master细胞库，利用bYoRNA独特的专利技术在细胞区室内分离目标mRNA，使其能够积累而免于生物酶降解。然后提取含有所需mRNA的囊泡获得大量mRNA，利用工业提取和纯化工艺实现高水平的纯度，已完成GMP级别生产的验证。与需要多种试剂与酶的IVT生产相反，该技术仅需要提供足够的糖。概念验证表明，这种创新方法已经比正常酵母mRNA积累效率高100倍，并产生具有高效力的目标mRNA。bYoRNA真核细胞RNA生产平台（来源：bYoRNA 官网）Dyadic的C1细胞蛋白生产平台基于一种经过工业验证的微生物（称为C1）。C1独特的形态，新颖的形式和结构可促成更高的生产力和更好的生长条件，从而生产低成本的生物产品。C1细胞在制造过程中不会产生孢子，并且可以在低成本的合成培养基上生长，生产规模可覆盖从微量滴定板，一次性生物反应器到大型工业规模的不锈钢发酵罐。Dyadic的C1细胞生产平台Dyadic首席执行官Mark Emalfarb表示：“通过这项开发和商业化协议，我们将探索C1蛋白生产平台以更低的成本生产高质量mRNA产品的潜力，这些产品将比体外mRNA更容易制造，更具可及性。2022年全球mRNA疫苗和疗法的市场规模为347亿美元，预计到2030年将达到681亿美元。本次合作对两家公司来说都是进入mRNA市场并快速扩大的最佳时机，挖掘市场的潜在宝贵机会。”Ginkgo与Sensible合作开发mRNA细胞生产平台2023年4月3日，合成生物学巨头Ginkgo Bioworks（Ginkgo）宣布与Sensible Biotechnologies（Sensible）合作，共同开发基于细胞（cell-based）的mRNA生产平台。通过改造细胞，以可扩展和具有成本效益的方式生产高质量的mRNA，以满足新型疫苗和疗法对mRNA日益增长的需求，规模可达100,000L。该合作的最终目标是生产长度更长的高质量的mRNA，并将mRNA平台的潜力扩展到更多的治疗领域。Ginkgo此前与Moderna在2020年初达成合作，优化Moderna的mRNA原料生产工艺项目，并在新冠疫情期间帮助提高了Moderna的mRNA疫苗生产效率，将牛痘病毒加帽酶（VCE）的产量成功提升了10倍。Sensible目前正在利用活细胞过程生产mRNA，该过程生产高质量mRNA已在自然界存在了数百万年。通过将自然细胞过程与细胞工程相结合，建立了一个可扩展的平台，以经济有效地生产高质量的mRNA。该平台生产的mRNA长度更长，同时可以解决dsRNA副产物的问题。本次合作旨在支持所有制药和生物技术公司开发下一代mRNA疗法和疫苗。该平台结合了细胞工程、计算生物学和精确发酵的原理，开发并优化了目标mRNA选择性包装成特定蛋白质复合物的过程，以实现mRNA特殊包封，防止污染并简化其下游处理。Sensible首席执行官Miroslav Gasparek表示：“mRNA技术有望成就许多拯救生命的治疗方法和疫苗，但目前的无细胞生产是主要瓶颈之一。mRNA生产方式长期以来面临质控和难以量产的挑战，而体内mRNA生产可以实现mRNA的量产。通过与Ginkgo合作，我们希望能够创建一个可扩展的商业级生产平台，生产出比IVT更高质量的mRNA，从而推动新型mRNA药物的出现。”3.31亿美元，Ginkgo与辉瑞达成合作2023年9月27日，Ginkgo Bioworks宣布与辉瑞（Pfizer）开展合作，辉瑞将利用Ginkgo Bioworks领先的RNA专利技术，推动新型RNA分子的发现和开发，专注于发现基于RNA的候选药物，横跨三个项目。Ginkgo Bioworks将获得预付款，以及研究费、开发和商业里程碑付款，总金额高达3.31亿美元。Ginkgo Bioworks还有权以销售特许权使用费的形式进一步获得潜在价值。Ginkgo Bioworks的RNA技术将RNA行为的高通量筛选与多参数设计框架相结合，以确定最适合特定应用的新型天然和合成的RNA分子。Ginkgo Bioworks将利用这些能力，实现高效生产和circRNA环化、提高多种RNA分子稳定性，增强每个RNA分子的翻译能力等目标。Ginkgo Bioworks首席执行官兼联合创始人Jason Kelly表示："我们的平台技术旨在对RNA进行编程，以实现最大的治疗效果。我们的合作伙伴在药物开发方面拥有深厚的专业知识，Ginkgo的方法可以帮助并加速不同疾病领域和模式的发现。我们迫不及待地想利用我们广泛而深厚积累的RNA文库，部署我们的代工厂，与辉瑞团队一起开启可编程药物时代。”Ginkgo RNA发现平台参考资料[1] https://dyadic.com/dyadic-and-byorna-announce-a-collaboration-targeting-the-production-of-abundant-low-cost-mrna-from-c1-cells/[2] https://www.ginkgobioworks.com/offerings/rna-therapeutics-services/[3] https://www.ginkgobioworks.com/2023/09/27/multi-target-rna-discovery-collaboration-with-pfizer/

mRNA疫苗因其高效、安全、有效性以及能够迅速进行临床开发并低成本制造的潜力，已被证明是传统常规疫苗的有力替代品。这些mRNA疫苗已成为应对COVID-19的领军者。同时，纳米技术领域在开发mRNA疫苗递送载体方面取得了重要进展。早在COVID-19之前，mRNA疫苗开发就考虑到了肿瘤学。科学家认为，下一个重大临床突破似乎不可避免地会出现在癌症领域。Moderna、BioNTech和CureVac等公司目前正在针对晚期黑色素瘤和卵巢癌、结直肠癌和胰腺癌等其他恶性肿瘤进行临床试验。然而，癌症疫苗必须克服顽固的挑战。例如，实体瘤疫苗的开发必须个性化，以针对患者特异性新抗原，从而预防或延迟手术切除癌组织后的复发。尽管药企正在开发越来越创新的mRNA生产方法（例如，CureVac已与Tesla建立合作伙伴关系，以探索生物打印机是否可以实现生产过程自动化），但开发成本和难度可能会很高。mRNA技术可以帮助克服Kymriah和Yescarta等CAR-T细胞免疫疗法遇到的生产挑战。后者虽然在治疗血液癌症和淋巴瘤方面显示出巨大的前景，但依赖于耗时、难以规模化且成本高昂的生产工艺流程。令人鼓舞的是，新的证据表明，类似疫苗的mRNA注射可以原位诱导CAR-T细胞。去年，据Science杂志报道，宾夕法尼亚大学的一个团队与Acuitas Therapeutics合作，利用mRNA将常规T细胞改造为体内功能性CAR-T细胞。这些细胞注射后，减少了心力衰竭小鼠模型的纤维化并恢复了心脏功能。另一个受益于mRNA技术的应用是基因编辑。尽管多项临床试验表明，腺相关病毒具有长期疗效，但安全性问题仍然存在，甚至包括插入突变和致癌的可能性。非病毒方法的免疫原性较低，允许重新给药，而提供的更好的控制可减少脱靶效应和毒性。01有效负载与靶向性所有这些都说明，RNA疫苗和治疗方法面临着许多机遇。尽管我们在RNA的生成、纯化和细胞递送方面取得了许多进展，但挑战仍然存在，包括优化RNA有效负载、降低毒性和提高靶向效率。通过COVID-19疫苗，许多公司已经验证在定制脂质纳米颗粒（cLNP）中使用mRNA有效负载的可能性。科研人员投入了大量研究来改进LNP技术以及优化mRNA有效负载，特别是当涉及mRNA构建体设计时，除了靶标的编码序列之外，还有许多因素需要考虑。mRNA的加帽对于最大限度地减少降解和减少先天免疫反应至关重要，而精心设计和仔细配对的非翻译区（UTR）可以显著增加mRNA的表达。优化构建体的最终组成部分（聚A尾），对于确保产品的稳定性和完整性非常重要。因为mRNA和cLNP成分都具有独立的生物活性和聚合理化特性，所以还需要针对每个单独部分的应用设计并验证组合的协同作用。从整体考虑，这不仅涉及mRNA有效负载的优化，还涉及可电离脂质库的筛选，以确定有关mRNA-cLNP最佳比例和最合适cLNP。例如，更具免疫刺激性的cLNP适用于想要建立抗体滴度的疫苗，或者免疫沉默LNP可能更适用于基因编辑或治疗自身免疫性疾病。另一个关键问题是建立提高mRNA-cLNP靶向效率的方法，因为cLNP的生物分布通常很广泛，并且主要针对肝脏。治疗需要针对靶向的器官甚至细胞类型，同时将足够的有效负载深入组织以引发所需的反应。一般来说，有两种不同的方法试图解决这个问题。第一个称为“主动定位”。此处，伴侣分子与cLNP进行化学缀合，以帮助引导其到达所需位置。第二种称为“被动瞄准”。在这里，cLNP可以通过改变脂质成分和颗粒大小来设计或生产，使其对某些组织具有靶向性。已经有实验证明，通过仔细微调这两个参数，我们可以在静脉注射cLNP/mRNA后优先靶向脾脏或肝脏。基因编辑领域研究人员希望寻找更好的方法，将mRNA-LNP靶向心脏、肺、大脑、肾脏和其他组织。改进的靶向将使设计针对影响这些器官的疾病的疗法变得更加容易，包括酶替代缺陷和代谢紊乱等罕见疾病。02消除冷链的影响尽管COVID-19疫苗的推出取得了巨大成功，但据估计，2023年初仍有23亿人仍未接种该疫苗，其中89%生活在发展中国家。这些令人沮丧的数字，部分是由于mRNA-LNP COVID-19疫苗的冷链要求。它们需要在-50°C至-15°C之间储存，这阻碍了疫苗接种的分发，特别是在基础设施有限的较贫穷国家。过去三年，业界对冻干或冷冻干燥进行了大量研究。这种常用的制药工业技术可去除药物配方中的水，以提高产品的稳定性和保质期。如果可以开发出冻干mRNA-cLNP疫苗的技术，那么可以在不需要冷链条件下，将mRNA疫苗运往世界任何地方。然而，这个过程远非简单，需要仔细选择冻干缓冲液、循环过程参数和温度。当产品被回收时，重要的是要证明mRNA和cLNP成分的特性和特性没有改变到不安全或低效的程度。关键的物理化学参数，例如粒径、适当的有效负载封装和脂质成分的稳定性对于生物性能至关重要，并且在冻干和随后的储存过程中必须保留。几个研究小组已成功证明了可以生产含有小干扰RNA（siRNA）或mRNA的cLNP的冻干的能力。不过，在用水重构后以及在数周或数月的储存期间保持功效仍然具有挑战性。卡内基梅隆大学的研究人员成功地冻干了siRNA-LNP，但它们在恢复后的体外功效却低得多。另一项相关的冻干研究是由韩国公司EyeGene的科学家进行的。他们成功地冻干了mRNA-cLNP COVID-19疫苗，并表明重构的产品仍然可以在小鼠中诱导强烈的免疫反应，但他们没有检查产品在储存一段时间后是否保持稳定。几乎每家RNA公司都在尝试开发新技术来克服这些障碍，并且已经出现有希望的迹象。加拿大公司Tekmira Pharmaceuticals冻干了一种用于治疗扎伊尔类型的埃博拉病毒病感染的siRNA-cLNP，并在I期试验中表明，其功效和非冻干产品具有相同功效。目前，全世界针对生产稳定且保质期超过六个月的冻干疫苗有大量需求，特别是在非洲等高温地区进行运输和使用时，具备更加突出的优势。为了实现这一目标，该领域已经吸引大量的资源投入。03小结mRNA产品不管是在价格上还是运输、储存条件上，很难立刻实现大规模的应用，这些都是这个新兴领域必须克服的障碍。可鉴于mRNA平台在临床需求方面具有巨大价值和热度，我们确信，行业随着技术和产业链的完善会迸发更多潜力。来源 | 同写意Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 写意君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦