Moderna, Inc.

摘要：人类肺炎病毒（包括呼吸道合胞病毒 RSV 与人类偏肺病毒 HMPV）是全球呼吸道感染的主要病原体，尤其对婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群造成严重疾病负担，甚至导致死亡。本文系统梳理了肺炎病毒的生物学特性、流行病学特征与疾病负担，重点解析了已获批 RSV 疫苗的临床数据、技术平台（如亚单位疫苗、mRNA 疫苗），以及针对 HMPV 与人类副流感病毒 3 型（HPIV3）的联合疫苗研发进展。研究发现，目前已有 3 款 RSV 疫苗（GSK 的 AREXVY®、辉瑞的 ABRYSVO®、Moderna 的 mRESVIA®）获批用于老年人，其中 ABRYSVO® 可通过 母体免疫为新生儿提供被动保护；但 HMPV 疫苗仍存在巨大未满足医疗需求，多款联合疫苗正处于临床试验阶段。未来需进一步优化儿童疫苗安全性、延长疫苗保护期，并推动多病毒联合疫苗研发，以实现对呼吸道病毒的广谱防控。 一、引言：肺炎病毒 —— 被忽视的呼吸道健康 “杀手” 急性呼吸道感染是全球公共卫生的重大威胁，而人类肺炎病毒（Human Pneumoviruses）是其中的关键致病因子之一。这类病毒主要包括呼吸道合胞病毒（RSV） 和人类偏肺病毒（HMPV） ，可引发从普通感冒到严重下呼吸道感染（如毛细支气管炎、肺炎）的一系列疾病，尤其对两类人群风险最高：一是婴幼儿（特别是 6 个月以下婴儿），二是老年人（65 岁以上）及有基础疾病（如慢性肺病、心脏病）的人群。 根据 2021 年全球疾病负担研究（GBD）数据，下呼吸道感染（LRTI） 的死亡率达 28.7/10 万，是全球第七大感染性死亡原因（不含新冠病毒）。其中，RSV 是 2 岁以下儿童呼吸道感染住院的首要原因 ——2019 年全球 5 岁以下儿童中，RSV 导致 330 万例 LRTI 和 10.14 万例死亡；而 HMPV 的发病率与流感病毒相当，2018 年全球 5 岁以下儿童因 HMPV 住院的病例数约 50.2 万例。此外，在养老院等长期照护机构中，RSV 与 HMPV 暴发可导致老年人死亡率显著升高，进一步凸显了这类病毒的公共卫生危害。 长期以来，肺炎病毒的预防手段十分有限：HMPV 尚无任何预防性措施，RSV 仅依赖单克隆抗体（如帕利珠单抗、尼塞韦单抗）进行高危人群保护。直到近年，随着疫苗技术的突破，RSV 疫苗研发终于迎来 “里程碑”，而 HMPV 与 HPIV3 的联合疫苗也进入临床阶段。本文将从病毒特性、已获批疫苗、在研疫苗三个维度，带您全面了解人类肺炎病毒疫苗的研发现状与未来方向。二、认识人类肺炎病毒：生物学与流行病学特征 要理解疫苗研发逻辑，首先需要明确肺炎病毒的 “庐山真面目”—— 它们的基因组结构、传播规律与致病特点，直接决定了疫苗的靶点选择与研发策略。2.1 病毒分类与基因组：结构差异决定疫苗靶点 人类肺炎病毒属于单负链 RNA 病毒目（Mononegavirales） 下的肺炎病毒科（Pneumoviridae） ，分为两个属： 正肺炎病毒属：包含 RSV； 偏肺病毒属：包含 HMPV。 二者均为有包膜、非节段性单链 RNA 病毒，但基因组结构存在显著差异（见图 1）： RSV：基因组长度约 15.2 kb，含 10 个基因，编码 11 种蛋白，基因顺序为 3'-NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L-5'。其中，NS1 和 NS2 基因是 RSV 特有的，可抑制宿主干扰素反应与细胞凋亡，帮助病毒逃避免疫系统； HMPV：基因组稍小（约 13.2 kb），含 8 个基因，编码 9 种蛋白，基因顺序为 3'-N-P-M-F-M2-SH-G-L-5'，无 NS1 和 NS2 基因。 两类病毒的核心致病蛋白均为融合蛋白（F 蛋白） —— 这是病毒进入宿主细胞的关键 “钥匙”，也是目前疫苗研发的主要靶点。F 蛋白会经历 “前融合态（preF）” 到 “后融合态（postF）” 的构象变化，其中前融合态暴露的抗原位点 Ø（Site Ø） 能诱导更强的中和抗体反应，是现代 RSV 疫苗的设计核心。 图 1 RSV 与 HMPV 的 F 蛋白构象及基因组结构注：图 A/B 为 RSV 的前 / 后融合态 F 蛋白结构，图 C/D 为 HMPV 的前 / 后融合态 F 蛋白结构，图 E/F 分别为 HMPV 与 RSV 的基因组结构。2.2 流行病学：季节流行与易感人群 RSV 与 HMPV 的流行具有明显季节性，且在不同地区存在差异： RSV：在北半球，流行季通常为 10 月至次年 4-5 月，1-2 月达到高峰；南半球则集中在 5-9 月（冬季）。RSV 分为 A、B 两个亚型，每年流行季中，要么某一亚型占主导，要么两者共同循环，其中 A 亚型曾被认为致病性更强，但近年研究显示 A、B 亚型的疾病严重程度差异已不显著； HMPV：流行季与 RSV 相似，但可能在冬末或早春达到高峰，分为 A、B 两个抗原群，每个群又细分为 A1/A2、B1/B2 两个亚群，且多个亚群常同时流行，暂未发现某一亚群与疾病严重程度直接相关。 值得注意的是，新冠疫情期间的非药物干预措施（NPIs） （如戴口罩、保持社交距离）显著降低了 RSV 与 HMPV 的传播；但当 NPIs 放松后，两类病毒出现 “反弹流行”，且婴幼儿因缺乏前期暴露（naive population），感染后症状更严重。 从易感人群来看，RSV 与 HMPV 的高危群体高度重叠： 婴幼儿：5 岁以下儿童是主要受害者，RSV 感染多发生在 1 岁内，HMPV 感染则稍晚（多见于 1-2 岁儿童）；早产儿、有先天性心脏病或慢性肺病的婴儿风险更高； 老年人：65 岁以上人群感染后易诱发基础疾病（如慢性阻塞性肺病 COPD、哮喘）急性加重，导致住院和死亡； 免疫功能低下者：如癌症患者、器官移植受者，感染后可能发展为重症，甚至致命。 此外，两类病毒均通过呼吸道飞沫传播，潜伏期为 3-8 天，且感染后免疫力持续时间短，反复感染十分常见 —— 这也为疫苗研发提出了更高要求：不仅要诱导短期保护，还需考虑长期免疫记忆的维持。三、RSV 疫苗突破：3 款获批产品的临床数据与技术特点 RSV 疫苗研发曾因 1960 年代福尔马林灭活疫苗（FI-RSV） 的失败而停滞 —— 该疫苗不仅无法提供保护，还会导致接种者感染 RSV 后出现 “疫苗相关增强呼吸道疾病（VAERD）”，表现为更严重的肺部炎症。直到 2013 年，科学家通过结构设计稳定了 F 蛋白的前融合态（preF），才为 RSV 疫苗研发打开新局面。目前，已有 3 款 RSV 疫苗获批上市，均针对老年人，技术路线涵盖亚单位疫苗与 mRNA 疫苗。3.1 已获批 RSV 疫苗核心信息对比 下表汇总了 3 款获批疫苗的适用人群、临床 efficacy 与关键特点： 表 1 已获批 RSV 疫苗的核心临床数据与特点 3.2 重点疫苗解析：从技术到临床应用3.2.1 AREXVY®（GSK）：首个获批的 RSV 疫苗 AREXVY® 于 2023 年 5 月获美国 FDA 批准，是全球首款 RSV 疫苗，采用亚单位疫苗技术，核心是通过基因工程稳定的 RSV F 蛋白前融合态（RSVPreF3），并搭配AS01E 佐剂（含脂多糖衍生物，可增强免疫应答）。 在关键 III 期临床试验（NCT04886596）中，对≥60 岁老年人的保护效果显著：单剂接种后，1 个流行季内对严重 RSV 下呼吸道疾病（RSV-LRTD） 的保护率达 94.1%，对普通 RSV 急性呼吸道感染（RSV-ARI）的保护率达 71.7%，且对 A、B 亚型无差异。更重要的是，该疫苗的保护效果可维持 2 个流行季 —— 第 2 年对 RSV-LRTD 的保护率仍达 67.2%，且加强针（revaccination） 并未提升保护效果，说明 1 剂即可提供长期保护。 安全性方面，AREXVY® 总体耐受性良好，但需注意一个潜在风险：有观察性研究提示，接种后 42 天内吉兰 - 巴雷综合征（GBS） 风险可能升高，但目前证据不足以证明二者存在因果关系，仍需长期监测。此外，该疫苗可与季节性流感疫苗联用，不会相互干扰免疫应答，方便老年人同时完成多种疫苗接种。3.2.2 ABRYSVO®（辉瑞）：兼顾老年人与新生儿的 “双功能” 疫苗 ABRYSVO® 是 2023 年 5 月获批的第二款 RSV 疫苗，采用双价亚单位技术，同时包含 RSV A、B 亚型的前融合态 F 蛋白，无需佐剂即可诱导强免疫应答。其最大创新在于：不仅可用于≥60 岁老年人，还可通过孕期女性接种，为新生儿提供被动保护（从出生到 6 个月）。 在老年人 III 期试验（RENOIR 研究，NCT05035212）中，单剂接种对 “≥2 症状 RSV-LRTI” 的保护率为 66.7%，对 “≥3 症状 RSV-LRTI”（更严重病例）的保护率高达 85.7%，安全性与安慰剂无显著差异。 在 maternal immunization 试验（MATISSE 研究，NCT04424316）中，孕期 24-36 周女性接种后，新生儿出生后 90 天内医疗相关严重 RSV-LRTI 的保护率达 81.8%，180 天内保护率仍达 69.4%—— 这意味着新生儿在最脆弱的前 6 个月，可通过母亲的抗体获得有效保护，填补了婴幼儿 RSV 预防的关键空白。3.2.3 mRESVIA®（Moderna）：mRNA 技术在 RSV 领域的首次应用 mRESVIA®（mRNA-1345）于 2024 年 6 月获批，是首款 RSV mRNA 疫苗，采用与新冠 mRNA 疫苗（如 SpikeVax®）相似的脂质纳米颗粒（LNP）包裹技术，编码稳定的 RSV 前融合态 F 蛋白。 其 III 期试验（ConquerRSV 研究，NCT05127434）显示，对≥60 岁老年人单剂接种后，对 “≥2 症状 RSV-LRTI” 的保护率达 83.7%，对 “≥3 症状 RSV-LRTI” 的保护率达 82.4%，且在不同年龄组（60-69 岁、70 岁以上）、有无基础疾病人群中保护效果一致。此外，该疫苗对 RSV A、B 亚型的保护率无差异，说明其可应对季节流行中的亚型变化。 mRNA 技术的优势在于生产速度快、可快速迭代以应对病毒变异，但需注意：Moderna 曾尝试将该疫苗用于 5-24 个月婴幼儿，但因观察到 “严重 RSV-LRTI 风险升高”（疫苗组 5 例，安慰剂组 1 例），试验被 FDA 暂停 —— 这提示 pediatric vaccine 的研发需更严格评估 VAERD 风险，不能简单沿用成人疫苗的技术路线。四、HMPV 疫苗：未满足的医疗需求与联合疫苗进展 与 RSV 疫苗的快速突破不同，HMPV 疫苗的研发仍处于早期阶段 —— 自 2001 年 HMPV 被发现以来，尚无任何疫苗获批，主要原因包括：HMPV 感染症状相对 RSV 较轻，临床需求未被充分重视；病毒在细胞中难以培养，制约了疫苗生产；且 HMPV F 蛋白的前融合态稳定性更难维持，免疫原性设计难度更高。 目前，研发方向主要集中在联合疫苗（同时针对 RSV、HMPV、HPIV3 等多种呼吸道病毒），既可降低接种次数，又能应对临床中常见的 “多病毒共感染” 场景。下表汇总了已进入临床试验的 HMPV 相关联合疫苗： 表 2 进入临床试验的 HMPV 相关联合疫苗 从这些在研疫苗可以看出，HMPV 疫苗研发有三个关键趋势： 技术平台多样化：mRNA、VLP、减毒活疫苗均有尝试，其中 mRNA 技术因可快速设计多靶点疫苗（如同时编码 RSV F、HMPV F、HPIV3 F 蛋白），成为联合疫苗的热门选择。例如 Moderna 的 mRNA-1653，通过单剂接种即可诱导 HMPV 与 HPIV3 的中和抗体，且在儿童中安全性良好，为后续多病毒联合疫苗奠定基础； 聚焦高危人群：老年人与婴幼儿是主要目标人群。如阿斯利康的 IVX-A12，针对≥60 岁老年人设计，采用病毒样颗粒（VLP）技术 ——VLP 不含病毒核酸，安全性高，且能模拟病毒天然结构，诱导强免疫应答，II 期数据显示其对 RSV 与 HMPV 的中和抗体滴度显著升高，已具备进入 III 期试验的条件； 黏膜免疫优先：儿童 HMPV 疫苗多采用鼻内接种的减毒活疫苗，如 NIAID 的 B/HPIV3/HMPV 疫苗。这类疫苗可在呼吸道黏膜诱导局部免疫（如分泌型 IgA），更贴近病毒自然感染途径，能有效阻断病毒在黏膜表面的复制，且无需注射，儿童依从性更高。 不过，HMPV 疫苗研发仍面临挑战：一是VAERD 风险——Moderna 的 mRNA-1365 在婴幼儿试验中因观察到严重呼吸道疾病风险升高而暂停，提示 HMPV 疫苗也需警惕免疫增强反应；二是病毒变异——HMPV 的 G 蛋白与 F 蛋白存在基因多样性，不同亚群（如 A2a、A2b、B2）的抗原差异可能影响疫苗交叉保护效果，需在疫苗设计中覆盖主要流行亚型。五、肺炎病毒疫苗研发的核心技术：从靶点选择到平台创新 肺炎病毒疫苗的突破，本质是技术平台与抗原设计的双重创新。无论是已获批的 RSV 疫苗，还是在研的 HMPV 联合疫苗，其核心逻辑均围绕 “如何诱导安全、持久、广谱的中和抗体反应” 展开，以下将解析关键技术的原理与应用。5.1 核心抗原：前融合态 F 蛋白（preF）的 “突破意义” 在肺炎病毒疫苗中，F 蛋白是无可争议的 “明星靶点”—— 它是病毒进入宿主细胞的关键蛋白，且在不同病毒株中高度保守，是诱导中和抗体的主要抗原。但 F 蛋白有两种构象： 前融合态（preF）：病毒未感染细胞时的状态，暴露抗原位点 Ø（Site Ø） 等关键中和表位，诱导的中和抗体效价是后融合态的 10-100 倍； 后融合态（postF）：病毒与细胞融合后的状态，部分中和表位消失，免疫原性显著降低。 早期 RSV 疫苗（如 FI-RSV）使用的是后融合态 F 蛋白，不仅保护效果差，还可能诱导非中和抗体，引发 VAERD。2013 年，科学家通过基因工程（如引入二硫键、突变不稳定氨基酸）成功稳定了 preF 构象，这一突破直接推动了现代 RSV 疫苗的研发 —— 目前 3 款获批 RSV 疫苗均以 preF 为核心抗原，且 HMPV 疫苗也沿用这一设计（如 mRNA-1365 的 HMPV F 蛋白采用 preF 构象）。 此外，F 蛋白的交叉保护特性也被广泛利用：RSV 与 HMPV 的 F 蛋白存在约 30% 的氨基酸同源性，其中抗原位点 III高度保守，可诱导同时中和两种病毒的 “交叉中和抗体”（如单克隆抗体 MPE8）。这为 “RSV-HMPV 联合疫苗” 提供了理论基础，可通过单一抗原诱导对两种病毒的保护，简化疫苗设计。5.2 主流技术平台：优缺点与应用场景 不同技术平台的疫苗在安全性、免疫原性、生产效率上各有差异，需根据目标人群（如老年人、婴幼儿）选择合适的方案，以下为主要平台的对比 表 3 肺炎病毒疫苗主要技术平台对比 从实际应用来看： 亚单位疫苗是目前最成熟的平台，适合老年人与孕期女性 —— 这类人群对安全性要求高，亚单位疫苗不含活病毒，且可通过佐剂（如 AREXVY® 的 AS01E）增强免疫应答，弥补老年人免疫功能衰退的问题； mRNA 疫苗在应急响应中优势显著，如未来出现肺炎病毒新变异株，mRNA 疫苗可在数周内完成设计与生产，快速应对疫情； 减毒活疫苗是婴幼儿疫苗的理想选择 —— 儿童免疫系统尚未成熟，减毒活疫苗可模拟自然感染，诱导全面的免疫应答（包括黏膜免疫与细胞免疫），且鼻内接种无需注射，儿童接受度高。目前 NIAID 的 RSV 减毒活疫苗（RSV/∆NS2/∆1313/I1314L）已进入 III 期试验，在 6-24 个月婴幼儿中显示出良好的安全性与免疫原性，有望成为首款婴幼儿 RSV 疫苗。5.3 佐剂技术：增强免疫应答的 “助推器” 对于老年人等免疫功能较弱的人群，单纯的抗原可能无法诱导足够的免疫应答，需搭配佐剂（Adjuvant）—— 佐剂是一类能增强抗原免疫原性、调节免疫反应类型的物质，在肺炎病毒疫苗中应用广泛。 目前 RSV 疫苗中使用的佐剂主要有： AS01E 佐剂（GSK 的 AREXVY®）：由单磷酰脂质 A（MPL，一种脂多糖衍生物）与皂素（QS-21）组成，可激活 TLR4 等免疫受体，诱导 Th1 型免疫反应（以 IFN-γ、IL-2 为主），避免 Th2 型反应过度激活（Th2 型反应与 VAERD 相关）。临床数据显示，AS01E 佐剂可使 AREXVY® 的中和抗体滴度提升 2-3 倍，且保护期延长至 2 年； 铝佐剂（Al (OH) 3）：传统佐剂，可通过吸附抗原缓慢释放，延长抗原在体内的作用时间。但辉瑞在 ABRYSVO® 的 I/II 期试验中发现，添加铝佐剂并未提升免疫原性，反而可能增加局部反应（如注射部位疼痛），因此最终选择无佐剂设计； CpG ODN 佐剂：在早期灭活 RSV 疫苗（如 BPL-RSV）中使用，可激活 TLR9，诱导 Th1 型反应，避免 VAERD。动物实验显示，CpG ODN 与 L18-MDP 联用可使灭活疫苗在小鼠中诱导中和抗体，且无肺部炎症，为后续灭活疫苗研发提供参考。 佐剂的选择需兼顾 “免疫增强效果” 与 “安全性”—— 如 AS01E 佐剂虽能增强免疫，但需警惕其可能的局部反应（如注射部位红肿）；而铝佐剂安全性高，但免疫增强效果有限，需根据目标人群的特点权衡选择。六、挑战与未来方向：肺炎病毒疫苗如何 “更上一层楼” 尽管 RSV 疫苗已取得突破，但肺炎病毒疫苗研发仍面临诸多未解决的问题，如婴幼儿疫苗安全性、疫苗保护期、多病毒联合防控等。未来需从以下方向突破，实现对肺炎病毒的全面防控。 图 2 人类肺炎病毒预防手段时间线6.1 首要挑战：婴幼儿 RSV 疫苗的安全性与有效性 目前获批的 RSV 疫苗均针对老年人或孕期女性，婴幼儿疫苗仍是空白 —— 婴幼儿免疫系统尚未成熟，对疫苗的耐受性较低，且 VAERD 风险更高（如 Moderna 的 mRNA-1345 婴幼儿试验因安全问题暂停）。要开发婴幼儿 RSV 疫苗，需解决两个核心问题： 一是VAERD 风险控制：根据世界卫生组织（WHO）建议，婴幼儿肺炎病毒疫苗需评估四项关键免疫特性：① 诱导中和抗体的能力；② 避免产生非中和抗体（非中和抗体可能与病毒形成免疫复合物，引发炎症）；③ 抑制过度 Th2 型免疫反应（Th2 型反应可导致肺部 eosinophilia 浸润）；④ 无肺部炎症（需通过动物模型验证）。例如减毒活疫苗通过 “适度 attenuation”（如删除 NS2 基因、突变 L 基因），可在诱导免疫应答的同时避免过度炎症，是目前婴幼儿疫苗的主要方向； 二是母传抗体干扰：新生儿体内存在来自母亲的 RSV 抗体（母传抗体），可能会中和疫苗抗原，影响疫苗效果。因此，婴幼儿疫苗需设计为 “母传抗体不敏感型”—— 如鼻内接种的减毒活疫苗，可在呼吸道黏膜局部复制，避开血液中的母传抗体，同时诱导局部免疫应答；或选择不受母传抗体影响的抗原（如 RSV 的 M2-1 蛋白），与 F 蛋白联合使用，增强免疫原性。6.2 延长疫苗保护期：从 “季节性接种” 到 “长效保护” 目前 RSV 疫苗的保护期多为 1-2 个流行季，老年人需每年或每两年接种一次，增加了接种成本与依从性负担。延长疫苗保护期的关键在于诱导长期免疫记忆，可能的解决方案包括： 优化佐剂：如使用 “长效佐剂”（如纳米颗粒佐剂、油包水佐剂），可缓慢释放抗原，持续刺激免疫系统，延长记忆 B 细胞与 T 细胞的存活时间； 加强针策略：通过 “基础免疫 + 加强免疫” 的方式维持免疫记忆。例如 GSK 的 AREXVY® 在 II 期试验中显示，加强针虽未提升保护率，但可维持中和抗体滴度，未来可能需根据抗体水平制定个性化加强策略； 细胞免疫诱导：目前疫苗主要诱导体液免疫（中和抗体），而细胞免疫（如 CD8+ T 细胞）可清除被病毒感染的细胞，且记忆 T 细胞的存活时间更长。未来可设计 “体液 - 细胞免疫双诱导疫苗”，如病毒载体疫苗（表达 F 蛋白与 N 蛋白），同时激活 B 细胞与 T 细胞，延长保护期。6.3 多病毒联合疫苗：应对 “共感染” 的临床需求 在临床中，RSV、HMPV、HPIV3 等呼吸道病毒常出现 “共感染”（如婴幼儿同时感染 RSV 与 HMPV），导致疾病严重程度升高。因此，多病毒联合疫苗（如 RSV-HMPV-HPIV3 三联疫苗）是未来的重要方向，其优势在于： 减少接种次数：婴幼儿每年需接种多种疫苗（如流感疫苗、百白破疫苗），联合疫苗可减少注射次数，提高依从性； 覆盖共感染场景：联合疫苗可同时诱导对多种病毒的免疫应答，避免单一病毒疫苗接种后，其他病毒 “乘虚而入”（如 RSV 疫苗接种后，HMPV 感染率升高）； 简化免疫程序：联合疫苗可纳入常规免疫规划，如与儿童百白破疫苗、流感疫苗联用，降低疫苗接种的管理成本。 目前，Sanofi Pasteur 已启动 RSV-HMPV-HPIV3 三联 mRNA 疫苗的 I 期试验（NCT06604767），针对≥60 岁老年人，预计 2025 年公布初步数据。这类疫苗的关键挑战在于抗原剂量平衡—— 不同病毒的抗原需达到 “既不相互干扰，又能各自诱导有效免疫应答” 的剂量，需通过大量临床试验优化配方。6.4 低中收入国家（LMICs）可及性：降低成本，简化储存 肺炎病毒的疾病负担在低中收入国家（LMICs）更为严重 ——95% 的 RSV-LRTI 病例与 97% 的死亡发生在 LMICs，但目前获批的 RSV 疫苗价格较高（如 AREXVY® 单剂价格约 200 美元），且部分疫苗需低温储存（如 mRNA 疫苗需 - 20℃储存），限制了在 LMICs 的应用。未来需从两方面提升可及性： 降低生产成本：如采用 “无佐剂亚单位疫苗”（如辉瑞的 ABRYSVO®），简化生产工艺；或使用 “热稳定疫苗” 技术（如冻干 mRNA 疫苗、热稳定 VLP 疫苗），无需冷链运输，降低储存成本； 推动技术转移：通过 “国际合作 + 技术授权”，在 LMICs 建立疫苗生产基地，如 Moderna 已与印度药企合作生产 mRNA 疫苗，未来可能将 RSV mRNA 疫苗的生产技术转移至 LMICs，降低疫苗价格。七、结论 人类肺炎病毒（RSV 与 HMPV）是全球呼吸道健康的重大威胁，尤其对婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群造成严重疾病负担。近年来，RSV 疫苗研发取得历史性突破 ——3 款疫苗（AREXVY®、ABRYSVO®、mRESVIA®）的获批，不仅为老年人提供了有效的预防手段，还通过 maternal immunization 为新生儿提供被动保护，填补了长期以来的预防空白。 从临床价值来看，这些疫苗的应用已展现出明确的公共卫生意义：以 ABRYSVO® 为例，其通过孕期女性接种为新生儿构建的 “被动免疫屏障”，可将出生后 6 个月内严重 RSV-LRTI 风险降低 69.4%，直接减少婴幼儿住院率与重症率；而 AREXVY® 与 mRESVIA® 在老年人中的保护效果，能显著降低冬季养老院等机构的 RSV 暴发风险，减轻医疗系统对老年重症患者的救治压力。这些成果的背后，是前融合态 F 蛋白（preF）结构设计的突破，以及亚单位疫苗、mRNA 疫苗等平台技术的成熟，它们共同推动肺炎病毒疫苗从 “理论探索” 走向 “临床应用”。 然而，挑战依然存在且不容忽视。首先，HMPV 疫苗研发滞后的问题突出 —— 尽管 HMPV 每年导致全球 50 余万儿童住院、超 1 万例儿童死亡，且与 RSV 共享相似的致病机制，但目前尚无任何疫苗获批，仅有的进展集中在联合疫苗（如 RSV-HMPV 二联疫苗），且部分候选疫苗（如 mRNA-1365）因安全顾虑暂停试验，说明 HMPV 抗原设计与免疫原性调控仍需更多基础研究支撑。其次，婴幼儿 RSV 疫苗仍是关键缺口：现有疫苗无法直接覆盖 5 岁以下儿童，而 Moderna mRNA-1345 婴幼儿试验中出现的 “严重 RSV-LRTI 风险升高”，提示婴幼儿免疫系统对疫苗的反应存在特殊性，需通过减毒活疫苗、黏膜免疫等更适配的技术路线，平衡 “免疫保护” 与 “安全风险”。此外，疫苗的长期保护与全球可及性也需突破：当前 RSV 疫苗保护期多为 1-2 个流行季，老年人需定期加强接种；而低中收入国家（LMICs）作为肺炎病毒疾病负担最重的地区，因疫苗价格高、冷链条件有限，难以快速普及获批疫苗，这些问题都需要通过技术优化与政策支持逐步解决。 未来，肺炎病毒疫苗研发需聚焦三个核心方向。其一，深化抗原与佐剂创新：针对 HMPV，需进一步解析其 F 蛋白前融合态稳定机制，设计覆盖 A/B 亚群的广谱抗原；针对 RSV，可探索 “F 蛋白 + 其他保守蛋白（如 M2-1、N 蛋白）” 的多抗原组合，同时激活体液免疫与细胞免疫，延长保护期。佐剂方面，需开发更安全的 “Th1 型偏向性佐剂”，避免 VAERD 风险，同时提升老年人、免疫低下人群的免疫应答强度。其二，加速多病毒联合疫苗研发：临床中 RSV、HMPV、HPIV3 的共感染率较高，且单一病毒疫苗接种可能导致其他病毒 “替代流行”，因此三联疫苗（RSV-HMPV-HPIV3）的研发尤为重要。目前 Sanofi Pasteur 的三联 mRNA 疫苗已进入 I 期试验，未来需通过配方优化，解决不同抗原间的免疫干扰问题，实现 “一剂防三病” 的目标。其三，推动疫苗技术的普惠化：针对 LMICs 的需求，需开发 “热稳定疫苗”（如冻干 mRNA 疫苗、常温保存 VLP 疫苗），降低冷链运输依赖；同时通过技术转移、本地化生产，降低疫苗成本，让高负担地区人群也能获得有效保护。 对于不同群体而言，肺炎病毒疫苗的研发与应用也提出了具体行动方向：对公众，需关注疫苗接种的 “高危人群优先” 原则 —— 老年人应在 RSV 流行季（如北半球 10 月前）完成接种，孕期女性可在孕 24-36 周接种 ABRYSVO® 以保护新生儿；对临床医生，需熟悉不同疫苗的适用范围与潜在风险（如 AREXVY® 接种后需监测 GBS 症状），为患者提供个性化接种建议；对科研人员，需持续攻关婴幼儿疫苗、HMPV 疫苗等未满足需求，同时加强疫苗真实世界有效性与安全性的长期监测；对政策制定者，需将肺炎病毒疫苗纳入免疫规划，尤其是在 LMICs 推动 “疫苗可及性政策”，通过医保报销、政府采购等方式，降低接种门槛。 总之，人类肺炎病毒疫苗的研发已迈出关键一步，但从 “部分人群保护” 到 “全人群防控”、从 “单一病毒应对” 到 “多病毒广谱防御”，仍需持续的技术突破与全球协作。相信随着 preF 抗原优化、新型佐剂应用、联合疫苗研发等方向的进展，肺炎病毒将逐步从 “呼吸道健康杀手” 转变为可有效防控的病原体，最终为全球呼吸道感染（RTI）防控体系提供坚实支撑，减少疾病负担，守护人群健康。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要：呼吸道传染病频发，SARS-CoV-2、RSV、流感病毒等 RNA 病毒因高突变率给疫苗研发带来巨大挑战。传统疫苗研发周期长，难以跟上病毒变异速度，而 mRNA 疫苗凭借研发周期短、生产简便、成本较低的优势脱颖而出。自新冠疫情爆发后，辉瑞 - BioNTech、Moderna 等企业的 mRNA 疫苗获紧急使用授权，2023 年 mRNA 疫苗技术获诺贝尔生理学或医学奖，2024 年 Moderna 的 RSV mRNA 疫苗获 FDA 批准，彰显其巨大潜力。本文从抗原设计、递送系统与给药途径、各呼吸道病毒 mRNA 疫苗临床研究进展、研发局限与挑战等方面，系统梳理呼吸道病毒 mRNA 疫苗的发展现状，为读者清晰呈现这一领域的技术突破与未来方向。 一、引言：呼吸道病毒防控困境与 mRNA 疫苗的崛起 近年来，呼吸道传染病在全球范围内多次爆发，对人类健康构成严重威胁，其中病毒感染占比极高。在众多呼吸道病毒中，冠状病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒等多为单链 RNA 病毒，极易发生突变，仅有腺病毒、博卡病毒等少数属于 DNA 病毒。RNA 病毒的高突变性使得中和抗体和疫苗研发难度陡增，以 SARS-CoV-2 奥密克戎变异株为例，其刺突蛋白上存在 36 个突变，导致针对原始毒株的中和抗体对其效果大打折扣，甚至完全失效。这就要求呼吸道病毒疫苗的设计必须不断更新，以应对新出现的变异株。 传统疫苗的研发和审批流程往往耗时漫长，难以满足快速变异的急性病毒病原体防控需求。与之形成鲜明对比的是，mRNA 疫苗在应对呼吸道病毒紧急疫苗研发方面展现出显著优势。它不仅研发周期短，能快速根据病毒变异调整抗原序列，而且生产过程相对简单，成本较低，还具备快速扩大生产规模的能力。 新冠疫情爆发后，美国辉瑞公司与德国 BioNTech 公司联合研发的 BNT162 疫苗，以及美国 Moderna 公司研发的 mRNA-1273 疫苗，迅速在多个国家获得紧急使用授权并全球接种，充分验证了 mRNA 疫苗的可行性，开启了疫苗研发的新纪元。2023 年 10 月，卡塔林・卡里科（Katalin Karikó）和德鲁・魏斯曼（Drew Weissman）因在核苷碱基修饰方面的基础性发现（该发现为有效的新冠 mRNA 疫苗研发奠定基础），荣获诺贝尔生理学或医学奖，这一荣誉进一步证实了 mRNA 疫苗技术在新冠疫情防控中的重要价值。2024 年 5 月 31 日，Moderna 宣布其研发的 RSV mRNA 疫苗 mRESVIA 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这一里程碑事件凸显了 mRNA 技术在疫苗创新领域广阔的未来潜力。 研究表明，加强针接种能显著提高中和抗体水平，拓宽对变异株的免疫应答，对于维持免疫力（尤其是针对 SARS-CoV-2 这类快速突变病毒）发挥着关键作用。未来几年，预计将有更多针对呼吸道病毒的 mRNA 疫苗进入市场，为全球公共卫生提供新的预防和治疗方案。本文将从抗原设计、mRNA 递送与给药策略，以及各类呼吸道病毒疫苗临床进展等多个角度，系统综述当前已投入临床应用和处于临床试验阶段的 mRNA 疫苗的发展现状与进展。二、抗原设计：mRNA 疫苗发挥效能的核心环节 目标抗原的选择、序列设计的优化以及递送系统的构建，是决定 mRNA 疫苗核心竞争力的关键因素。抗原作为免疫系统识别并诱导特异性免疫应答的关键成分，在呼吸道病毒疫苗研发中起着至关重要的作用。选择合适的病毒蛋白作为抗原以引发强烈的免疫应答，是疫苗设计的首要步骤。序列优化能够进一步提高 mRNA 的表达水平、延长其在体内的留存时间，并降低免疫原性。而递送系统则如同高效的 “运输车”，负责保护活性成分并将其运送到靶部位及时释放，目前掌握这一技术的企业较少，且该技术受专利保护，已成为 mRNA 疫苗技术的 “卡点” 环节。2.1 关键抗原的选择 疫苗设计的第一步是筛选核心病毒抗原。以 RSV mRNA 疫苗研发为例，Moderna 公司对比了多种抗原形式，包括源自 RSV A2 株的野生型全长 RSV F 蛋白（mF）、截短的分泌型三聚体 RSV F 蛋白（sF）、融合前稳定化 F 蛋白（DS - Cav1）、单体融合前单链 RSV F 形式（RSV F5），以及其他已报道的全长 RSV F 蛋白（RSV F7）和融合前稳定化 RSV F 蛋白（RSV F8）。免疫原性测试结果显示，融合前构象（DS - Cav1）在诱导强效中和抗体应答和产生强烈中和免疫应答方面效果最为显著。 在流感疫苗中，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）蛋白是常用的靶抗原，因为它们在病毒进入宿主细胞和病毒复制过程中发挥着关键作用。然而，流感病毒的高突变率给疫苗研发带来了重大挑战。其中，抗原漂移是主要问题之一，HA 和 NA 蛋白的频繁突变会导致疫苗效力下降；为实现广泛保护，需要研发针对病毒保守区域的多价疫苗，以确保获得全面的免疫力；而 mRNA 平台能够快速更新疫苗序列，使其与流行毒株匹配，有效应对病毒的快速突变，满足了疫苗快速适应的需求。 未来的研究应聚焦于寻找多种呼吸道病毒共有的保守抗原，从而研发出可抵御更广泛病原体的广谱疫苗。2.2 mRNA 序列的优化 为精准模拟天然 mRNA 转录本在蛋白质翻译中的生物学功能，mRNA 序列包含五个关键结构元件：5′帽结构、5′非翻译区（UTR）、编码序列（CDS）、3′非翻译区（UTR）和多聚腺苷酸（poly (A)）尾，这些元件共同影响抗原的表达和 mRNA 的结构稳定性。研究人员采用多种策略对 mRNA 序列进行优化，以提高抗原的免疫原性，包括密码子优化、UTR 优化、人工智能（AI）辅助结构设计以及引入免疫调节元件等。 例如，通过核苷碱基修饰（如将尿苷（U）替换为假尿苷（Ψ）或进行其他修饰），可以提高 mRNA 的稳定性和翻译效率。密码子优化是关键步骤之一，其目的是提高 mRNA 序列的稳定性和翻译效率，从而最大限度地发挥疫苗的效力。同时，还会根据宿主细胞的密码子使用偏好调整密码子适应性，使密码子适应指数（CAI）达到最佳水平，以促进 mRNA 在宿主细胞中的高效表达。 在已获批的 RSV mRNA 疫苗（mRNA-1345）中，其编码序列包含四个突变（与 DS - Cav1 相同）：S155C、S290C、S190F 和 V207L，其中 S155C 和 S290C 突变可形成二硫键，S190F 和 V207L 突变则起到填充空腔的作用。此外，mRNA-1345 编码的融合前 F 蛋白（pre - F 蛋白）在 F1 结构域还额外包含两个突变（A149C 和 Y458C），并且 104 - 144 位氨基酸残基被 GS 连接子替换，同时胞质尾被删除。 不同的 mRNA 序列和靶细胞可能需要不同的 5′UTR 序列。值得注意的是，mRNA-1345 的 5′UTR 比新冠 mRNA 疫苗 mRNA-1273 的 5′UTR 更短，缺少富含 GC 的片段，而两种疫苗的 3′UTR 序列基本相同，仅存在两个核苷酸的差异。它们的 KOZAK 序列和 Poly (A) 尾序列保持一致，且都以三个不同终止密码子的串联排列结束。借助 AI 辅助设计，能够更高效地对 mRNA 序列进行优化，通过预测和改进 RNA 及蛋白质结构，加速药物和疫苗的研发进程。2.3 自扩增 mRNA 疫苗与环状 mRNA 疫苗 自扩增 RNA（saRNA）与传统 mRNA 不同，它能够以自身 RNA 序列为模板进行自我复制。通常情况下，mRNA 仅编码靶蛋白，并由细胞内的核糖体进行翻译；而 saRNA 不仅能表达靶蛋白，还包含编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）的序列。这种聚合酶可实现 saRNA 的自我复制，从而减少疫苗所需剂量，降低生产成本。在治疗方面，这意味着在 mRNA 治疗中可减少注射剂量和注射频率，延长治疗效果，并降低与 mRNA 及递送载体相关的潜在副作用。 2023 年 11 月，日本厚生劳动省批准了由 Arcturus Therapeutics 公司和 CSL 公司联合研发的 saRNA 新冠疫苗 ARCT - 154，这是 saRNA 技术首次应用于非紧急临床场景。与 Moderna mRNA 疫苗 100μg 的剂量和 BioNTech / 辉瑞 mRNA 疫苗 30μg 的剂量相比，ARCT - 154 仅需 5μg 的剂量。临床试验显示，对于已接种三剂 mRNA 新冠疫苗的人群，将 ARCT - 154 作为加强针，其诱导的针对 SARS-CoV-2 武汉株（Wuhan - Hu - 1）的免疫应答与 BNT162b2 相当；在针对奥密克戎 BA.4/5 变异株的中和试验中，ARCT - 154 的效果优于 BNT162b2。在研究人群中，两种疫苗均表现出良好的耐受性和安全性。 环状 mRNA（circRNA）疫苗是近年来疫苗研发领域的创新方向。2018 年 7 月，美国麻省理工学院（MIT）的丹尼尔・安德森（Daniel Anderson）团队证实，经过工程改造的 circRNA 能够在真核细胞中稳定且高效地表达蛋白质，为外源性 circRNA 在蛋白质表达中的应用开辟了新途径，也表明 circRNA 可作为传统线性 mRNA 的有效替代方案。与传统线性 mRNA 疫苗相比，circRNA 独特的环状结构使其无需昂贵的 5′帽结构和较长的 3′尾，具有稳定性更高、免疫原性更强等潜在优势。此外，circRNA 在常温条件下具有良好的稳定性，这意味着采用 circRNA 技术的疫苗可能无需冷链储存。目前，大多数 circRNA 疫苗仍处于实验研究和早期临床试验阶段，研究人员仍在持续评估其安全性和免疫原性。2.4 联合疫苗 联合疫苗将两种或两种以上的抗原成分整合到一种疫苗中，通过单次接种即可实现对多种呼吸道病毒的免疫保护。这种疫苗不仅简化了接种程序，提高了接种效率，还能降低呼吸道疾病的发生率。常见的联合疫苗包含针对流感病毒、RSV、鼻病毒、副流感病毒等常见呼吸道病毒的抗原。 2024 年 6 月，Moderna 公司研发的一款针对新冠病毒和流感病毒的试验性联合疫苗 mRNA-1083，在 III 期临床试验中达到主要终点。在 50 - 64 岁成人和 65 岁及以上老年人群中，与现有的单一抗原疫苗相比，mRNA-1083 诱导的针对流感病毒和新冠病毒的免疫应答更强。该疫苗预计将于 2024 年底接受监管审查，计划以优先审查的身份加速推向市场。 与此同时，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员研发出一种试验性多价 mRNA 疫苗，可针对所有 20 种已知的流感病毒亚型（包括甲型和乙型流感病毒）提供保护。这种多价 mRNA 疫苗在小鼠模型中展现出广泛的保护效力，能够诱导产生针对多种流感亚型的抗体，其采用的 mRNA 平台与辉瑞和 Moderna 的新冠疫苗平台相同。动物模型测试显示，即使暴露于与疫苗配方中毒株不同的流感毒株，该疫苗也能缓解流感症状，保护动物免于死亡。三、mRNA 疫苗的递送系统与给药途径3.1 递送系统 mRNA 分子质量较大（10⁴ - 10⁶Da）且带有负电荷，这使其难以穿过带负电的细胞膜脂质双层。此外，mRNA 在体内易被降解，还可能被免疫系统识别，因此亟需一种可靠的递送系统来保护 mRNA，并协助其进入靶细胞。目前常用的递送系统包括脂质纳米颗粒（LNPs）、阳离子脂质体、聚合物和细胞外囊泡等。基于脂质的 mRNA 载体通常需满足特定标准：具有稳定的纳米结构以有效保护 mRNA payload、减少被单核吞噬细胞系统（MPS）识别和肾脏滤过清除的概率，且所有脂质成分均应具有生物可降解性。通过对纳米颗粒进行进一步修饰优化，或调整脂质成分的比例，可改善脂质纳米颗粒 - mRNA 制剂在体内的靶向分布。 目前，临床上获批的 LNP 制剂由四种脂质组成：可离子化阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇（PEG）化脂质和磷脂。采用微流控混合技术，将 mRNA 按照精确比例包裹在由这些成分形成的 LNPs 中。脂质成分的选择及其比例对于 mRNA 通过 LNPs 成功递送至关重要。研究人员已建立了大量专门用于 mRNA 递送的可离子化脂质库，其中具有代表性的包括 DLin - MC3 - DMA、SM - 102 和 ALC - 0315。这些脂质均为 FDA 批准的用于 RNA 递送的阳离子脂质，其中 SM - 102 和 ALC - 0315 分别是 FDA 批准的新冠预防 mRNA 疫苗 mRNA - 1273 和 BNT162b 的关键成分。DLin - MC3 - DMA 虽被 FDA 批准用于 Onpattro 中 - small interfering RNA（siRNA）的递送，但也广泛应用于 mRNA 领域。 这些成分在增强 RNA - LNP 制剂的整体免疫原性方面发挥着重要作用，而免疫原性是制剂治疗效果的关键。然而，目前对于其中涉及的复杂机制和相互作用（尤其是特定脂质结构，如脂质 “尾” 的数量和长度、头部基团特性对 LNP 制剂免疫原性的影响）的理解仍不够深入。 近年来，研究人员通过优化 LNPs 的成分、结构和制备工艺，不断提高 mRNA 疫苗的递送效率、安全性和稳定性。2024 年，浙江大学药学院的刘帅博士、顾臻教授和袁萍教授团队开展合作研究，开发出一种简化的三组分 LNP 系统（由 nAcx - Cm 脂质、永久性阳离子脂质和 PEG 化脂质组成）。这种创新系统能够实现 mRNA 在肺部和肝脏的同时富集和翻译，在实现靶器官靶向递送的同时，最大限度地减少了不良反应。 将细胞外囊泡用作 mRNA 疫苗的递送系统是一个新兴且具有潜力的研究方向。该策略利用植物来源的细胞外囊泡作为天然载体，将 mRNA 疫苗安全有效地递送至靶细胞。初步研究表明，口服给药方式可取得较好效果，但要实现进一步发展，还需在生产规模化、成本效益和递送效率方面取得显著提升。3.2 给药途径 目前，新冠 mRNA 疫苗通常采用肌内注射的方式给药，具体为注射到上臂三角肌。这种给药途径能确保疫苗成分快速进入全身循环。皮下注射是另一种给药方式（虽不常用），即将疫苗注射到皮肤下方的皮下脂肪组织中。 近期研究正在探索新的给药方式，如鼻喷雾或吸入给药。这些方式旨在模拟呼吸道病毒的自然感染途径，可能提高呼吸道病毒疫苗的免疫原性。美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的科学家开展了一项研究，将 Ad26 疫苗通过三种不同途径（肌内注射、鼻内给药（鼻喷雾）和气管内给药（雾化器或吸入器））分别接种给三组恒河猴。研究结果显示，与肌内注射和鼻内给药相比，将新冠疫苗直接递送至气管能诱导更强的黏膜免疫应答，这一结果为研发针对呼吸道病毒感染的疫苗提供了可行性依据。 此外，意大利都灵大学的乔瓦尼・卡穆西（Giovanni Camussi）教授证实，利用橙子来源的细胞外囊泡作为 mRNA 疫苗口服胶囊制剂的递送系统是可行的。将包裹有 S1 - mRNA 的橙子来源细胞外囊泡冷冻干燥后装入胶囊，该胶囊在室温下可稳定保存长达 1 年，且不会破坏细胞外囊泡和 mRNA 的完整性。动物实验表明，这种口服胶囊制剂能有效在大鼠体内诱导免疫应答，高效激发细胞免疫（见图 1）。 图 1 呼吸道病毒 mRNA 疫苗：mRNA 设计、递送、给药及挑战四、呼吸道病毒 mRNA 疫苗的临床研究进展 mRNA 疫苗为应对快速突变的呼吸道病毒感染提供了一种新颖且高效的策略，在疾病预防和控制方面具有重要的公共卫生价值。依托成熟的技术平台，mRNA 疫苗能够快速修改抗原序列，因此具有研发周期短、生产工艺简单、成本低、适合大规模生产等优势，在防控 SARS-CoV-2、RSV、流感病毒等方面发挥了关键作用。 新冠疫情爆发后，全球科研机构和制药企业投入大量资源研发针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗，已有多种疫苗获批上市。Moderna 公司研发的 mRESVIA（mRNA-1345）是全球首个获批的非新冠 mRNA 疫苗，也是继辉瑞的 Abrysvo 和葛兰素史克（GSK）的 Arexvy 之后，第三种获批的 RSV 疫苗。与此同时，还有近十种用于治疗和预防 RSV 的 mRNA 疫苗正在进行临床试验。 尽管目前尚无流感 mRNA 疫苗获批，但早期临床试验的初步结果显示，流感病毒 mRNA 疫苗在安全性和有效性方面具有良好前景。mRNA 技术的灵活性使其能够快速调整疫苗序列，以匹配流行的流感毒株，从而更好地应对病毒突变。研究人员正积极研发可同时保护多种流感病毒亚型的多价 mRNA 疫苗，以实现更广泛的免疫保护。不过，要验证这些疫苗的有效性和安全性，还需开展进一步的研究和大规模临床试验。4.1 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的临床进展 SARS-CoV-2 是一种单链正义 RNA 包膜病毒，其基因组编码多种蛋白质，包括包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）和刺突蛋白（S）。在感染人体细胞的过程中，病毒的刺突蛋白三聚体与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体结合，随后在跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）的切割作用下，刺突蛋白发生 构象变化，暴露出融合肽，进而促进病毒膜与宿主细胞膜融合。新冠疫情爆发后，该病毒及其多种变异株（包括阿尔法、贝塔、德尔塔、伽马、奥密克戎 BA.5、BA.7、KP.1.1、KP.2、KP.3.1.1 等）在全球范围内广泛传播，严重扰乱了人们的日常生活，并给公共卫生系统带来了巨大挑战。在此背景下，多个国家和企业携手加速疫苗和治疗药物的研发，新冠 mRNA 疫苗得以快速涌现并获得紧急使用授权或正式批准，成为疫情防控的重要工具。这些疫苗在预防 SARS-CoV-2 感染、缓解症状以及降低重症风险方面展现出了较高的效力和安全性。 美国 FDA 生物制品评估和研究中心主任彼得・马克斯（Peter Marks）博士强调，随着公众免疫力可能逐渐下降，接种更新版疫苗以预防当前流行的变异株至关重要。2024 年 6 月，FDA 要求疫苗生产商研发针对 JN.1 变异株的疫苗，并在可行的情况下同时针对 KP.2 变异株。2024 年 8 月 22 日，辉瑞（PFE.US）和 Moderna（MRNA.US）公司研发的更新版新冠疫苗获得批准，这些疫苗专门针对 KP.2 变异株。两家公司表示，与去年针对奥密克戎 XBB.1.5 变异株的疫苗相比，更新版疫苗预计能对 JN.1 及其他流行亚型引发更强的免疫应答。相比之下，诺瓦瓦克斯（NVAX.US）公司采用蛋白技术的 NVX-CoV2373 疫苗，其更新速度慢于辉瑞和 Moderna 的 mRNA 疫苗。该公司已提交新型 JN.1 疫苗的授权申请，但尚未获得 FDA 批准（见表 1）。 除了传统的线性 mRNA 疫苗，2024 年 4 月，由 CSL 公司和 Arcturus Therapeutics 公司联合研发的 ARCT-154 疫苗获批，成为首款商业化的 saRNA 疫苗。saRNA 技术能够以低剂量实现靶蛋白的高水平、持续性表达。此外，北京大学魏文胜团队研发了一种编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域（RBD）的环状 RNA 疫苗（见表 1）。2022 年发表在《Cell》杂志上的数据显示，与传统线性 mRNA 疫苗相比，该疫苗能诱导产生更多的中和抗体，并引发更有效的 T 细胞应答。 表 1 已获批的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗 4.2 流感病毒 mRNA 疫苗的临床进展 流感病毒属于正黏病毒科，是一类有包膜的负链 RNA 病毒，在全球范围内每年引发大量季节性发病和死亡病例。感染流感病毒后，患者通常在 1-4 天内出现临床症状，症状持续约 1 周。对于健康人群而言，流感症状多为自限性，但在有基础疾病的易感人群中，疾病负担会显著加重。根据世界卫生组织（WHO）报告，全球每年季节性流感发病约 10 亿例，其中重症病例 300-500 万例，约 29-65 万人死于流感相关呼吸道疾病。 流感病毒主要分为 A、B、C、D 四种类型，其中 A 型和 B 型是导致季节性流行的主要类型。A 型流感病毒根据其表面的 HA 和 NA 蛋白进一步分为多个亚型，目前流行的主要亚型为 H1N1 和 H3N2。流感病毒的快速抗原漂移特性，使得疫苗需要频繁更新；而且在鸡胚中培养生成的疫苗株可能发生适应性突变，从而影响疫苗的保护效力。因此，为了减少病毒传播，每半年都需要对疫苗进行重新配方。WHO 等机构会定期评估流行毒株，并为全球范围内的疫苗配方提供建议。 mRNA 疫苗平台具有独特优势，不仅可快速扩大生产规模，还无需依赖鸡胚或细胞培养，从而避免了疫苗株适应性突变的风险，能有效应对病毒的快速抗原变异。Moderna 公司正在研发多种流感候选疫苗，目前这些疫苗处于临床评估阶段，其中 mRNA-1010 在 III 期临床试验中已显示出良好的安全性和免疫原性。该公司研发管线中还包括新一代流感疫苗，如 mRNA-1020 和 mRNA-1030，这些疫苗针对更保守的抗原，目前处于 II 期临床试验阶段。 mRNA 技术的应用为研发针对多种呼吸道病原体的联合疫苗带来了新机遇。mRNA 平台在设计和生产针对不同病原体的疫苗成分方面具有更高的灵活性。处于 I 期临床试验阶段的候选疫苗中，mRNA-1045 是一种针对流感病毒和 RSV 的联合疫苗。辉瑞公司和 BioNTech 公司也扩大了合作范围，构建了强大的 mRNA 疫苗研发管线。他们研发的针对流感和呼吸道疾病的候选疫苗 PF-07252220，在 III 期临床试验中取得了初步结果：在 18-64 岁人群中，该疫苗的效力优于现有流感疫苗。不过，该候选疫苗仅在甲型流感病毒株上达到了次要免疫原性终点，针对 65 岁及以上人群的临床试验结果预计将于今年晚些时候公布。两家公司表示，可能会对该候选疫苗进行调整，但此类调整可能导致疫苗获批时间延迟。 初步结果显示，部分联合疫苗在引发免疫应答方面具有潜力，但要确认其长期效力和安全性，还需开展进一步的大规模临床试验。同时，研究人员还在持续优化疫苗配方、剂量和给药方案，以提高疫苗的效力和可接受性。不同病原体成分之间的相互作用以及免疫应答的平衡问题，仍需要通过不断的研究和创新来优化（见表 2）。 表2 针对流感病毒及联合抗原的 mRNA 疫苗 4.3 RSV mRNA 疫苗的临床进展 RSV 属于副黏病毒科正肺病毒属，是一种单链负链 RNA 病毒。人类 RSV 是导致婴幼儿、儿童和老年人下呼吸道感染的主要病原体，在全球范围内主要分为 A、B 两种抗原亚型。每年全球有超过 3300 万人感染 RSV，其中超过 300 万人需要住院治疗，约 5.96 万名 5 岁以下儿童死于 RSV 感染相关疾病。 RSV 的高易感性及其引发症状的严重性，凸显了对有效 RSV 疫苗的巨大市场需求。尽管经过了 60 多年的研究，但由于 RSV 表面蛋白独特的结构特性，有效 RSV 疫苗的研发面临诸多挑战。不过，近年来两款重组亚单位疫苗 —— 葛兰素史克（GSK）的 Arexvy 和辉瑞的 Abrysvo 的推出，为 RSV 预防提供了新途径；而 Moderna 公司的 mRNA 疫苗 mRESVIA 于今年 6 月获批，适用于 60 岁及以上人群。其中，二价重组亚单位疫苗 ABRYSVO 的适用年龄范围比 Moderna 的 mRESVIA 和 GSK 的 Arexvy 更广，涵盖了 18-59 岁的高危成人以及孕妇。 除了已获批的 mRESVIA，还有多款 RSV mRNA 候选疫苗处于临床试验阶段。Moderna、辉瑞等公司正积极推进各自的 RSV mRNA 疫苗项目，这些项目处于不同的临床评估阶段。免疫原性研究取得了良好结果，多项试验表明，这些疫苗能够诱导针对 RSV 的特异性抗体应答，并激活免疫细胞应答。目前，研究人员正在评估不同年龄组（包括儿童和老年人等 RSV 感染高风险人群）疫苗的安全性和效力（见表 3）。 表 3 已进入临床试验阶段的 RSV mRNA 疫苗 五、呼吸道病毒 mRNA 疫苗研发的局限性、监管问题与挑战 尽管呼吸道病毒 mRNA 疫苗研发取得了显著进展，但这类疫苗在研发过程中仍面临诸多局限性和监管挑战。例如，mRNA 本身稳定性较差，需要冷链储存，这在资源有限的地区限制了其分发。此外，生产方面也存在挑战，生产规模的扩大以及原材料成本问题都是亟待解决的关键难题。而且，要确保疫苗在不同人群中的安全性和有效性，就需要开展严格的临床试验和完善的上市后监测。具体而言，目前仍存在以下几方面显著挑战： 首先，mRNA 疫苗生产面临多重严峻挑战。核苷酸、脂质、酶等原材料需求不断增加，导致其成本居高不下，进而推高了疫苗的整体生产成本。mRNA 疫苗的生产过程极为复杂，需要专门的设备和设施，这在一定程度上限制了生产能力。通常情况下，mRNA 疫苗需要超低温储存，这进一步增加了疫苗分发的复杂性，尤其在资源匮乏地区，冷链设施的不足使得疫苗分发更加困难。 其次，mRNA 疫苗的稳定性和递送效率是当前亟需解决的关键瓶颈问题。mRNA 疫苗的供应链受严格冷链要求的制约，需要低温运输和储存，这导致疫苗的保质期相对较短。例如，早期的 mRNA 疫苗（如 mRNA-1273）在 2-8°C 条件下仅能储存 1 个月，在室温下仅能储存 12 小时；而 BNT162b2 则需要在 - 60°C 条件下储存。由于全球冷链物流资源有限，这些严苛的运输和储存条件可能导致疫苗分发延迟或损耗。目前，研究人员正致力于利用先进的递送方法和基于 AI 的 mRNA 序列设计来缓解这些物流限制，延长 mRNA 疫苗的使用期限。 最重要的是，安全性和有效性是衡量 mRNA 疫苗研发成功与否的关键指标。为确保 mRNA 类治疗药物和疫苗的安全性，需要采取多学科协作的方法，包括采用先进的体外毒性筛选方法、收集多组学数据以早期识别风险等。同时，还需要持续关注 LNP 和 mRNA 工程领域的快速发展动态。具体而言，在疫苗研发过程中，选择能够有效激活免疫系统同时降低不良免疫应答风险的抗原序列至关重要；优化 mRNA 序列以减少潜在不良反应，例如通过使用假尿苷等化学修饰来避免免疫系统识别，减轻炎症反应；此外，改进递送系统也是关键步骤之一。 例如，日本东京医科齿科大学（TMDU）内田智史（Satoshi Uchida）领导的研究团队开发了一种无针注射器（PYRO），该注射器利用瞬时液体压力将裸露的 mRNA 分子导入细胞结构。在小鼠模型中，通过皮肤喷射注射裸露的 mRNA 疫苗，不仅引发了强烈的体液免疫应答，还在淋巴结中形成了生发中心，并诱导产生了 CD4 + 和 CD8+T 细胞应答，从而提供了有效的免疫保护。重要的是，这种方法将 mRNA 的分布限制在注射部位，降低了全身性炎症反应的风险。 此外，在疫苗生产的整个过程中，严格的质量控制至关重要，这能确保疫苗中的杂质含量控制在可接受范围内，对于获得监管部门批准以及保障疫苗的安全性和有效性都具有重要意义。 尽管面临这些挑战，但 mRNA 疫苗的未来发展前景依然广阔。随着技术的不断进步、创新研究方法的应用以及临床经验的积累，mRNA 疫苗的设计策略和递送系统有望得到持续优化，进而在临床应用中进一步提升其安全性和有效性。六、结论 mRNA 疫苗凭借其快速研发、可规模化生产和高度适应性的特点，彻底改变了疫苗学的发展格局。在呼吸道疾病防控领域，mRNA 疫苗展现出多项关键优势。其平台具有无与伦比的灵活性，能够快速调整以针对新的病毒变异株或新兴病毒，展现出卓越的设计敏捷性。同时，mRNA 疫苗在针对多种呼吸道病原体提供强效保护方面，展现出高免疫原性和有效性，其真实世界应用价值得到充分印证。 展望未来，mRNA 技术在应对未来呼吸道病毒爆发方面具有重大潜力。其多功能性支持研发可针对多种呼吸道病毒（包括人偏肺病毒 hMPV）的多价疫苗，这将显著提升全球应对新兴传染病威胁的准备能力。随着研究的不断深入，mRNA 疫苗必将在创新疫苗策略中持续占据前沿地位，成为应对当前及未来呼吸道疾病挑战的强大工具，为全球公共卫生安全提供更坚实的保障。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

iStock, Yulia Sutyagina The American Academy of Pediatrics called the decision to limit children’s access to COVID-19 vaccines “deeply troubling.” The FDA has approved updated COVID-19 vaccines from Pfizer, Moderna and Novavax, but with key limitations: The shots can only be used in adults 65 years and older and younger people who are at elevated risk of severe outcomes. There are some minor differences across the three Wednesday approvals, particularly as it pertains to use in the at-risk younger population. Novavax’s protein-based vaccine can only be given to individuals aged 12 through 64 years , while Pfizer and BioNTech’s ’s mRNA-based Comirnaty can be given to children as young as 5 years . (This is the first time that Comirnaty will receive full approval for children, for whom the vaccine was only previously under emergency use authorization ). Two of Moderna’s updated vaccines were approved on Wednesday. The first, mNEXSPIKE, is indicated for those 12 through 64 years, while the second, Spikevax, has a broader coverage of 6 months through 64 years. In a statement on Wednesday, American Academy of Pediatrics president Susan Kressly blasted the decisions, noting that limiting children’s access to vaccines is “deeply troubling.” “As we enter respiratory virus season, any barrier to COVID-19 vaccination creates a dangerous vulnerability for children and their families,” she said. The AAP continues to recommend COVID-19 immunization for “all children ages 6 months through 23 months.” Parents who want their children immunized should also have that option and access to the vaccine, Kressly said. In a note to investors on Wednesday evening, investment analysts at William Blair noted that “Despite rhetoric that [Health Secretary Robert F. Kennedy Jr.'s] HHS could consider terminating COVID-19 vaccine use,” Wednesday’s approvals are largely consistent with previous guidance issued by the FDA in May focused on seniors and high-risk populations. These approvals signal that FDA is “maintaining autonomy” and continuing to uphold “data-driven science decisions on vaccine approvability.” This, the analysts continued, is “important for industry integrity as a whole, regardless of any negative political sentiment.” Wednesday’s approvals are the latest in a spate of vaccine policy changes enacted by Kennedy. In May, for instance, the Secretary removed routine COVID-19 vaccination for healthy children and healthy pregnant women from CDC recommendations. Kennedy’s moves have also engendered controversy within the CDC. Late Wednesday evening, CDC director Susan Monarez was f ired by the White House at Kennedy’s urging, in part because she refused to support rescinding certain approvals for COVID-19 vaccines without first consulting her advisors. It is unclear when the previous formulations of these vaccines will be phased out, and at which point these newly updated shots will become unavailable to those who fall outside the CDC’s guidelines. There also remain uncertainties over payer coverage for these vaccines, and whether doctors will be able—or willing—to prescribe these shots off-label to people who want them. Wednesday’s approvals will now go to the CDC’s Advisory Committee on Immunization Practices, which, according to William Blair, will convene by the end of September to discuss recommendations for COVID-19 vaccination. Kennedy in June purged all 17 members of the committee and replaced them days later with just eight panelists, some of whom have documented histories of vaccine criticism.