ModernaTX, Inc.

导读：目前寨卡病毒(ZIKV，Zika Virus)已成为美洲、非洲和亚洲的全球性疾病，而寨卡病毒感染的出现促使了全球各国共同努力研发安全有效的疫苗。 2017年3月9日，华盛顿大学联合Moderna旗下Valera公司的研究人员在Cell上发表题目为《Modified mRNA vaccines protect against Zika virus infection》的文章，利用脂质纳米颗粒（LNP，Lipid Nanoparticles）包裹了一段编码寨卡病毒结构蛋白的mRNA，并在小鼠中测试了其免疫原性和保护效果。研究表明，该mRNA-LNP候选疫苗足以在小鼠体内产生高浓度的中和性抗体来抵抗寨卡病毒感染。而经过改良后，这一抗体还能防止小鼠体内出现和登革热病毒（DENV，Dengue Virus）相关的副作用，这一结果有望在临床上得到应用。 经过修饰的mRNA疫苗对寨卡病毒的免疫反应 01 寨卡病毒（ZIKV）疫苗研发概况 ZIKV于1947年在乌干达的寨卡森林的一只恒河猴体内被发现，一直以来ZIKV在伊蚊属蚊子和非人类灵长类动物之间循环，并在非洲和亚洲的部分地区间歇性地传播到人类群体中。在西半球的传播背景下，近期观察到了更严重的临床后果，包括可导致胎儿发育异常、成人患吉兰 - 巴雷综合征等，目前尚无有效的治疗方法，疫苗研发迫在眉睫。ZIKV高效抑制性单克隆抗体（mAbs，Monoclonal Antibodies ）可通过接种编码M-E蛋白或prM-E的DNA质粒产生中和ZIKV的抗体，从而产生分泌型病毒样亚病毒颗粒（SVPs，Subviral Particles）。 由于ZIKV与登革热病毒（DENV）之间的序列相似性，人类抗寨卡病毒抗体反应的交叉反应性给疫苗研发带来了问题。而初次感染DENV会产生保护同源血清型的抗体反应，二次感染不同血清型的DENV可能会导致致命的休克并发症，综上ZIKV 与 DENV 关系密切，疫苗研发需考虑交叉反应性抗体的问题，以避免增强 DENV 感染的风险。 02 Moderna寨卡病毒mRNA疫苗设计  脂质纳米颗粒（LNP）用于肌肉注射以诱导体内高水平的蛋白质表达（图1A）。作者设计了一种经过修饰的mRNA，它与来自美洲的菌株的氨基酸序列相似性大于99%（图1B）。采用化学合成的方法将其包裹到LNP中。 将含有IgE-signal-prM-E mRNA（IgEsig-prM-E）的LNP与293T或HeLa细胞共孵育，通过电子显微镜（图1C）、蛋白免疫印迹（图1D）和质谱分析结果显示，细胞上清液中存在约30nm大小的SVPs，实现了高效的表达和分泌。 03 在AG129小鼠中的免疫原性和效力 评估IgEsig-prM-E LNP对免疫功能低下小鼠（缺乏I型和II型干扰素（IFN，interferon ）信号响应）的免疫原性和保护活性。将8周AG129雄性和雌性小鼠被分为五组，每组小鼠通过肌肉注射2μg或10μg IgEsig-prM-E LNP或10μg非翻译RNA LNP。第1、3、5组在接种后21天接受相同剂量的加强注射，而第2、4组未进行加强注射（如图1E所示）。在接种后第42天，小鼠进行采血以进行血清中和抗体分析（如图1F-H）。 结果显示，接受加强注射的IgEsig-prM-E LNP的小鼠对寨卡病毒的血清中和反应最强，保护小鼠免受ZIKV的感染。 图1 ZIKV mRNA LNP疫苗在AG129小鼠中的试验 04 在C57BL/6小鼠中的免疫原性和效力 为了测试免疫原性IgEsig-prM-E LNP疫苗在免疫功能正常的小鼠中的有效性，作者通过向8周雄性C57BL/6野生型小鼠注射10μg的IgEsig-prM-E LNP。在第28天和第56天之前进行了一次采血。结果显示，在加强注射前，血清中和滴度相对较低；然而，在加强注射4周后（EC50为1/10,000），18周滴度达到峰值并保持在较高水平（图2A-C）。在感染前一天将2毫克的阻断性抗-Ifnar1抗体传递给小鼠，所有接种IgEsig-prM-E LNP的小鼠都对致命的寨卡病毒感染具有免疫力，而对照组的存活率为30%（图2D）。接种IgEsig-prM-E mRNA LNP的小鼠无体重下降和病毒血症（图2E、2F）。 图2 寨卡病毒mRNA脂质纳米粒疫苗对C57BL/6小鼠的保护作用 05 缺乏免疫原性E-DII-FL表位的修饰疫苗的保护作用 通过工程技术在E-DII-FL（prM-E-FL）上引入四个突变（T76R、Q77E、W101R和L107R）以消除FL特异性的抗体活性。另外将IgE序列替换为日本脑炎病毒（JEVsig）的序列进一步优化了密码子使用（图3A）。通过确认一种针对E蛋白的单克隆抗体（WNV E60）无法与prM-E-FL mRNA结合，证实了FL反应性的丧失（图3B）。 8周龄雌性BALB/c小鼠在免疫前接受2μg或10μg的IgEsig-prM-E或JEVsig-prM-E（WT或FL突变体）LNP免疫，4周后接受相同剂量的LNP加强免疫，在首次免疫后的第8周分析血清中的中和活性（图3），结果显示出相似的中和滴度（图3C），EC50值约为1/5,000（图3E）。其中WT JEVsig-prM-E LNP诱导了更强的抑制反应，EC50值约为1/100,000（图3D-E）和EC90值约为1/10,000（图3F）。 图3 含有WT或突变FL序列的ZIKV mRNA LNP疫苗对BALB/c小鼠A的保护作用 06 DII突变使细胞和小鼠中的ADE效应降低 为了评估mRNA疫苗是否降低了DENV诱导交叉反应增强抗体的产生，将接种登革病毒血清型1（DENV-1）重组病毒样颗粒（RVPs）后8周获得的血清稀释液与表达激活人Fc-γ受体IIA（CD32A）的K562细胞共培养，接种IgEsig-prM-E-FL或JEVsig-prM-E-FL LNP的小鼠血清中抗体产生的效率大大降低（图4A-C）。在接种融合环突变形式的小鼠中，峰值血清增强滴度（PET，Peak Serum Enhancement Titer ）降低了约100倍（图4D）。在细胞培养中观察到类似的增强能力降低（图4A、B和E）。通过细胞培养试验判断，引入突变降低了产生增强DENA抗体的能力。使用已建立的AG129小鼠登革病毒2型被动转移模型，将来自IgEsig-prM-E、IgEsig-prM-E-FL、JEVsig-prM-E、JEVsig-prM-E-FL接种小鼠的血清注入AG129小鼠体内。结果显示接种了IgEsig-prM-E或JEVsig-prM-E小鼠的血清在体外能抑制DENV-2感染（图4F）。 图4 含有突变FL序列的ZIKV mRNA LNP疫苗在细胞培养和AG129小鼠体内效应 07 总结 本文选择LNP作为递送修饰mRNA疫苗的载体，该 mRNA 疫苗平台能诱导产生高滴度的中和抗体，保护小鼠免受 ZIKV 感染，且具有持久性。另外FL 突变的 mRNA 疫苗能减少交叉反应性抗体的产生，降低 DENV 感染的增强作用，但中和滴度有所降低。JEVsig-prM-E mRNA LNP诱导了显著的中和滴度，在大多数动物中提供了灭活免疫。 该平台为 ZIKV 疫苗的研发提供了一种有潜力的方法，未来可进一步研究其在怀孕小鼠、非人灵长类动物和人类中的免疫原性和保护效力。 参考文献  [1] Richner JM, Himansu S, Dowd KA, Butler SL, Salazar V, Fox JM, Julander JG, Tang WW, Shresta S, Pierson TC, Ciaramella G, Diamond MS. Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection. Cell. 2017 Mar 9;168(6):1114-1125.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.017. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2024年9月12日，Moderna在年度研发活动上宣布将削减研发支出，同时将实现收支平衡的目标推迟两年至2028年。Moderna制定了财务和发展计划，作为战略重新确定优先级的一部分，以助力公司应对后疫情时代的商业环境。 Moderna表示，将采用“更加具有选择性和节奏性的方法”来实施其发展战略，包括在2027年前削减11亿美元的研发支出，从2024年的48亿美元减少到2027年的36-38亿美元。同时，公司停止了5项早期资产: 一款旨在预防人类冠状病毒流行的疫苗mRNA-1287，Moderna之前表示这种病原体每年在美国导致100 万次门诊访问，不过其将在进入临床前停止研发； 用于两岁以下婴儿的呼吸道合胞病毒（RSV）候选疫苗mRNA-1345，根据最新临床数据，公司预计该研究不会超过正在进行的临床1期。 针对各种实体瘤进行评估的KRAS抗原特异性癌症疫苗mRNA-5671，没有进一步的开发计划； 三联肿瘤候选药物mRNA-2752，根据最新临床数据，公司已取消了进一步开发的优先级； 心力衰竭候选药物mRNA-0184，正在计划结束第1阶段研究。 值得注意的是，Moderna与默沙东合作开发的癌症候选药物mRNA-4157也遇到了监管障碍。据Moderna表示，“美国食品药品监督管理局（FDA）的初步反馈显示，基于当前数据，不支持加速批准，”双方仍在进行谈判，但寻求批准的计划可能会被推迟，直到合作伙伴获得“大量招募”的黑色素瘤辅助治疗三期试验数据。 除了调整研发工作外，Moderna还将更加专注于扩大其在肿瘤学、罕见病和非呼吸疾病的first-in-class疫苗和疗法方面的商业组合，力争在未来三年内获得10个产品批准。 到2026年，Moderna的目标是推出5种针对疾病负担最重的呼吸道病毒的商业疫苗。该研发管线包括下一代新冠疫苗、流感与新冠联合疫苗以及针对高风险年轻成人的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，这些疫苗都将在今年内提交监管申请。 从2026年到2028年，公司将致力于通过推出针对巨细胞病毒疫苗（预计最早将于2024年底公布关键3期疫苗功效数据）、诺如病毒疫苗（计划立即启动关键的3期试验），以及丙酸血症、甲基丙二酸血症和黑色素瘤的治疗产品来加强其产品组合。 首席执行官Stéphane Bancel在一份声明中表示：“我们后期研发管线的规模加上产品上市带来的挑战，意味着我们现在必须专注于向患者提供这10种产品，放缓新研发投资的速度，并建立我们的商业业务。” Moderna还于周四提供了财务更新，指出其现在预计将在2028年实现运营层面的收支平衡，营收将达到60亿美元。这一预测不包括基于股票的薪酬、折旧和摊销费用。而此前，Moderna曾预计将在2026年实现收支平衡。公司称，其银行资金足以支持其计划，直至在现金成本基础上实现收支平衡。 然而，杰富瑞（Jefferies）分析师Michael Yee在给投资者的一份报告中表示，这“仍将是投资者激烈争论的焦点”，他们“不太可能”在“进一步证明其可信度”之前相信Moderna的说法。 周四的战略调整是在 Moderna努力在后疫情市场重新站稳脚跟之际做出的。去年，由于 新冠疫苗收入急剧下降，该公司亏损了47亿美元，而2022年公司的净收入为84亿美元。 Moderna在其第二季度财报中报告了2.41亿美元的营收，由于合同延期和新冠疫苗需求进一步下降，公司不得不下调2024年全年业绩指引。公司现在预计今年的营收将在30亿美元至35亿美元之间，低于之前40亿美元的预测。 当时，杰富瑞分析师指出了Moderna全年预测的下调，并指出这“加剧了”人们对该公司实现盈利能力的担忧。 参考资料： [1]Moderna官网 [2]Moderna Slashes R&D Budget by $1.1B, Eyes 10 Approvals Through 2027.Tristan Manalac.September 12, 2024. [3]Moderna targets $1.1B in R&D spending cuts, drops 5 programs amid profitability pressures.By Nick Paul Taylor.Sep 12, 2024 8:10am. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

特约作者 | 春胡 责任编辑 | 郑瑶 8月份，全球疫苗格局正在经历一些重要的变化。 一方面疫苗研发的多样性正在增加，技术平台的进步推动了重组蛋白疫苗、核酸疫苗和病毒载体疫苗等的发展。但另一方面，在大浪淘沙中部分疫苗因为种种原因，逐步走向衰退。 01 FDA批准新型mRNA COVID-19疫苗 近日，FDA批准了辉瑞-BioNTech和Moderna公司生产的针对Omicron变体KP.2毒株的更新版mRNA COVID-19疫苗（2024-2025计划）的紧急使用授权（EUA）。 报道称：更新的疫苗旨在更密切地针对当前流行的病毒变体，以预防COVID-19带来的严重后果，包括住院和死亡。 6月初，FDA向已获许可和授权的 COVID-19 疫苗制造商提出建议，指出2024-2025年的COVID-19 疫苗配方应采用单价JN.1疫苗。 随着SARS-CoV-2病毒的持续变异和 COVID-19 病例数的上升，FDA进一步评估并建议制造商，2024-2025年配方的COVID-19 疫苗首选JN.1谱系为KP.2毒株。 更新后的mRNA 新冠疫苗包括Comirnaty（辉瑞-BioNTech 生产）和Spikevax（ModernaTX Inc.生产），二者均获准用于12岁及以上的个人。此外， Moderna 新冠疫苗和辉瑞-BioNTech 新冠疫苗，二者均获准用于6个月至11岁的个人紧急使用。     FDA预计，除非出现传染性明显更强的SARS-CoV-2变异株，否则COVID-19疫苗的成分将需要每年进行评估，与季节性流感疫苗更新模式相似。 FDA生物制品评估与研究中心主任Peter Marks医学博士表示：“疫苗接种仍然是预防COVID-19的基石。这些更新的疫苗符合该机构严格的安全性、有效性和制造质量科学标准。鉴于人群因之前接触病毒和接种疫苗而产生的免疫力正在减弱，我们强烈建议符合条件的人考虑接种更新的COVID-19疫苗，以更好地预防目前流行的变异病毒。” mRNA新冠疫苗已在美国为数亿人接种，接种疫苗的获益仍然大于风险。 接种更新版 mRNA COVID-19疫苗的个体可能会出现与之前接种mRNA COVID-19疫苗的个体报告的不良反应类似，这些不良反应与相应的处方信息或情况说明书中所述类似。更新版疫苗有望提供针对目前流行的变异株引起的COVID-19的保护。 02 欧盟撤销两款新冠疫苗 2024年8月9日，EMA更新撤销上市许可的COVID-19疫苗，陆续撤销阿斯利康、强生、赛诺菲等的新冠疫苗。 03 mRNA市场分析 根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，2024年夏季COVID发病率被评估为“非常高”。 部分原因可能与人们对以前疫苗和感染的免疫力减弱有关（以及新的传染性奥密克戎版本不断涌现）。因此，随着进入寒冷月份和呼吸道病毒季节，更新疫苗有望成为预防严重疾病的有效工具。 mRNA疫苗在未来15年内预计会在预防性疫苗领域占据主导地位。 高开发成功率：mRNA疫苗具有更高的开发成功率，这是其相对于其他疫苗的一个显著优势。     短期市场：短期内，预防性疫苗的收入主要来自COVID-19疫苗产品。 中长期市场：从中长期来看，预计其他针对呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗将覆盖更广泛的人群，但疫苗价格上涨的空间有限。 销售额预测： 预防性mRNA疫苗（除COVID-19疫苗外）的全球销售额峰值预计约为8亿美元。 个性化癌症疫苗产品的平均销售峰值预计约为50亿美元。 针对单一疾病的mRNA疫苗产品销售峰值预计约为13亿美元。 市场规模预测： 到2035年，预防性mRNA疫苗（不包括COVID-19疫苗）的市场规模预计为70-100亿美元。 包括COVID-19疫苗在内的整体市场规模预计为120-150亿美元。 个性化癌症疫苗和针对单一疾病的疫苗整体市场规模（经风险调整）预计也将达到70-100亿美元。 参考资料： 1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-and-authorizes-updated-mrna-covid-19-vaccines-better-protect-against-currently 2.https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/public-health-threats/coronavirus-disease-cov 3.https://data.who.int/dashboards/covid19/cases 4.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00147-y  END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代理商产品交流群 扫描下方二维码加入 银发经济市场机遇交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联