Verubecestat(Verubecestat) - 药物靶点：BACE1_专利_临床

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

Verubecestat (JAN/USAN/INN)、J1I0P6WT7T (UNII code)、MK-8931

+ [1]

靶点

BACE1

作用方式

抑制剂

作用机制

BACE1抑制剂(β-分泌酶-1抑制剂)

治疗领域

神经系统疾病其他疾病

在研适应症-

非在研适应症

阿尔茨海默症轻度认知障碍

原研机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

在研机构-

非在研机构

Merck GmbH

Merck Sharp & Dohme Corp.

权益机构-

最高研发阶段终止临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C17H17F2N5O3S

InChIKeyYHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N

CAS号1286770-55-5

关联

9

项与 Verubecestat 相关的临床试验

NCT02910739

/ Completed临床1期

A Two-Part, Open-Label Study to Investigate the Single-Dose Pharmacokinetics of MK-8931 When Administered to Subjects With Mild and Moderate Hepatic Insufficiency

This study consists of Part I and an optional Part II. The purpose of Part I is to compare the plasma pharmacokinetics of verubecestat (MK-8931) following administration of a single oral dose of 40 mg MK-8931 to participants with moderate hepatic insufficiency (HI) to that of healthy matched controls. An interim safety and pharmacokinetic analysis on the basis of Part I will be performed in order to support the decision to continue with the optional Part II. If a decision to continue with Part II is made, participants with mild HI will be enrolled to receive a single oral dose of 40mg MK-8931. If any healthy participants from Part I do not meet the matching criteria for Part II additional healthy participants will be enrolled.

开始日期2016-10-11

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT01953601

/ Terminated临床3期

A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Double-Blind Clinical Trial to Study the Efficacy and Safety of MK-8931 (SCH 900931) in Subjects With Amnestic Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease (Prodromal AD)

This study consists of two parts, Part 1 and Part 2. Part 1 assesses the efficacy and safety of verubecestat (MK-8931) compared with placebo administered for 104 weeks in the treatment of amnestic mild cognitive impairment (aMCI) due to Alzheimer's Disease (AD), also known as prodromal AD. Participants are randomized to receive placebo, or 12 mg or 40 mg verubecestat, once daily. The primary study hypothesis for Part 1 is that ≥1 verubecestat dose is superior to placebo with respect to the change from baseline in the Clinical Dementia Rating scale-Sum of Boxes (CDR-SB) score at 104 weeks. Participants completing Part 1 may choose to participate in Part 2, which is a long term double-blind extension to assess efficacy and safety of verubecestat administered for up to an additional 260 weeks. In Part 2, all participants receive either 12 mg or 40 mg verubecestat, once daily.

开始日期2013-11-05

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

JPRN-jRCT2080222452

临床3期

Phase III double-blind, randomized, placebo-controlled comparative trial of MK-8931 (SCH 900931) in patients with amnesic mild cognitive impairment (Prodromal AD) due to Alzheimer's disease.

开始日期2013-11-01

申办/合作机构

MSD Ltd.

100 项与 Verubecestat 相关的临床结果

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100 项与 Verubecestat 相关的转化医学

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100 项与 Verubecestat 相关的专利（医药）

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106

项与 Verubecestat 相关的文献（医药）

2026-08-01·Cancer Innovation

BACE2 Promotes Bladder Cancer Chemoresistance Through Proteolytic Activation of JAG1‐Notch Signaling

Article

作者: Li, Sanxiang ; Sun, Yulin ; Zhang, Yun ; Li, Zekun ; Liu, Zhenyu

ABSTRACT:

Background:

Chemoresistance to platinum‐based regimens, primarily gemcitabine plus cisplatin, remains a major obstacle in the treatment of advanced bladder cancer. Identifying the underlying molecular mechanisms is critical for developing effective therapeutic strategies to improve clinical outcomes.

Methods:

Integrative analysis of transcriptomic profiles from chemoresistant bladder cancer models and clinical data sets from The Cancer Genome Atlas was performed to identify candidate resistance drivers. The biological function of the candidate gene was evaluated in vitro using bladder cancer cell lines. Mechanistic investigations, including transcriptomic analyses and immunoprecipitation, were conducted to elucidate downstream signaling. The therapeutic potential of targeting this axis was assessed in vitro and in an in vivo xenograft model using a small‐molecule inhibitor combined with chemotherapy.

Results:

We identified β‐secretase 2 (BACE2) as a candidate mediator of cisplatin resistance. BACE2 is significantly upregulated in gemcitabine‐ and cisplatin‐resistant models, including patient‐derived organoids. Its elevated baseline expression correlates with advanced pathologic stage, poor prognosis, and diminished clinical benefit from platinum‐based therapy. Functionally, BACE2 promotes resistance to both gemcitabine and cisplatin. Mechanistically, BACE2 interacts with Jagged1 (JAG1) and promotes the generation of a soluble JAG1 fragment in a catalytic activity‐dependent manner. Mutation of the catalytic Asp303 residue markedly reduced JAG1 fragment generation and restored gemcitabine sensitivity, supporting a functional requirement for BACE2 enzymatic activity in this process. This fragment is associated with Notch signaling activation through autocrine and paracrine mechanisms, which concomitantly induces endogenous JAG1 expression, establishing a positive feedback loop that sustains chemoresistance. Pharmacologic inhibition of β‐secretase activity with verubecestat disrupted JAG1 cleavage, reduced downstream Notch signaling and enhanced chemotherapy efficacy in vitro without inducing apparent cytotoxicity alone. Furthermore, combination treatment with verubecestat and gemcitabine produced stronger tumor growth inhibition than either monotherapy in vivo.

Conclusions:

These results define a novel BACE2‐JAG1‐Notch signaling axis that contributes to bladder cancer chemoresistance. Importantly, our findings identify BACE2 as a potential prognostic biomarker and a therapeutically actionable target to improve clinical outcomes in this disease.

2026-01-01·PROTEOMICS

Elenbecestat and Compound 89 Potently Inhibit BACE1 but Not BACE2 When Subchronically Dosed in Non‐Human Primates

Article

作者: Hyakkoku, Kana ; Yoshimura, Akimasa ; Lichtenthaler, Stefan F. ; Schmidt, Andree ; Horiguchi, Naotaka ; Müller, Stephan A. ; Ito, Mana ; Tschirner, Sarah K.

ABSTRACT:

The β‐secretase BACE1 (β‐site amyloid precursor (APP) cleaving enzyme 1) is a major drug target for Alzheimer's disease (AD), as it catalyzes the first step in amyloid β (Aβ) generation, but has additional substrates and functions, in particular in the brain. Several advanced clinical trials with BACE1 inhibitors were stopped because of an adverse event, a mild cognitive worsening. The underlying mechanism is not yet known but may result from co‐inhibition of the BACE1‐homolog BACE2. While a cerebrospinal fluid (CSF) biomarker for measuring BACE2 activity is not yet established, VCAM‐1 has been suggested as such a biomarker, but has not yet been tested upon prolonged dosing in vivo. Using CSF pharmacoproteomics and a subchronic dosing paradigm in non‐human primates, we demonstrate that compound 89, a BACE inhibitor not yet tested in humans, and the clinically tested drug elenbecestat inhibit BACE1 in vivo, with little or no effect on BACE2, as seen with a reduction of substrates of BACE1, but not of the BACE2 substrate VCAM‐1. As a control, verubecestat, which inhibits both BACE2 and BACE1, reduced CSF abundance of BACE1 substrates as well as of VCAM‐1. This study demonstrates the suitability of VCAM‐1 as a pharmacodynamic biomarker for measuring BACE2 target engagement in CSF.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Predicting differential effects of sex on therapeutic benefit and limitations in Alzheimer’s disease drug development using animal models

Review

作者: Rizzo, Stacey J Sukoff

Abstract:

Background:

There has been an overwhelming need to increase the predictive validity of preclinical studies for safety and efficacy in Alzheimer’s disease (AD) using animal models; and importantly to inform differential therapeutic benefits and limitations across sexes. The Preclinical Testing Core (PTC) of the MODEL‐AD consortium has established resources for the research community for unbiased screening of potential therapeutics with prioritization of translational outcome measures, and powered to detect effects of sex in mouse models.

Methods:

For each potential drug being evaluated, the PTC selects a mouse model specific to the compound’s mechanism of action being investigated that best recapitulates the human disease signature and biology, and that can enable and inform translational in vivo target engagement and a pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) relationship. All studies not only include both males and females, but are powered to detect effects of sex. Initial PK studies capture a broad dose range which are used to inform differential PK/PD across sex, such that the experimental design for long‐term chronic studies captures sex‐specific target engagement and exposure levels. Compounds advancing through the pipeline that have been de‐risked and demonstrate pharmacodynamic effects that may predict efficacy can be advanced to more sophisticated cognitive studies including translational touchscreen platforms that can be also employed similarly in non‐human primates. This screening strategy has been used to characterize a variety of mechanisms of action in 5XFAD mice including the small molecules levetiracetam and verubecestat, and the murinized/chimeric monoclonal antibody aducanumab.

Results:

Using the unbiased and rigorous screening approaches of the PTC, we have identified divergent effects of sex on PK measures (including plasma and brain exposures), efficacy (e.g., amyloid lowering) and behavioral effects (including side‐effects) in all compounds tested. These data in the mice were consistent with clinical data demonstrating differential effects of sex on therapeutic benefits and limitations reported for each of these compounds

Conclusions:

Using rigorous and unbiased screening approaches that are powered to detect effects of sex in animal models can be used to predict differential effects of sex on therapeutic benefit and limitations of novel compounds being investigated for the treatment of AD.

85

项与 Verubecestat 相关的新闻（医药）

2026-09-25

·阿尔茨海默病研究

从Aβ到Tau和炎症：AD药物靶点全景梳理

AD药物研发已经从单纯改善认知症状，走到“病理分层后进行疾病修饰”的阶段。代表性奠基文章是 “Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis”，通信作者 John A. Hardy，来自英国圣玛丽医院医学院生物化学与分子遗传学系，发表于 Science（JCR Q1，IF约45）。文章提出的核心结论是：Aβ异常生成和沉积位于AD病理级联的较早位置，并可驱动Tau病理、突触损伤及神经退行。[1] 三十余年后，这一假说已转化为抗Aβ单抗的临床获益；但AD也越来越清楚地表现为Aβ、Tau、免疫、代谢、血管和神经递质系统相互牵连的疾病。症状靶点仍是临床基础胆碱能神经元退变会降低突触乙酰胆碱水平。多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏通过抑制乙酰胆碱酯酶，延长乙酰胆碱在突触间隙的作用时间，改善部分患者的认知和日常功能，但并不减少Aβ或Tau病理[2]。美金刚则低亲和力阻断NMDA受体，减少持续谷氨酸兴奋毒性引发的钙内流，主要用于中重度AD[3]。布瑞哌唑通过5-HT和多巴胺受体调节，可用于AD痴呆相关激越；它针对的是行为症状，不应被理解为疾病修饰治疗[4]。 Aβ清除已有疾病修饰证据Aβ单抗的关键差异在于所识别的聚集形态。仑卡奈单抗偏好可溶性原纤维及斑块中的Aβ，能借助小胶质细胞介导清除；CLARITY-AD显示其在早期AD中可减缓18个月的临床衰退[5]。多奈单抗靶向N端焦谷氨酸修饰的N3pG-Aβ，重点清除成熟斑块，在TRAILBLAZER-ALZ 2中同样显示疾病进展减缓[6]。这类药适用于具有Aβ病理证据的轻度认知障碍或轻度痴呆阶段，疗效是“减慢下降”，并非逆转已丢失的神经元。抗Aβ治疗的代价是ARIA，即淀粉样蛋白相关影像异常，可表现为脑水肿或微出血。APOE ε4纯合、既往脑微出血、脑淀粉样血管病风险较高者需要更谨慎地筛选与MRI监测[7]。这也说明，Aβ靶点已经从“能否清除”进入“谁适合清除、何时清除、怎样安全清除”的问题。 Aβ生成抑制仍未成功理论上，抑制β分泌酶BACE1或γ分泌酶可以从源头减少Aβ生成。实际临床结果并不理想：BACE抑制剂verubecestat未改善早期AD临床结局，部分研究还提示认知恶化[8]；γ分泌酶抑制剂semagacestat因影响Notch等广泛底物而出现安全性和认知问题[9]。这条路线提醒我们，正常生理蛋白加工不能被粗暴长期压低，靶点选择必须兼顾病理选择性。 Tau降低和Tau传播阻断仍在验证Tau与神经原纤维缠结、神经元损失和临床症状的关联更紧密。Tau过度磷酸化后从微管脱落，可被Calpain、AEP和Caspase等加工，形成可溶性片段、寡聚体和纤维，并在细胞间传播。MAPT反义寡核苷酸BIIB080通过鞘内注射降低Tau转录本，在早期AD试验中降低CSF总Tau、p-tau181，并出现Tau-PET下降信号[10]。抗Tau抗体、Tau疫苗和O-GlcNAcase抑制剂也在临床探索：前者试图中和胞外种子，后者希望通过提高Tau O-GlcNAc修饰降低异常磷酸化和聚集[11]。目前尚无Tau靶向药获批，能否把生物标志物变化转化为稳定临床获益，仍是决定性门槛。神经炎症调控追求恢复小胶质细胞稳态小胶质细胞在早期可吞噬Aβ、清除细胞碎片，慢性激活后却会通过补体、NLRP3炎症小体和细胞因子放大突触损伤，并促进Tau病理扩散[12]。TREM2激动剂、补体C1q/C3抑制剂、NLRP3抑制剂和靶向星形胶质细胞的策略，目标都是恢复保护性吞噬和限制慢性炎症。问题在于，小胶质细胞并非单一“好”或“坏”的状态；过度抑制炎症也可能削弱Aβ清除。包括AL002在内的TREM2调节药仍需更扎实的临床疗效验证[13]。代谢和血管靶点适合做联合干预脑胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、脑血流下降和血脑屏障受损，会降低神经元应对Aβ与Tau压力的能力。GLP-1受体激动剂曾因改善葡萄糖代谢、减轻炎症而被寄予厚望，但口服司美格鲁肽的EVOKE和EVOKE Plus III期试验未达到减缓早期AD临床进展的主要终点[14]。这不意味着代谢治疗没有价值，而是提示单药改变全身代谢，未必足以扭转已建立的脑内病理。血压、糖脂代谢、运动、睡眠和听力干预仍是可操作的风险靶点。SPRINT MIND提示强化降压可降低轻度认知障碍风险[15]；FINGER多领域生活方式干预则改善或维持了高风险老年人的认知轨迹[16]。睡眠靶点也值得关注，短期使用双重食欲素受体拮抗剂suvorexant可降低人CSF中的Aβ和p-tau水平，但其长期疾病修饰价值尚未确定[17]。精准分层决定药物组合当前更现实的治疗图景是分层联用：Aβ阳性、Tau负荷尚低的早期患者，可能优先考虑抗Aβ治疗；Tau-PET升高或血浆eMTBR-tau243提示缠结负荷较高时，Tau降低策略更具生物学合理性；伴明显炎症、代谢或血管风险者，则需要加入对应调控。血浆p-tau217、Aβ42/40、Aβ-PET、Tau-PET、MRI和APOE基因型，正在把这种分层从研究队列带入临床路径[18]。截至2025年初，AD临床研发管线中仍有138种候选药物，覆盖Aβ、Tau、炎症、代谢、神经保护等多个机制[19]。AD不会由某个单一靶点被彻底解决，但Aβ清除已证明病程可以被改变，后续重点是把这种改变做得更早、更安全，也更贴近患者的病理组合。图1（Figure 1） AD主要治疗靶点、代表药物与调控机制。图示症状递质、Aβ、Tau、神经炎症、代谢血管及精准分层六条治疗路径，并标注代表药物和临床阶段。靶点代表药物或策略对AD的调控机制进展状态胆碱能、NMDA 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚增强胆碱能传递；降低兴奋毒性已用于症状治疗聚集Aβ 仑卡奈单抗、多奈单抗结合Aβ原纤维或斑块，促进清除已有疾病修饰证据 Tau/MAPT BIIB080、抗Tau抗体、Tau疫苗降低Tau合成或阻断Tau种子传播临床探索小胶质细胞、代谢血管 TREM2调节剂、补体/NLRP3策略、生活方式干预调节炎症、能量代谢、灌注与风险因素多数尚未证实临床获益 AD，amyloid-β（β淀粉样蛋白），tau（Tau蛋白），neuroinflammation（神经炎症），TREM2，APOE，ARIA，p-tau217（磷酸化Tau217），precision medicine（精准医学）参考文献 [1] Hardy, John A., and Gerald A. Higgins. “Alzheimer’s Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis.” Science vol. 256,5054 (1992): 184-185. https://doi.org/10.1126/science.1566067 [2] Rogers, Steven L. et al. “Donepezil Improves Cognition and Global Function in Alzheimer Disease.” Archives of Internal Medicine vol. 158,9 (1998): 1021-1031. https://doi.org/10.1001/archinte.158.9.1021 [3] Reisberg, Barry et al. “Memantine in Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease.” New England Journal of Medicine vol. 348,14 (2003): 1333-1341. https://doi.org/10.1056/NEJMoa013128 [4] Grossberg, George T. et al. “Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial.” JAMA Neurology vol. 80,10 (2023): 1024-1032. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2023.3200 [5] van Dyck, Christopher H. et al. “Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.” New England Journal of Medicine vol. 388,1 (2023): 9-21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948 [6] Sims, James R. et al. “Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 330,6 (2023): 512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239 [7] Cummings, Jeffrey et al. “Lecanemab: Appropriate Use Recommendations.” Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease vol. 10,3 (2023): 362-377. https://doi.org/10.14283/jpad.2023.30 [8] Egan, Michael F. et al. “Randomized Trial of Verubecestat for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease.” New England Journal of Medicine vol. 378,18 (2018): 1691-1703. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706441 [9] Doody, Rachelle S. et al. “A Phase 3 Trial of Semagacestat for Treatment of Alzheimer’s Disease.” New England Journal of Medicine vol. 369,4 (2013): 341-350. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1210951 [10] Mummery, Catherine J. et al. “Tau-Targeting Antisense Oligonucleotide MAPT Rx in Mild Alzheimer’s Disease: A Phase 1b, Randomized, Placebo-Controlled Trial.” Nature Medicine vol. 29 (2023): 1437-1447. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02326-3 [11] Novak, Peter et al. “Safety and Immunogenicity of the Tau Vaccine AADvac1 in Patients with Alzheimer’s Disease.” Lancet Neurology vol. 16,2 (2017): 123-134. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30331-3 [12] Leng, Fang, and Paul Edison. “Neuroinflammation in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease: A Mechanistic View.” Alzheimer’s Research & Therapy vol. 13 (2021): 142. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00891-6 [13] Cummings, Jeffrey L. et al. “Alzheimer’s Disease Drug Development Pipeline: 2025.” Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions vol. 11,2 (2025). 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2026-09-17

·有驾

九期一退市：中国创新药的‘成人礼’与全球AD研发困局

李女士翻遍了家里的药箱，那盒蓝白包装的“九期一”已经空了三个月。她盯着说明书上“改善认知功能”几个字，又看了看坐在沙发上一言不发的母亲——今年春天，母亲开始认不出她了。李女士不是唯一的绝望者。在全国，还有数十万个“李女士”，曾把希望寄托在这款打着“中国原创”旗号的阿尔茨海默病新药上。但科学，又一次给出了残酷的答案。 2025年，甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）因药品注册证到期、确证性临床试验未完成而全面停产。2026年，国家医保目录将其调出。一款曾被贴上“全球首个靶向脑肠轴抗AD药物”“2003年以来全球首个AD新药”标签的产品，就此黯然退场。但九期一从来不是一个孤立的中国故事。把它放进全球AD药物研发的版图里看，你会发现，它不过是那片“死亡之谷”里最新倒下的一个身影。 2025年5月，“九期一买不到了”的消息在社交平台炸开锅。超过8000名患者家属向绿谷制药反馈药品短缺。到了6月，绿谷制药关闭了甘露特钠胶囊相关的办公区和生产区，投资12.27亿元的浦东生产基地空空荡荡。回看九期一的轨迹：2019年11月，国家药监局附条件批准上市；2021年纳入医保，当年销售额破亿元；2024年全终端销售额达到4.38亿元，累计惠及患者超50万人。但自获批之日起，质疑声就没断过。原首都医科大学校长饶毅多次公开质疑，称九期一的作用机制“朝令夕改”，III期临床试验仅36周，远短于AD药物通常需要数年的国际标准。他甚至与药物发明人耿美玉对簿公堂，最终法院判定耿美玉败诉，强调应保障正当的学术争论与批评。 2024年，因未能按要求完成上市后确证性临床研究，国家药监局未予批准续期。2025年12月，复星医药宣布拟出资约14.12亿元收购绿谷医药51%股权，但上交所随即下发监管工作函，复星医药股价双双下跌。饶毅当年喊出的那几声质疑，并不只是针对绿谷。他是在向全球AD研发的沙地喊话。过去20年，全球药企在这个领域烧掉的钱，够建好几个浦东新区。仅2000至2017年间，全球累计在AD药物研发上投入超6000亿美元。但结果呢？仅以候选药物计算，超过200个折戟沉沙，研发失败率高达99.6%。 2012年，辉瑞的bapineuzumab在两项大規模III期临床试验中双双失败，烧掉数十亿美元。2018年，默克的verubecestat也步其后尘，III期折戟。礼来、罗氏、强生……几乎所有跨国药企都在这里栽过跟头。2021年，渤健的aducanumab虽然借助争议数据获得FDA批准，但随后医保拒付、销售惨淡，最终难逃被市场否定的命运。九期一的退市不是孤例，它是全球AD研发困局的一个中国注脚。绿谷不是第一个，也绝不会是最后一个。要理解AD药物研发为何如此惨烈，先得说说那个让全球科学家头疼了三十年的“病因之谜”。 Aβ蛋白（β淀粉样蛋白）假说曾是统治学术界数十年的主流理论。简单说，就是大脑里堆积了太多β淀粉样蛋白斑块，像个垃圾场一样堵住了神经元的正常功能。基于这个假说，全球药企开发了大量拮抗Aβ的抗体和小分子药物——但几乎全军覆没。要么不能改善认知，要么副作用太大。 2012年辉瑞的bapineuzumab、2014年罗氏的gantenerumab、2018年默克的verubecestat……每一款都曾在II期临床中表现亮眼，到了III期却毫无建树。学界甚至开始怀疑：Aβ到底是因还是果？它可能只是神经损伤后的“尸体”，而不是凶手。于是靶点转向Tau蛋白。但Tau蛋白假说同样没有带来实质性突破。血脑屏障则是另一道天堑。人体有约95%以上的候选药物无法通过这道天然屏障进入大脑。即使药物设计再精妙，到不了靶点也是白搭。更可怕的挑战来自临床设计本身。阿尔茨海默病进展缓慢，认知功能的变化可能需要18个月甚至更长时间才能显现。目前最常用的认知评估量表（如ADAS-Cog）主观性强，不同医生、不同中心之间的评分差异大。患者脱落率居高不下——且不说家属带着老人频繁往返医院有多困难，光是一次长达两年的双盲试验，就能劝退一半以上的受试者。有研究者打过一个比方：AD药物研发，就像在黑夜里找一只不存在的黑猫。你听到了声音，闻到了气味，甚至感觉自己摸到了它的毛——可一开灯，什么都没有。过去20年，礼来、罗氏、辉瑞在这里扔下的钱，够建好几个浦东基地。但除了失败，什么都没捡回来。九期一确实有点不一样。它的作用机制不是传统的Aβ或Tau，而是“脑肠轴”——一种听起来颇具东方哲学意味的理论：通过调节肠道菌群的代谢产物，来影响大脑的神经炎症。这个思路是独特的。2026年全球AD研发管线中，虽然涉及炎症和免疫系统的药物占了18%，仅次于神经递质受体类药物的24%，但把肠道菌群作为核心机制并成功推到上市的，只有九期一。但独特不等于正确。全球其他AD药企也在探索肠道菌群与大脑的关系，但从未将其作为核心机制押注。为什么？因为肠道菌群和大脑之间的因果关系链条太长、太间接，中间任何一个环节失控，都可能让药物失效。而九期一的III期临床仅设36周（约9个月），没有充分的长期数据支撑，就匆忙申报上市。这里涉及一个共性问题：资金压力与患者期望的捆绑。九期一踩着“国产首创”的叙事节奏，在中国特殊的舆论场中被捧上了神坛。2019年获批时，官方媒体将其称为“中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药”。巨大的社会期待，让监管机构在附条件批准时做出了妥协——要求企业上市后完成确证性临床研究。但最终，企业没能做到。这不是中国独有的冒险。2021年，渤健的aducanumab同样在III期数据互相矛盾的情况下，被FDA附条件批准。结果呢？医保拒付，欧洲药监局驳回申请，上市后销售额远不及预期。2024年，渤健被迫降价并缩减推广。科学不偏爱任何国家，数据面前人人平等。九期一是中国式冒险——但它赌上的，不只是企业自己的资金，还有50万患者的希望，以及“中国创新药”的集体声誉。每一场失败都有它的意义。九期一事件最直接的教训，是倒逼中国药监和整个行业重新审视“附条件批准”这把双刃剑。附条件批准的本意是加速患者急需的创新药上市，但如果配套的“确证性研究”形同虚设，那这把剑就可能伤到自己。未来，监管机构对类似机制不够扎实的创新药，审批标准大概率会更严格。更深层的启示在于：真正的创新不是能讲一个动人的故事——不是“脑肠轴”不够好，而是你得拿出能被业界复现的III期数据。九期一的教训，是中国创新药的“成人礼”。但这场“成人礼”的代价太沉重了。 50万患者在六年时间里，以为自己在吃一款有效的新药。他们付出的不仅是每年数千元的药费，更是对疾病的希望——一种更不可逆的东西。上海那栋12.27亿元建成的生产基地空置在那里，成了一个大写的“代价”。而社会对国产创新药的信任，也被一点点消耗。饶毅是那个扫兴的人。他站出来说：这个药数据有问题。他被骂过，被质疑动机。但社会需要扫兴者。没有扫兴者，每一个泡沫都会吹得更大，破灭时的痛感会更深。九期一教会我们的，不是不要冒险，而是冒险之前，先问问那个扫兴的人。科学不说故事，只认数据。九期一的故事结束了，但中国创新药的“九期一时刻”才刚刚开始——那堂用六年时间和几十万患者的希望换来的课，我们认真听了吗？你认为九期一的教训，会让中国创新药更理性，还是更怯懦？

2026-09-17

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九期一退市：中国创新药的‘成人礼’与全球AD研发困局

李女士翻遍了家里的药箱，那盒蓝白包装的“九期一”已经空了三个月。她盯着说明书上“改善认知功能”几个字，又看了看坐在沙发上一言不发的母亲——今年春天，母亲开始认不出她了。李女士不是唯一的绝望者。在全国，还有数十万个“李女士”，曾把希望寄托在这款打着“中国原创”旗号的阿尔茨海默病新药上。但科学，又一次给出了残酷的答案。 2025年，甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）因药品注册证到期、确证性临床试验未完成而全面停产。2026年，国家医保目录将其调出。一款曾被贴上“全球首个靶向脑肠轴抗AD药物”“2003年以来全球首个AD新药”标签的产品，就此黯然退场。但九期一从来不是一个孤立的中国故事。把它放进全球AD药物研发的版图里看，你会发现，它不过是那片“死亡之谷”里最新倒下的一个身影。 2025年5月，“九期一买不到了”的消息在社交平台炸开锅。超过8000名患者家属向绿谷制药反馈药品短缺。到了6月，绿谷制药关闭了甘露特钠胶囊相关的办公区和生产区，投资12.27亿元的浦东生产基地空空荡荡。回看九期一的轨迹：2019年11月，国家药监局附条件批准上市；2021年纳入医保，当年销售额破亿元；2024年全终端销售额达到4.38亿元，累计惠及患者超50万人。但自获批之日起，质疑声就没断过。原首都医科大学校长饶毅多次公开质疑，称九期一的作用机制“朝令夕改”，III期临床试验仅36周，远短于AD药物通常需要数年的国际标准。他甚至与药物发明人耿美玉对簿公堂，最终法院判定耿美玉败诉，强调应保障正当的学术争论与批评。 2024年，因未能按要求完成上市后确证性临床研究，国家药监局未予批准续期。2025年12月，复星医药宣布拟出资约14.12亿元收购绿谷医药51%股权，但上交所随即下发监管工作函，复星医药股价双双下跌。饶毅当年喊出的那几声质疑，并不只是针对绿谷。他是在向全球AD研发的沙地喊话。过去20年，全球药企在这个领域烧掉的钱，够建好几个浦东新区。仅2000至2017年间，全球累计在AD药物研发上投入超6000亿美元。但结果呢？仅以候选药物计算，超过200个折戟沉沙，研发失败率高达99.6%。 2012年，辉瑞的bapineuzumab在两项大規模III期临床试验中双双失败，烧掉数十亿美元。2018年，默克的verubecestat也步其后尘，III期折戟。礼来、罗氏、强生……几乎所有跨国药企都在这里栽过跟头。2021年，渤健的aducanumab虽然借助争议数据获得FDA批准，但随后医保拒付、销售惨淡，最终难逃被市场否定的命运。九期一的退市不是孤例，它是全球AD研发困局的一个中国注脚。绿谷不是第一个，也绝不会是最后一个。要理解AD药物研发为何如此惨烈，先得说说那个让全球科学家头疼了三十年的“病因之谜”。 Aβ蛋白（β淀粉样蛋白）假说曾是统治学术界数十年的主流理论。简单说，就是大脑里堆积了太多β淀粉样蛋白斑块，像个垃圾场一样堵住了神经元的正常功能。基于这个假说，全球药企开发了大量拮抗Aβ的抗体和小分子药物——但几乎全军覆没。要么不能改善认知，要么副作用太大。 2012年辉瑞的bapineuzumab、2014年罗氏的gantenerumab、2018年默克的verubecestat……每一款都曾在II期临床中表现亮眼，到了III期却毫无建树。学界甚至开始怀疑：Aβ到底是因还是果？它可能只是神经损伤后的“尸体”，而不是凶手。于是靶点转向Tau蛋白。但Tau蛋白假说同样没有带来实质性突破。血脑屏障则是另一道天堑。人体有约95%以上的候选药物无法通过这道天然屏障进入大脑。即使药物设计再精妙，到不了靶点也是白搭。更可怕的挑战来自临床设计本身。阿尔茨海默病进展缓慢，认知功能的变化可能需要18个月甚至更长时间才能显现。目前最常用的认知评估量表（如ADAS-Cog）主观性强，不同医生、不同中心之间的评分差异大。患者脱落率居高不下——且不说家属带着老人频繁往返医院有多困难，光是一次长达两年的双盲试验，就能劝退一半以上的受试者。有研究者打过一个比方：AD药物研发，就像在黑夜里找一只不存在的黑猫。你听到了声音，闻到了气味，甚至感觉自己摸到了它的毛——可一开灯，什么都没有。过去20年，礼来、罗氏、辉瑞在这里扔下的钱，够建好几个浦东基地。但除了失败，什么都没捡回来。九期一确实有点不一样。它的作用机制不是传统的Aβ或Tau，而是“脑肠轴”——一种听起来颇具东方哲学意味的理论：通过调节肠道菌群的代谢产物，来影响大脑的神经炎症。这个思路是独特的。2026年全球AD研发管线中，虽然涉及炎症和免疫系统的药物占了18%，仅次于神经递质受体类药物的24%，但把肠道菌群作为核心机制并成功推到上市的，只有九期一。但独特不等于正确。全球其他AD药企也在探索肠道菌群与大脑的关系，但从未将其作为核心机制押注。为什么？因为肠道菌群和大脑之间的因果关系链条太长、太间接，中间任何一个环节失控，都可能让药物失效。而九期一的III期临床仅设36周（约9个月），没有充分的长期数据支撑，就匆忙申报上市。这里涉及一个共性问题：资金压力与患者期望的捆绑。九期一踩着“国产首创”的叙事节奏，在中国特殊的舆论场中被捧上了神坛。2019年获批时，官方媒体将其称为“中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药”。巨大的社会期待，让监管机构在附条件批准时做出了妥协——要求企业上市后完成确证性临床研究。但最终，企业没能做到。这不是中国独有的冒险。2021年，渤健的aducanumab同样在III期数据互相矛盾的情况下，被FDA附条件批准。结果呢？医保拒付，欧洲药监局驳回申请，上市后销售额远不及预期。2024年，渤健被迫降价并缩减推广。科学不偏爱任何国家，数据面前人人平等。九期一是中国式冒险——但它赌上的，不只是企业自己的资金，还有50万患者的希望，以及“中国创新药”的集体声誉。每一场失败都有它的意义。九期一事件最直接的教训，是倒逼中国药监和整个行业重新审视“附条件批准”这把双刃剑。附条件批准的本意是加速患者急需的创新药上市，但如果配套的“确证性研究”形同虚设，那这把剑就可能伤到自己。未来，监管机构对类似机制不够扎实的创新药，审批标准大概率会更严格。更深层的启示在于：真正的创新不是能讲一个动人的故事——不是“脑肠轴”不够好，而是你得拿出能被业界复现的III期数据。九期一的教训，是中国创新药的“成人礼”。但这场“成人礼”的代价太沉重了。 50万患者在六年时间里，以为自己在吃一款有效的新药。他们付出的不仅是每年数千元的药费，更是对疾病的希望——一种更不可逆的东西。上海那栋12.27亿元建成的生产基地空置在那里，成了一个大写的“代价”。而社会对国产创新药的信任，也被一点点消耗。饶毅是那个扫兴的人。他站出来说：这个药数据有问题。他被骂过，被质疑动机。但社会需要扫兴者。没有扫兴者，每一个泡沫都会吹得更大，破灭时的痛感会更深。九期一教会我们的，不是不要冒险，而是冒险之前，先问问那个扫兴的人。科学不说故事，只认数据。九期一的故事结束了，但中国创新药的“九期一时刻”才刚刚开始——那堂用六年时间和几十万患者的希望换来的课，我们认真听了吗？你认为九期一的教训，会让中国创新药更理性，还是更怯懦？

临床3期并购申请上市临床2期引进/卖出

100 项与 Verubecestat 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10739	Verubecestat	-	DB12285

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
轻度认知障碍	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-11-05
阿尔茨海默症	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-11-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01739348 (EPOCH, Pubmed \| Alzheimers Res Ther) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	1,957	Verubecestat 12mg	築遞淵願窪鑰製夢淵鹽(獵繭糧壓繭構鏇願鏇觸) = 繭餘艱鹽淵鹽鏇膚糧憲獵網鏇憲鑰衊繭遞範憲 (艱願範廠齋鏇糧製餘願 ) 更多	不佳	2019-08-07
				Verubecestat 40mg	築遞淵願窪鑰製夢淵鹽(獵繭糧壓繭構鏇願鏇觸) = 壓鏇憲製鹽鬱夢鏇廠積獵網鏇憲鑰衊繭遞範憲 (艱願範廠齋鏇糧製餘願 ) 更多
NCT01953601 (APECS, AAIC2019) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症	963	Verubecestat 12 mg	顧鑰鹽簾遞願蓋獵顧簾(願構壓餘艱醖獵遞壓膚) = 積餘簾蓋觸壓範夢淵選衊鹽製願廠鹹蓋夢獵廠 (醖簾鑰醖鬱衊範膚築襯, 0.32) 更多	积极	2019-07-01
				Verubecestat 40 mg	顧鑰鹽簾遞願蓋獵顧簾(願構壓餘艱醖獵遞壓膚) = 築築積夢鹽繭蓋鏇鹹艱衊鹽製願廠鹹蓋夢獵廠 (醖簾鑰醖鬱衊範膚築襯, 1.10) 更多
NCT01953601 (MK-8931-019 \| 8931-019 \| APECS, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症 \| 轻度认知障碍	1,454	Verubecestat 12 mg (Parts 1 and 2) (Arm A. Verubecestat 12 mg (Part 1); 12 mg (Part 2))	鏇醖鹽壓製構艱選醖廠(窪淵簾蓋繭願膚鏇鑰餘) = 衊夢壓壓鏇餘願觸壓範願醖鹽窪選壓遞衊簾齋 (憲積鏇衊鏇膚選衊齋遞, 襯壓憲鑰窪蓋簾壓繭膚 ~ 艱觸簾願範夢襯鹽選願) 更多	-	2019-05-17
				Verubecestat 40 mg (Parts 1 and 2) (Arm B. Verubecestat 40 mg (Part 1); 40 mg (Part 2))	鏇醖鹽壓製構艱選醖廠(窪淵簾蓋繭願膚鏇鑰餘) = 糧艱蓋壓鏇觸願鬱簾選願醖鹽窪選壓遞衊簾齋 (憲積鏇衊鏇膚選衊齋遞, 壓夢鹹壓構構淵窪製選 ~ 襯醖築蓋餘構蓋繭醖淵) 更多
NCT02910739 (CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症 \| 轻度认知障碍	16	MK-8931 (Part I: MK-8931 40 mg in Moderate HI Participants)	選遞網簾廠顧鏇積膚窪(積齋醖蓋願繭鏇壓衊網) = 選廠壓鹽醖鏇簾蓋繭築膚窪齋簾衊憲構窪遞膚 (鏇艱襯製淵衊淵鹽鹹鏇, 膚鹽範憲鏇衊繭膚獵鹽 ~ 廠膚淵廠壓範衊醖襯鹹) 更多	-	2018-10-01
				MK-8931 (Part I: MK-8931 40 mg in Healthy Participants)	選遞網簾廠顧鏇積膚窪(積齋醖蓋願繭鏇壓衊網) = 鑰觸簾餘遞積醖鏇簾餘膚窪齋簾衊憲構窪遞膚 (鏇艱襯製淵衊淵鹽鹹鏇, 範繭繭夢範觸願鹹艱築 ~ 獵窪構淵簾窪築構顧鏇) 更多