Anti-cMet SIMPLE Antibody(arGEN-X)

最近，又一最新的ADC靶点修成正果。艾伯维的c-Met ADC药物Emrelis（telisotuzumab vedotin，teliso-V）获美国FDA加速批准上市，用于治疗具有高c-Met蛋白过度表达（OE）的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，c-Met靶点此前在强生的双抗中有所出现，也是治疗NSCLC，此次ADC药物领域中出现，还是艾伯维这样的MNC自研的ADC药物，或许将会差异化地吃掉NSCLC一大块市场。c-Met该靶点后期的布局，也需要前瞻性地去进行盘算了。01teliso-V的成与败该药此前名为ABBV-399，如图所示，linker是vc-paba的linker然后用得是MMAE的payload，这都是大家所熟悉的ADC结构，相信不用多做介绍。简单来说，小分子单MMAE 是一种微管破坏剂，通过一个可被蛋白酶切割的缬氨酸瓜氨酸 (vc) 连接体与抗体连接。与表达 c-Met 的细胞结合后，telisotuzumab vedotin被内化并在细胞内裂解。MMAE 破坏活跃分裂细胞的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡该药的研发立项应该非常之早，它的第一项临床试验要追溯到2014年。然后就是它的临床II期试验了，该试验结果也发表在了2024年的ASCO会议上。这里我们重点对该次临床试验进行拆解。II期LUMINOSITY试验的试验设计是很有意思的，它主要入组的是野生型NSCLC患者，这说明什么呢？说明患者是没有位点突变的，没有位点突变说明这些患者没办法用靶向药，那就是说它是靶向药耐药之外的患者群体，跳开了一众靶向药治疗后线耐药的内卷环境。我们可以简单算一算，NSCLC中EGFR位点突变大概占55%，剩下45%是野生型，根据文献，在非小细胞肺癌中，c-Met蛋白过表达的比例为13.7%～63.7%，我们取40%来算，那么未来将会有总的NSCLC患者中，大概18%属于这款ADC药物的患者池。当然这只是总的患者池，目前FDA批的是后线治疗（经治后的患者），复发然后回来进行后线治疗的患者按50%给，这样最后能覆盖到的EGFR患者大概在9%。天下第一大癌种的9%，仍然是一个非常诱人的份额。然后我们再来看临床数据，共计172例I期和II期非鳞状EGFR野生型NSCLC患者接受了Teliso-V治疗。总的ORR为28.6%，缓解时间为5.7个月，这里我们拎出高表达亚组单独看，或许看起来会疗效惊艳些：c-Met高表达亚组中，ORR达到了34.6%，缓解时间为6个月。但对于c-Met中表达而言，ORR为22.9%，mPFS为5.5个月。目前我们来看，我们可以看到该ADC对表达水平还是有比较明显的依赖性的，高表达的话确实能做出不错的缓解率。不过总生存期OS方面，中表达和高表达的差别并不算大：中表达的mOS为14.2个月，高表达的OS为14.6个月，差异并不算明显，这是老问题：缓解率最后无法转化成最终的总生存期。并且甚至mOS的差距还不如mPFS的差距。换句话来说，这对未来临床III期的最终审批会埋下一颗定时炸弹。我们不可否认的是艾伯维这次赢了，拿到了加速上市的批准，但是从现在小样本的OS来看，或许FDA非常看重的总生存期获益，这款ADC做的还不能算很好，目前该药的想象力仍然停留在高表达亚组的缓解率上面。02市场的独占性我们刚才在文章中提到了，该药非常有意思的一点是选择EGFR野生型患者去攻坚，让它突变耐药之外的市场中差异化走出了非常宽阔的份额。但真正值得注意的，或许是该药目前对c-Met高表达肺癌市场的独占性。首先是看EGFR野生型患者方面，除了几个钻石突变以外，目前的治疗方式仍然是以免疫治疗＋化疗为主，这没什么可说的。那么c-Met靶点呢？目前来看，与ADC同一个时代立项的应该是c-Met的单抗药物，比如Argenx的ARGX-111、礼来的Emibetuzumab等。然而，ARGX-111在2017年展示了其临床Ib期数据后，就没有了动作，疗效方面，在24例接受过大量治疗的MET阳性恶性肿瘤患者中，分别有1例和9例观察到部分缓解和病情稳定，1/24的PR（2.5%左右），确实疗效不太理想。Emibetuzumab的进展相似，2017年进行临床I/II期试验，与雷莫庐单抗（VEGF）联用，不过也没了下文。这意味着，与该ADC同一时代的产物，目前唯一跑出来的就是艾伯维的teliso-V。那之后的双抗和ADC呢？众所周知，自从强生的埃万妥单抗做成之后，国内出现了大批的同靶点（EGFR×cMet）的fast follow，但是埃万妥卷不到teliso-V，前者是典型的用在靶向药耐药后的药物，而后者是EGFR野生型的ADC。恒瑞目前也布局了相关双抗，靶向her3×cmet，但真正未来适应症会不会卷到EGFR野生型，还需要看埃万妥的临床开发动向。nature目前发了篇相关的文章《Amivantamab efficacy in wild-type EGFR NSCLC tumors correlates with levels of ligand expression》，但目前没有看到埃万妥单抗在NSCLC EGFR野生型上注册三期临床，进展最快的是1b期成果：CHRYSALIS研究。但疗效称不上好，在WT-Ad（腺癌）队列中：ORR仅为7%；在 WT-Sq（鳞癌）队列中，ORR为21%。真正值得注意的，或许是之后的双抗ADC，例如阿斯利康的AZD9592，这些c-MET与EGFR为基础的ADC，或许未来才是teliso-V在EGFR野生型市场的威胁。但总体来说，目前teliso-V还可以再EGFR野生型市场的c-met患者池中独占很长一段时间，吃到非常高的市占率。03c-met的另一种可能我们聊了这么多c-met在NSCLC上的成败，但其实c-met也存在着拓展适应症的很大机会——在结直肠癌和胃癌上。艾伯维除了这一款ABBV-399外，还有另一款ABBV-400靶向c-met的ADC，主要做的就是结直肠癌适应症。它换上了艾伯维自行研发的TOP1i载荷，初步数据显示，在122 名接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中，每3 周给药一次2.4和3.0 mg/kg 剂量时观察到有希望的抗肿瘤活性，这两组的确认客观缓解率(ORR) 分别为18% (n=40) 和24% (n=41)。在c-Met表达较高的患者中，剂量≥2.4 mg/kg 时ORR 增至>35%。目前根据艾伯维2025年更新的管线披露，ABBV-400一线治疗胃癌的适应症进入到了临床II期阶段，而结肠癌的临床试验则直接开了三期（与 Trifluridine/Tipiracil和贝伐珠单抗联用）。不仅如此，ABBV-400还开了在NSCLC上的临床I/II期临床。从这里我们应该可以看出，艾伯维是希望把这款ADC打造成c-met靶点的best in class的。不仅是艾伯维，事实上，埃万妥单抗也在也在这个基础上开了极多的消化道癌症适应症。具体可以参见在结直肠癌上的origami-1研究，数据还不错，目前强生已经针对此开了三期临床试验。不过就目前ADC管线的开发而言，除了her2是以乳腺癌作为首发适应症之外，太多的管线都是以肺癌，尤其是后线治疗靶向药耐药的NSCLC作为首发适应症了，trop2、her3等等靶点，同质化内卷严重。言下之意，这才是ABBV-399的适应症让市场眼前一亮的原因，它至少走出了内卷的泥潭，走出了适应症的差异化。并且，c-met靶点有望实现更加具有希望的适应症差异化——在消化道肿瘤上。未来，ABBV-400会给我们全新的希望，这条ADC管线的差异化适应症推进进展值得长期去跟踪。结语：c-met这个靶点大致如此，它之前在单抗上也失败过，但凡此过往，皆成序章。目前的成功以及未来双抗ADC等方面的布局都在给投资者和从业者以新的期待，我们也会看到该靶点更加崭新的希望。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。