CTS-3497

点击蓝字 关注我们 10月22日，由E药经理人·微解药联合泛生子共同策划出品的创新药物研发系列视频节目《药精准》第24期直播圆满结束，本期会议聚焦新兴靶标—MTAP、PRMT5与PRMT1在创新药物中的研究探索及进展，邀请了浙江省肿瘤医院研究员、主任医师宋正波，赛岚医药联合创始人、首席运营官米沅博士，海思科运营总监胡庆元博士以及泛生子药企合作部资深产品经理王珊珊进行分享。 👇回放已在微解药APP上线，欢迎扫码观看！👇 •会议精彩回顾• 主题  合成致死药物研究进展  宋正波   浙江省肿瘤医院研究员，主任医师 宋正波主任首先介绍了浙江省肿瘤医院早期临床试验病房的基本情况，该病房已有四年历史，开展过320项肿瘤新药的早期临床研究，并有超过100项研究仍在进行，目前科室在研的合成致死类药物超过10项。接下来，宋主任分享了合成致死药物领域的研究进展，包括不同靶点如PARP、ATR、PRMT5、PRMT1等的作用机制及临床试验情况。特别提到了一些新兴靶点如ATR、PRMT5抑制剂的临床前和临床研究，并指出尽管单药治疗有一定的疗效，但联合治疗可能是提高疗效的关键。此外，他还分享了关于生物标志物的研究进展，以及如何通过联合免疫疗法或化疗来增强合成致死药物的效果。宋主任还例举了一些具体的临床试验案例，包括药物的效果、给药方式及毒副作用管理等内容。 主题 PRMT5和PRMT1：表观遗传药物开发新靶点   米  沅     赛岚医药联合创始人、首席运营官 赛岚医药专注于表观遗传药物的开发，米沅博士分享了为何将PRMT5和PRMT1归类为合成致死药物靶点的原因，包括这两种酶在DNA损伤修复和转录调节中的作用，赛岚医药在这些靶点上的研究进展，特别是其化合物CTS2190和CTS3497在临床和临床前研究中的表现，如活性增强、药效优异、安全窗口大以及与其它药物联用时的协同效应。他还介绍了相关临床试验阶段的策略和计划的要点。 主题 PRMT5的临床开发及运营管理 胡庆元 海思科运营总监 胡庆元博士分享了PRMT5作为药物开发新靶点的临床进展及运营管理。PRMT5参与调控多种生物过程，在多种恶性肿瘤中高表达，如胶质母细胞瘤、肺癌等。第一代PRMT5抑制剂因毒性较大而限制了其临床应用，新一代抑制剂通过利用MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应，有望提高安全性和有效性。目前约有40个PRMT5抑制剂在研，其中一半已进入临床阶段。代表性药物如AMG-193正在进行多项临床试验，并已获得国内IND批准。临床结果显示，较高剂量组观察到了显著疗效，但安全性仍需关注，如恶心、疲劳等症状。 此外，胡博士还介绍了PRMT5抑制剂的临床开发路径选择，包括单药附条件批准路径和联合疗法（如联合靶向、化疗、免疫抑制剂等）。他提出了临床运营管理的几点思考：及时收集病例数据评估疗效，合理选择临床试验中心，与监管部门保持良好沟通，以确保临床开发路径的可行性。 主题 多组学助力肿瘤治疗新模式：探索MTAP在创新 药物研究中的应用 王珊珊   泛生子药企合作部资深产品经理 王珊珊在分享中介绍了MTAP在肿瘤治疗中的应用及其在创新药物研究中的重要性。MTAP基因位于染色体9p21位置，与CDKN2A和CDKN2B相邻，在实体瘤中的缺失变异频率约为15%。基于泛生子既往检测数据统计，脑肿瘤中MTAP缺失发生率较高，尤其在胶质母细胞瘤和高级别胶质瘤中高达45%和28.8%，在肺癌、食管癌、黑色素瘤、肉瘤和胰腺癌中也较为常见。MTAP的缺失会影响相关代谢途径，导致PRMT5和MAT2A抗肿瘤活性下降，为抗肿瘤药物研发提供了潜在靶点。目前针对MTAP靶点的临床试验已有约30个，涉及肺癌、淋巴瘤、脑肿瘤等多种癌症。MTAP缺失是恶性胸膜间皮瘤诊断的分子标志物，此外，有研究发现，因为MTAP缺失可能沉默肿瘤微环境所以可预测免疫检查点抑制剂的治疗效果，并作为新型靶向治疗策略的预测性生物标志物。 为了满足临床需求，泛生子围绕MTAP缺失开发了三种检测方法：免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和高通量测序（NGS）。这些方法均经过性能验证，确保检测质量和结果准确性。其中，IHC方法和FISH方法分别在蛋白表达水平和分子水平检测MTAP缺失，目前均已完成敏感性、精密度和病理医师诊断一致性的验证；NGS方法是基于覆盖198个基因的Onco In One产品，可检测单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数变异等多种变异类型，灵敏度达1%。此外，王珊珊还总结了泛生子对MTAP检测的优势：多组织联合检测可多维度探索MTAP缺失机制；基于泛生子自有数据库建立的专属分析算法有助于分析中国人群的MTAP变异特征；成熟的药企服务运营经验可保障临床试验项目的顺利进行。 圆桌对话 新兴靶点精准助力新药研发，布局合成致死领域新赛道 在圆桌讨论环节， 宋正波主任和米沅博士、胡庆元博士、王珊珊就新兴靶点精准助力新药研发，布局合成致死领域赛道的应用展开了深入讨论。 问题1：赛岚医药为什么先开发PRMT1而不是PRMT5？如果只能选择一个靶点继续开发，你会选择哪一个？ 米沅博士表示，尽管PRMT1和PRMT5在基础研究中有密切关系，但实际开发中两者有很大区别。赛岚医药在成立之初对这两个靶点进行了详细调研。PRMT5的第一代产品存在严重的血液毒性问题，许多公司因此暂停或放缓了开发进度。相比之下，PRMT1的竞争相对较少，且赛岚医药认为其具有更高的开发潜力。因此，赛岚医药优先开发了PRMT1抑制剂CTS2190，并已完成了大部分一期研究，即将进入二期临床试验。随着MTA复合物和MTAP缺失合成致死效应的出现，PRMT5也展现了新的开发机会。米沅总结道，药品开发需要综合考虑靶点的优点和缺点，以及公司的资源和团队对该靶点机理的理解。赛岚医药团队在这一领域积累了丰富的经验，这帮助公司在靶点选择上做出了明智的决策。 宋正波主任表示，与赛岚医药合作推进的CTS2190是目前唯一在研的Ⅰ型PRMT抑制剂，经过特定筛选后，其客观缓解率（ORR）达到了40%。未来将在更大样本的研究中验证这一疗效，并同步开发联合用药策略，以期在临床应用中取得更好的开发价值。尽管之前GSK在Ⅰ型PRMT抑制剂的开发中遭遇失败，但目前唯一的在研药物带来了新的希望，有望推动表观遗传和合成致死药物的发展。 问题2：超过30款的PRMT5抑制剂在临床表现上差异很大，有些停止开发了，有些仍有希望。为什么同样是PRMT5靶点，不同药物的疗效差异如此之大？ 胡庆元博士表示，虽然他是临床运营出身，但他认为这种差异主要源自靶点本身的不确定性和品种开发的差异化。不同公司开发的同一靶点药物可能存在差异，这取决于它们是小分子还是大分子平台，以及它们的目标靶点或子弹头形式。大多数临床疗效集中在联合治疗上，这可能说明单药治疗在疗效和安全性方面并不理想。此外，根据现行法规，二期临床试验需要明确的疗效指向性，必须优于现有的治疗方法，才能进入三期临床试验。因此，综合评估显示，许多PRMT5抑制剂在单药治疗方面的表现并不足以支持其继续开发。 问题3：针对PRMT5为代表的合成致死药物，未来的开发是应该走单药治疗还是联合治疗？如果走单药治疗，怎样可以降低风险？如果走联合治疗，哪种策略更有前景？ 米沅博士表示，AMG193在公布的数据中展现了较好的疗效，并已进入非小细胞肺癌的二期临床试验。不过，单药治疗与联合治疗并非互斥，而是取决于临床有效性和安全性数据。对于赛岚医药的产品，单药治疗已经显示出很好的疗效，并已在选定瘤种中开始扩展研究。联合治疗同样重要，特别是与PD-1联合使用，从机理上看是合理的，并且临床前药效试验也证明协同效应。因此，赛岚医药将会同时推进单药治疗和联合治疗的研究。 宋正波主任补充道，尽管AMG193在单药治疗中展现出积极信号，但在常见肿瘤中的客观缓解率（ORR）仅为20%多，无进展生存期（PFS）约为五到六个月。如果不进一步筛选更精准的人群，药物上市的风险仍然较大。对于常见肿瘤，CDE的要求非常高，需要改善PFS并有延长生存期方面有一定的要求，因此开发难度更大。相反，罕见病可能是一个可行的方向，因为其治疗干扰较少，竞争压力较小。 问题4：在开发合成致死药物时，如何规避血小板下降等已知或未知的风险？ 米沅博士表示，对于临床药物风险管理，临床前研究尤为重要。临床前毒理研究中观察到的毒性，是临床研究者手册的重要组成部分。如果临床前药代毒理研究做的扎实，可确保临床前研究涵盖临床中发现的所有毒性，这有助于提前准备并管理临床试验中的不良反应。对于血小板降低等风险，需要细致设计剂量爬坡方案，并探索不同的给药方式（如QD、间隔给药等）。此外，定期检测和临床研究者的丰富经验也是关键。 宋正波主任补充道，作为研究者，每天面对大量病人的治疗，需要时刻保持警惕，及时捕捉任何不良反应。在开发新药的过程中，研究者需要高度的责任心和细致的管理，以确保病人的安全。 问题5:在开发新兴疗法时，筛选临床试验中心的标准是什么？ 胡庆元博士表示，在筛选临床试验中心时，首先要明确临床方案中的目标中心，通常是基于同类机制品种既往临床开发的情况来选择。具体来说，选择中心时要考虑实际患者分布情况，例如在肺癌领域，患者往往集中在综合性医院的呼吸科或专科医院，因此选择这类科室作为临床试验中心更为合适。此外，以往合作较好的肿瘤医院虽专业度和配合度较高，但如果缺乏目标患者，则会造成资源浪费。因此，建议在早期阶段先选择一部分目标中心启动，待临床进一步看到目标肿瘤的疗效信后后，再逐步进行中心扩展。 宋正波主任补充道，随着国内创新药物越来越多，研究者和申办方需要共同努力，挑选合适的临床试验中心。研究者和申办方共同把控可以更好地推动药物开发，而不良反应管理和病人筛选也需要多方合作。只有多方携手，才能将好的药物尽快推向临床和市场，服务于患者。 问题6:在临床中，如果只能选择一种检测方法来检测MTAP缺失，会选择哪种方法？临床中，在样本量有限的情况下，建议使用什么方法进行检测？ 王珊珊表示，目前MTAP缺失还没有金标准的检测方法，所以建议多组学检测。根据验证数据和相关文献报道，在样本量只能满足一种检测的情况下，建议优先进行免疫组化检测；如样本量足够，建议IHC与FISH或NGS共检或三种方法共检，以保证更精准的检出。 药精准｜往期回放 点击“蓝色链接”即可观看往期精彩回顾 药精准第11期： 药物创新与药品政策法规论坛 药精准第12期： 助力全球开发合作，国产新药“御风”出海 药精准第13期： 聚焦药靶-CLDN18.2靶向药物研发及进展 药精准第14期： MRD助力肿瘤创新药物研发新格局 药精准第15期： 浅谈药物临床试验受试者招募 药精准第16期： 浅谈药物临床质量合规要点及管理体系 药精准第17期： 畅谈中国桥接伴随诊断第一证注册之路 药精准第18期（上）： MRD辅助肿瘤创新药物研发策略 药精准第18期（下）： MRD在实体瘤临床诊疗中的应用进展 药精准第19期： 创新肿瘤药物研发精准伴随，伴随诊断在小分子药物、ADC药物中的应用 药精准第20期： 基于临床价值新药开发的思考-血液肿瘤篇 药精准第21期： NGS在肿瘤融合基因检测中的应用与发展 药精准第22期： 新视角下PCR赋能精准诊断和新药研发                                       药精准第23期： 新兴MRD技术在血液肿瘤中的精准检测策略及临床进展  扫码观看【药精准】系列直播全部内容 扫码进群交流 温馨提示💗💗💗 如果您错过了这场直播，可以加入《药精准》系列直播群，获取回看链接，同时也欢迎您参与互动交流。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝