WS016

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据和公司新闻稿，本周有多款1类新药临床试验申请通过“默示许可”。经过梳理，这些产品包括了多款细胞治疗产品，如非病毒PD1定点整合CAR-T产品、靶向CEA的CAR-T产品、自体T细胞免疫治疗产品、间充质干细胞注射液等，此外还包括了双靶点补体生物制剂、FGF21/GLP-1双功能蛋白、RNAi药物等。本文将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。图片来源：123RF经久生物：KIN-3248作用机制：泛FGFR激酶抑制剂适应症：FGFR2/3基因改变晚期实体瘤12月16日，经久生物宣布，该公司新一代FGFR抑制剂KIN-3248临床试验申请获得CDE默示许可，拟在中国大陆地区开展临床研究。该研究为一项国际多中心1期临床研究，已经于今年1月获得美国FDA批准，旨在评估KIN-3248在携带FGFR2/3基因改变晚期实体瘤中的疗效和安全性。FGFR是目前"泛瘤种治疗"聚焦的热门靶点之一，其拥有4个亚型（FGFR1/2/3/4），在多种恶性肿瘤中均发现包括FGFR基因突变、融合和扩增等异常。据经久生物新闻稿介绍，对于目前已经获批上市的FGFR激酶抑制剂来说，继发性耐药极大地限制了这类药物的临床获益。KIN-3248作为新一代不可逆小分子泛FGFR抑制剂，具有高度选择性、不可逆、强效等特点。在非临床研究中，KIN-3248对携带原发性FGFR2/3基因改变及FGFR2/3继发性耐药突变的肿瘤均具有显著的抗肿瘤活性效果，计划开发用于治疗原发FGFR2/3基因改变以及对FGFR2/3靶向治疗耐药实体瘤的治疗。中美华世通生物：WS016干混悬剂作用机制：钾离子结合剂适应症：高钾血症高钾血症是慢性肾脏病中最常见且可危及生命的电解质紊乱症之一，同是也是心力衰竭的常见并发症。研究表明，在肾脏疾病患者中，肠道K+排泄量可增加，高至总钾排泄量的50%，因此使用增加肠道钾清除的药物越来越受到关注。根据中美华世通生物新闻稿介绍，WS016是一款新型的钾离子结合剂高分子新药，使用多臂单交联剂的创新结构。临床前药理学研究显示，在高血钾大鼠模型中，WS016可通过增加粪便K+的排泄量，降低血清K+的水平，起到明显的降血钾作用。此外，该产品作为一种口服新型高分子聚合物创新药，可在胃肠道中高选择性地结合K+而不进入血液系统，随后药物与结合部分一同通过粪便途径从体内清除，具有良好的安全性，可以长期服用，明显改善临床的依从性。安源医药、正大天晴：注射用AP026作用机制：FGF21/GLP-1双功能蛋白适应症：2型糖尿病公开资料显示，AP026是安源医药开发的一种FGF21/GLP-1双功能蛋白，正大天晴已经获得该药在2型糖尿病治疗领域的中国和部分亚洲区域开发和商业化独家权益。本次，AP026在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为2型糖尿病（T2DM）。公开资料显示，成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢，而GLP-1是糖尿病治疗领域的常见靶点，AP026有望开发用于治疗糖尿病等代谢性疾病。图片来源：123RF泉生生物：人脐带间充质干细胞注射液作用机制：间充质干细胞注射液适应症：失代偿期乙肝病毒肝硬化泉生生物研发的人脐带间充质干细胞注射液获批临床，拟开发用于失代偿期乙肝病毒肝硬化。公开资料显示，这也是泉生生物这款人脐带间充质干细胞注射液获得的第4项临床试验默示许可。此前该产品已经获批临床，针对适应症包括急性呼吸窘迫综合征、强直性脊柱炎、Ⅱ度烧伤。肝硬化失代偿期是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、原发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。研究认为，间充质干细胞经肝动脉或门静脉等途径植入失代偿期肝硬化患者受损的肝组织后，可以分化为具有正常肝细胞功能的肝样细胞，补充受损的肝组织，改善肝功能。此外，干细胞还能通过旁分泌机制改变组织微环境比向肝细胞样细胞的转分化，从而抑制肝纤维化的形成。科越医药：KP104作用机制：双靶点补体生物制剂适应症：补体介导的肾脏疾病科越医药开发的KP104获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗补体介导的肾脏疾病（例如IgA 肾病 、C3肾小球病）。根据科越医药公开资料，KP104是一款双靶点补体生物制剂，此前已经在中国获批并开展治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）成人患者的临床试验。公开资料显示，在多种补体介导的免疫疾病中，补体介导的免疫反应攻击患者自身的健康组织和细胞，导致不同组织和器官的损伤。作为一种创新型双靶点补体生物制剂，KP104能特异性地同时抑制补体旁路和末端途径，从而有效地、协同性地抑制补体，以更加有选择性的精准治疗补体介导的疾病。此外，该药还被设计成具有延长的半衰期和效能，其配方可用于静脉注射和皮下给药。邦耀生物：BRL-201作用机制：非病毒PD1定点整合CAR-T产品适应症：B细胞非霍奇金淋巴瘤邦耀生物开发的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（代号：BRL-201）已获得临床试验默示许可，拟用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）。根据邦耀生物新闻稿介绍，传统CAR-T产品的制备主要通过病毒载体来实现，这会带来几个比较突出的问题，如生产过程复杂、成本高昂、制备周期较长，而且还存在潜在的致瘤风险。而定点整合可以让每个CAR序列都精确地插入到基因组的特定位点，能避免随机插入导致的致瘤风险，最大程度保证了CAR-T产品的安全性和有效性。另外，该产品只需一步制备，即可同时实现CAR的持续性表达和T细胞内源基因的调控，大大缩短了整个CAR-T产品的制备时间，且使用非病毒生产工艺还具有潜在成本优势，有望让更多患者受益。图片来源：123RF精准生物：C-13-60细胞制剂作用机制：靶向CEA的CAR-T产品适应症：恶性实体肿瘤由精准生物研发的C-13-60细胞制剂获得临床试验默示许可，拟开发用于经标准治疗后进展或不耐受，现已无有效治疗手段的晚期末线恶性实体肿瘤。公开资料显示，C-13-60细胞制剂是一款靶向CEA的CAR-T细胞注射液。CEA是一种糖蛋白，在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等癌细胞表面过度表达。值得注意的是，除低表达于肠上皮细胞外，CEA几乎不在其他正常细胞中表达。因此，它被认为是实体肿瘤极具治疗潜力的一个靶点。根据精准生物早期发布的新闻稿，C-13-60来源于该公司研发的技术平台，该平台可以促进CAR细胞向肿瘤部位聚集，克服肿瘤抑制免疫微环境以提高疗效，同时增强了在肿瘤环境中存活。临床前小鼠体内研究结果显示，C-13-60具有明显的有效性，有望帮助更多的直肠癌、胃癌和食管癌患者成功摆脱病痛。百吉生物：BRG01注射液作用机制：自体T细胞免疫治疗产品适应症：EBV阳性鼻咽癌百吉生物研发的1类新药BRG01注射液获得临床试验默示许可，拟开发适应症为经标准治疗后失败且无有效治疗手段的末线复发/转移性EBV阳性鼻咽癌。根据百吉生物新闻稿，BRG01注射液是一款通过基因修饰技术将靶向EB病毒（EBV）抗原的受体表达于T细胞表面而制备成的自体T细胞免疫治疗产品。鼻咽癌（NPC）是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，其发生发展与EBV的感染密切相关。据介绍，百吉生物研制的BRG01注射液是一款针对鼻咽癌的基因修饰T细胞制品，属于过继性免疫细胞治疗技术。其基本原理是：采集患者血液中的免疫细胞，在体外进行基因工程化改造，增强了T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤效力，这些改造后的细胞回输进患者体内可以直接杀伤肿瘤，或激发机体免疫功能间接杀伤肿瘤，其安全性和有效性已在探索性临床中得到初步验证。礼来（Eli Lilly and Company）：LY3819469注射液作用机制：RNAi药物适应症：动脉粥样硬化性心血管疾病礼来公司申报的LY3819469注射液获得临床试验默示许可，适用于降低已诊断动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者或ASCVD高危患者的Lp(a)血浆稳态水平。公开资料显示，LY3819469是一款在研靶向LPA基因的RNAi候选药物，也是礼来与Dicerna公司合作的第二款RNAi药物。脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种具有高度多态性的脂蛋白分子，会增加未来心血管疾病的发生风险，因此将Lp(a)作为动脉粥样硬化心血管疾病的治疗靶点具有重要的临床意义。公开资料显示，LPA基因主要负责编码Lp(a)特征性蛋白成分，即载脂蛋白(a)表型。RNAi疗法通过降解LPA基因转录的信使RNA，有望发挥降低Lp(a)水平的作用。在海外，LY3819469正在针对成人Lp(a)升高患者开展2期临床研究。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Dec 16，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料[3]经久生物泛FGFR激酶抑制剂KIN-3248临床试验申请获得批准. Retrieved Dec 16，2022, From https://www.prnasia.com/story/387739-1.shtml本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2022年12月14日，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新数据显示，今日新增十余款1类新药的默示许可信息（不含补充申请）。经过梳理，这些1类新药适应症涉及肿瘤、荨麻疹、高钾血症、糖尿病等，靶点涉及MDM2-p53、Bcl-2、CEA、TROP2等。MDM2-p53抑制剂：APG-115胶囊APG-115胶囊是苏州亚盛药业开发的一款口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂，此次临床默示许可适应症为急性髓系白血病、混合表型急性白血病、骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病。p53基因是最广泛研究的肿瘤抑制基因，p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一个最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用减弱。以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数，全球针对该靶点尚未有上市药物。APG-115是第二代MDM2-p53抑制剂，目前在国内已经开展了4项临床试验，最高研发阶段为临床II期。Bcl-2抑制剂：APG-2575片APG-2575片是苏州亚盛药业开发的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，此次临床默示许可适应症为急性髓系白血病、混合表型急性白血病、骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病。APG-2575可通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡。该产品正在美国、中国、澳大利亚、欧洲等全球多地开展多种血液肿瘤和实体瘤的临床研究，并已有适应症相继获得FDA授予的孤儿药资格，目前全球最高研发进度为临床II期。自体免疫T细胞疗法：BRG01注射液BRG01注射液是广州百吉生物开发的一款通过基因修饰技术将以EBV抗原为靶点的受体表达在T细胞表面而制成的自体T细胞免疫治疗产品，此次临床默示许可适应症为经标准治疗后失败，且无有效治疗手段的末线复发/转移性EBV阳性鼻咽癌，这是该药首次在国内获批临床。鼻咽癌是发生在鼻咽粘膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一，其发生和发展与EBV感染密切相关。数据显示，2020年全球确诊的鼻咽癌发病数为13.3万人，中国鼻咽癌发病数占全球约50%，特别是广东和广西是高发地区，占全中国约60%，BRG01市场潜力巨大。靶向CEA的CAR-T细胞疗法：C-13-60细胞制剂12月14日， CDE官网公示，重庆精准生物申报的C-13-60细胞制剂获得临床试验默示许可，拟开发用于经标准治疗后进展或不耐受，现已无有效治疗手段的晚期末线恶性实体肿瘤，这也是该药首次在国内获批临床。公开资料显示，C-13-60细胞制剂是一款靶向CEA的CAR-T细胞注射液。C-13-60来源于该公司研发的RESCAR和PHICAR技术平台，该平台可以促进CAR细胞向肿瘤部位聚集，克服肿瘤抑制免疫微环境以提高疗效，同时增强了在肿瘤环境中存活。临床前小鼠体内研究结果显示，C-13-60具有明显的有效性，有望帮助更多的直肠癌、胃癌和食管癌患者成功摆脱病痛。TROP2 ADC抗体：DS-1062aDS-1062a（Datopotamab deruxtecan，DS-1062）是第一三共研发的一种以滋养细胞表面糖蛋白抗原2 (TROP2)为靶点的抗体-药物偶联药物(ADC)，此次临床默示许可适应症为三阴性乳腺癌。该药由人源化的抗TROP2单克隆抗体、酶切多肽连接剂和一种新型拓扑异构酶I抑制剂DXd——Exatecan (DX-8951)的衍生物组成，目前已在全球包括中国开展多项III期临床试验，适应症包含非小细胞肺癌、乳腺癌等。（数据来源：CDE临床试验登记平台）2020年7月，第一三共与阿斯利康达成60亿美元的重磅协议，共同开发和商业化DS-1062a。2021年6月ASCO大会上，第一三共与阿斯利康公布了DS-1062a治疗晚期或转移性NSCLL更新数据和转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的I期试验TROPION-PanTumor01数据。总体数据非常优秀，市场潜力不俗。IL-4Rα单克隆抗体：GR1802注射液GR1802注射液是重庆智翔金泰生物开发的一款抗IL-4Rα单克隆抗体，此次临床默示许可适应症为慢性自发性荨麻疹。目前GR1802在国内开展了三项临床试验，涉及哮喘和特应性皮炎两项适应症，两项适应症最高研发进度均为临床II期。双功能补体生物制剂:KP104注射液KP104注射液是科越医药开发的一款双功能生物制剂，旨在通过选择性靶向作用于旁路和终末补体途径中的关键靶点来调节补体活性，此次临床默示许可适应症为拟用于治疗补体介导的肾脏疾病（例如IgA 肾病 、C3 肾小球病）。KP104旨在同时选择性抑制补体旁路和终端途径，提供一种强大的协同机制且可能更加有选择性的精准治疗补体介导的疾病。KP104还被设计成具有延长的半衰期和效力，其配方可用于静脉注射和皮下给药。KP104正进入多个适应症的II期临床试验，包括IgA肾病（IgAN）、C3肾小球病（C3G）、继发于系统性红斑狼疮的血栓性微血管病（SLE-TMA）和PNH。II期临床试验将在全球范围内进行，包括美国、中国、澳大利亚和韩国。国内目前开展了一项适应症为阵发性睡眠性血红蛋白尿症的II期临床试验。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的危及生命的血液疾病，其特征是红细胞破坏、血栓形成和骨髓功能受损。KP104有望能够给该种疾病患者带来新的治疗选择。三靶点JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制剂：LNK01002胶囊LNK01002胶囊是凌科药业自主研发的一款创新三靶点JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制剂，此次临床默示许可适应症为骨髓增殖性肿瘤。LNK01002 的优势是可以同时有效地靶向三个驱动激酶靶点，可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效，或者耐药的病人群体，因此极大地满足了未被满足的临床需求，具有全球首创的潜力。目前LNK01002在国内开展了一项I期临床试验，适应症为原发性骨髓纤维化。RNAi基因疗法：LY3819469注射液LY3819469注射液是礼来开发的一款RNAi基因疗法药物，此次临床试验默示许可适应症为适用于降低已诊断ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）的患者或ASCVD高危患者的Lp(a)（脂蛋白）血浆稳态水平，这是该药首次在国内获批临床。RNA干扰（RNAi）是一种进化过程中高度保守的转录后基因沉默现象。它由双链RNA（dsRNA）诱发，导致同源mRNA高度特异性降解，阻断mRNA翻译出致病蛋白质的过程，从而发挥治疗作用。目前LY3819469已经开展了两项临床试验，其中脂蛋白紊乱适应症临床试验处于临床II期。UB-221 皮下注射剂UB-221 皮下注射剂是联生药（联亚生技的分割子公司）一款靶向 IgE 的单克隆抗体，此次临床试验默示许可适应症为多剂量UB-221作为慢性自发性荨麻疹患者的添加治疗。UB-221可通过与B 细胞表面的 FcεRII (CD23) 受体结合来中和可溶性 IgE 并抑制 IgE 合成。临床前研究表明，UB-221 的药理作用优于目前针对 IgE 的治疗性抗体（Xolair ）8倍；体外数据中显示出 2 至 5 倍的 IgE 合成抑制作用，需要 1/10 剂量才能在 huIGHE 敲入小鼠模型中达到相同的效果。1 期临床试验显示，慢性自发性荨麻疹患者对 UB-221 单次给药后反应迅速，并将其血清游离 IgE 抑制数周至数月，表明 UB-221 可以比 Xolair（奥马珠单抗）更有效地缓解慢性自发性荨麻疹症状。UB-221已经在多个国家或地区开展临床试验，最高研发阶段为临床II期。钾离子结合剂：WS016干混悬剂WS016干混悬剂是华世通生物开发的一款高分子聚合药物，此次临床试验默示许可适应症为高钾血症，这是该药在国内首次获批临床。该药是一种新型的钾离子结合剂，2022年09月05日，由中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司向中国国家药品监督管理局NMPA提交IND申请，用于治疗高钾血症，为化药一类（CXHL2200645）。靶向 CD19 非病毒 PD1 定点整合 CAR-T 细胞注射液靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液（研发代码：BRL-201）是上海邦耀生物开发的首个可在不使用病毒载体的情况下实现基因组定点整合的自体CAR-T细胞产品。此次临床默示许可适应症为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL），也是该药首次在国内获批临床。BRL-201是利用Quikin CART®平台开发的靶向CD19的CAR-T产品，具有成本低、制备时间短、工艺简单、安全性和有效性高等优点。目前其在治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的研究者发起的临床试验中（IIT）已取得良好的效果，有8例患者接受治疗后，未观察到CAR-T相关的神经毒性和2级以上细胞因子风暴，完全缓解率超87%，证明了BRL-201具有出色的临床安全性。BRL-201作为世界首个非病毒PD1定点整合CAR-T产品，邦耀生物将继续推进该产品的临床转化，希望能造福更多的肿瘤患者。FGF21/GLP-1双功能蛋白：注射用AP026注射用AP026是安源医药开发的FGF21/GLP-1双功能蛋白药物，此次临床默示许可适应症为2型糖尿病，这是该药首次在国内获批临床。AP026是一种FGF21/GLP-1双功能蛋白，利用安源特有的连接肽平台技术与抗体Fc端融合，能够有效增加分子在血液中的稳定性。基于GLP-1代谢领域中已经展示出的良好效果以及FGF21的强大潜力，该药物有望应用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病（T2DM）等代谢领域。2022年4月，安源医药与正大天晴达成合作，将AP025和AP026在NASH和2型糖尿病治疗领域的大中华区开发和商业化权益授予正大天晴。相关阅读继新冠疫苗后，下一个黄金疫苗赛道或是它？IDH抑制剂市场再添一员，拜耳、诺华、和黄医药等国内外药企积极布局双抗迎来大爆发，国内玩家该如何突围？GSK宣布BCMA ADC撤市，竞争激烈又路途坎坷网红靶点👇欢迎关注药渡数据媒体矩阵